倍他樂(lè)克在兒科心臟病中的應(yīng)用

1、    倍他樂(lè)克在兒科心臟病中的應(yīng)用        摘要：本文介紹了-受體阻滯劑倍他樂(lè)克在心臟病中的臨床應(yīng)用，著重介紹了其臨床作用機(jī)制、適應(yīng)征、劑量、用法及不良反應(yīng)等?？偨Y(jié)了其對(duì)充血性心力衰竭（CHF）的臨床作用中所取得可喜的成績(jī)，尤其是明顯改善了CHF的心功能、存活率和生命質(zhì)量，并能夠預(yù)防和治療左室在心衰之前的心肌細(xì)胞重構(gòu)，減輕心肌重量，使心臟幾何形狀趨向正常，給心衰病人帶來(lái)了希望。關(guān)鍵詞：倍他樂(lè)克；充血性心力衰竭；心律失常中分類號(hào)：R972+.4;R725.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：

2、A文章編號(hào)：1004-3934（2000）04-0224-03 Betaloc Therapy in Heart Disease in ChildrenXIA Li-qin,JIN Zhong-he(Department of Pediatrics,Second Teaching Hospital of West China University of Medical Sciences,Sichuan Chengdu610041）LIU Jin-hui（The Central Hospital of Gezhouba Combine,Hubei Yichang443002)倍他樂(lè)克系高度親脂性

3、受體阻滯劑，經(jīng)過(guò)十幾年多方面嚴(yán)格對(duì)照研究，在國(guó)際范圍內(nèi)肯定了其對(duì)心律失常的療效。因其對(duì)心肌有負(fù)性肌力作用，長(zhǎng)期以來(lái)在CHF的治療中被視為禁忌。但心力衰竭長(zhǎng)期交感神經(jīng)興奮并有較差的預(yù)后，以及-受體阻滯劑具有改變循環(huán)中去甲腎上腺素和神經(jīng)激素作用，為倍他樂(lè)克的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)。近年在國(guó)外14個(gè)國(guó)家的近4 000例病人的最新大樣本的倍他樂(lè)克治療心力衰竭的隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)（The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Heart Failure;MERIT-HF）及倍索洛爾治療心功能不全的臨床研究（The Cardial Insufficien

4、cy Bisoprolol Study;CIBIS）提供的證據(jù)顯示，倍他樂(lè)克用于CHF的治療，可明顯的降低死亡率，提高存活率，改善生活質(zhì)量1-5。這些結(jié)果都強(qiáng)調(diào)了倍他樂(lè)克在CHF治療中有效的作用，患者對(duì)其有較好的耐受性，副作用少，但在兒科應(yīng)用還甚少6。下面對(duì)其作一綜述。1倍他樂(lè)克在治療心臟病中的作用機(jī)制慢性心力衰竭病人猝死可能為心臟及非心臟原因所致1，2。倍他樂(lè)克為親脂性受體阻滯劑，可以透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用，阻斷因腦內(nèi)活動(dòng)引起室顫激發(fā)因子之間聯(lián)系，具抗室顫作用，從而降低心臟病猝死發(fā)生率1。目前認(rèn)為倍他樂(lè)克在心臟病治療中作用機(jī)制還有以下幾方面。1.1抑制過(guò)高的交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）活性，

5、降低血漿兒茶酚胺（CA）濃度7，8：CHF時(shí)代償性交感神經(jīng)激活，使患兒血漿去甲腎上腺素（NE）增高，并高于正常23倍。過(guò)高的CA可促使心肌細(xì)胞膜慢鈣通道開放，Ca2+內(nèi)流增加，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，鈣依賴的三磷酸腺苷（ATP）酶過(guò)度反應(yīng)，能量貯存耗竭，線粒體損傷。大量CA還可使心肌微血管痙攣，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血壞死。Santostasi等8用倍他樂(lè)克治療CHF一月后，血漿去甲腎上腺素水平下降了27.57±18.03%（p0.05)，臨床癥狀改善，結(jié)果提示倍他樂(lè)克通過(guò)直接抑制交感神經(jīng)，降低血清NE濃度，表明倍他樂(lè)克可對(duì)抗上述病理生理變化，使心肌細(xì)胞免受損傷。1.2抑制腎素-血管緊張素

6、系統(tǒng)（RAS）2，8：CHF時(shí)心臟收縮力下降，心排出量降低，SNS興奮，血漿CA水平高以及腎血流灌注減少，均可興奮腎小球旁裝置的1受體，引起腎素釋放，激活RAS，通過(guò)血管緊張素（Ang）引起外周血管阻力增加，引起水鈉潴留。SNS與RAS相互作用，可加重心臟損害。受體阻滯劑可直接或間接抑制RAS擴(kuò)張周圍血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少Ang對(duì)心臟的損害，有利于心衰的糾正和逆轉(zhuǎn)。1.3使-受體密度上調(diào)（upregulating -receptor density）7，9，10：CHF時(shí)高CA水平伴隨著1受體密度下調(diào)，增加了心肌膠質(zhì)抑制劑（GI），該物質(zhì)可抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，降低心肌對(duì)

7、CA的敏感性。-受體阻滯劑倍他樂(lè)克能夠使1受體密度上調(diào)，而降低GI濃度，導(dǎo)致心肌對(duì)CA敏感性升高，提高心臟功能，使射血分?jǐn)?shù)升高。1.4保護(hù)心肌、降低心肌耗氧量7，11：CHF時(shí)心率增快是心肌耗氧量增加的主要原因，倍他樂(lè)克可減慢心率，使舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，降低射血阻力，減輕心臟后負(fù)荷，從而降低心肌耗氧量，節(jié)約能量。1.5抗心律失常作用10，12，13：倍他樂(lè)克抗心律失常作用可通過(guò)：（1）阻滯-受體，防止過(guò)高水平CA對(duì)心肌纖維0相上升速率傳導(dǎo)加快及有效不應(yīng)期縮短，所產(chǎn)生的觸發(fā)電活動(dòng)和折返現(xiàn)象；（2）減輕心肌細(xì)胞缺血壞死，有利于其他抗心律失常藥物發(fā)揮作用；（3）提高室顫閾值；（4）降低竇房結(jié)律性，延長(zhǎng)房

8、室結(jié)不應(yīng)期，抑制房室結(jié)傳導(dǎo)能力。1.6預(yù)防和治療左室在心衰之前的心肌細(xì)胞重構(gòu)4，14：特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭時(shí)心臟重量增加及幾何形狀出現(xiàn)改變，而倍他樂(lè)克可減輕心臟重量，使心臟幾何形狀趨向正常1，15。Marijianocowski等14報(bào)道，定量檢查19例原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病移植及尸檢的心臟，發(fā)現(xiàn)其總的膠原纖維和型/型膠原纖維比值明顯增高。電子顯微鏡顯示膠原纖維在肌內(nèi)膜彌漫性增加，在肌束膜顯示不均勻的增加。型與心肌硬度有關(guān)，型與心肌彈性有關(guān)。心肌內(nèi)的這些變化，使心肌硬度增加，順應(yīng)性降低14。倍他樂(lè)克可通過(guò)減慢心率，使舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，改善心臟的順應(yīng)性，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟肥厚，心臟擴(kuò)大，減輕心臟

9、重量。此外，倍他樂(lè)克還可減低血管內(nèi)皮細(xì)胞切變變力；減少低密度脂蛋白在血管壁沉積，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，減少血栓形成7。2倍他樂(lè)克治療CHF的臨床應(yīng)用及血流動(dòng)力學(xué)改變1，6，11，16倍他樂(lè)克是一種無(wú)內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性的選擇性1受體阻滯劑。自1975年Waagxtin首次報(bào)道采用倍他樂(lè)克，對(duì)于非缺血性心力衰竭，可產(chǎn)生有益的血液動(dòng)力學(xué)和臨床效應(yīng)以來(lái)，國(guó)外眾多學(xué)者實(shí)驗(yàn)和臨床研究已證實(shí)其在慢性心衰中的治療作用。Shaddy6用倍他樂(lè)克治療兒童嚴(yán)重心力衰竭6月至1年，結(jié)果表明倍他樂(lè)克可以明顯提高左室射血分?jǐn)?shù)（從19.8%±11%升高達(dá)40.8%±21%）和改善臨床癥狀。Fowler16報(bào)

10、道倍他樂(lè)克可改善心力衰竭的疾病進(jìn)展，提高生命質(zhì)量，減少住院的心臟移植的人數(shù)，改善癥狀。MERIT-HF對(duì)CHF病人在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用倍他樂(lè)克進(jìn)行隨機(jī)干預(yù)臨床試驗(yàn)證明可以減少CHF死亡率34%1，2，4，5。2.1用藥適應(yīng)癥1，2，4，5：（1）原發(fā)性心肌?。òǚ屎裥?、擴(kuò)張型），各種慢性心力衰竭等在常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管治療的基礎(chǔ)上心衰無(wú)改善者。（2）血漿CA濃度較高的慢性心衰患者。（3）慢性心衰、心率較快、收縮壓在正常低限以上者。2.2劑量與療程：不同患者對(duì)倍他樂(lè)克的耐受量存在個(gè)體差異和不同敏感性，為了保證治療的安全和有效，采取適當(dāng)?shù)膭┝亢蛡€(gè)體化調(diào)整是最重要的。臨床上在常規(guī)強(qiáng)心、利

11、尿、擴(kuò)血管治療基礎(chǔ)上待心衰基本控制后（12周）復(fù)查心電、胸片，加用倍他樂(lè)克，從小劑量開始，逐步遞增至最大耐受量，按MERIT-HF1，2，4成人用藥劑量為開始劑量每天12.5mg或25mg，共2周，逐漸加大至50mg/d共2周，以后100mg/d再2周，最后增至200mg/d。兒童劑量參照成人用法，結(jié)合我們治療經(jīng)驗(yàn)推薦為初始劑量0.20.5mg/(kg。d），分2次服，每57天遞增1次，4周內(nèi)達(dá)最大耐受量2mg/(kg。d），療程26月或更長(zhǎng)。2.3血流動(dòng)力學(xué)改變和臨床效應(yīng)1，2，4-6，17，18：靜脈用倍他樂(lè)克后其急性作用迅速產(chǎn)生，而在長(zhǎng)期口服治療時(shí)，則出現(xiàn)具有特征性的按序發(fā)生的血流動(dòng)力學(xué)

12、和臨床變化，一般認(rèn)為需用藥2個(gè)月以上才出現(xiàn)心功能和運(yùn)動(dòng)耐量改善。Waagstein等17提出了擴(kuò)張型心肌病患者倍他樂(lè)克治療后臨床出現(xiàn)的順序變化：（1）急性期：血壓和心率下降，不伴有射血分?jǐn)?shù)，左心室舒張，容量和充盈壓的變化。（2）24W：第3心音減弱，心尖心動(dòng)快速充盈波下降，運(yùn)動(dòng)后呼吸困難緩解。（3）3個(gè)月：心臟射血分?jǐn)?shù)及用有創(chuàng)性方法檢測(cè)到的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改善。（4）612月：心臟射血分?jǐn)?shù)得以最大地改善和運(yùn)動(dòng)耐量的改善。近期Kuking等18研究了倍他樂(lè)克治療慢性心衰的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：即刻（用藥2小時(shí)）無(wú)明顯變化，長(zhǎng)期治療其臨床及血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)均改善。3倍他樂(lè)克在心律失常中的應(yīng)用3.1用藥適應(yīng)

13、征10，13：倍他樂(lè)克為類抗心律失常藥，適于治療與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種心律失常。（1）甲亢及-受體功能亢進(jìn)等引起的竇性心動(dòng)過(guò)速；（2）室上性心律失常：包括心房顫動(dòng)、撲動(dòng)及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速；（3）室性心律失常：治療經(jīng)驗(yàn)不多，可能對(duì)缺血性心臟病和由運(yùn)動(dòng)、情緒變動(dòng)所引發(fā)的室性心律失常效果良好。3.2劑量與療程12，13：倍他樂(lè)克對(duì)1受體選擇是普萘洛爾的1020倍，口服每日1.55mg/kg，分23次。靜注成人每次215mg，平均9.5mg，兒童每次0.050.1mg/kg，稀釋后緩注，510分鐘后可重復(fù)用藥，總量1.5mg/kg。療程取決于原發(fā)病能否根治及早搏癥狀，體征有無(wú)緩解。4倍他樂(lè)克在應(yīng)

14、用中的不良反應(yīng)13，19，204.1負(fù)性肌力作用：心力衰竭早期，主要靠交感神經(jīng)活動(dòng)以維持心輸出量，因此在左心室功能不足時(shí)，須首先用洋地黃及利尿藥、擴(kuò)血管藥減輕呼吸困難后才可加用小劑量倍他樂(lè)克，否則其負(fù)性肌力作用可加重心衰。4.2誘發(fā)哮喘：倍他樂(lè)克1選擇是相對(duì)的，即當(dāng)濃度增加到10-6M左右時(shí)，可產(chǎn)生顯著的2受體阻滯作用19。劑量大時(shí)，或在個(gè)別敏感病人，選擇性隨之降低，故仍有誘發(fā)哮喘的可能。正在發(fā)作和近期發(fā)作的哮喘病人禁用。4.3心動(dòng)過(guò)緩：Amsterdam等13用倍他樂(lè)克治療室上速后，患者心室率減慢2660次/分。低血壓發(fā)生較常見，但易于處理，恢復(fù)快，也可發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯，尤其與其它抗心律失常

15、藥物聯(lián)用（如丙吡胺）20。4.4停藥反應(yīng)：長(zhǎng)期應(yīng)用-受體阻滯劑可增加受體數(shù)量，驟然停藥，效應(yīng)升高。因此，心衰患者長(zhǎng)期服用，必須逐漸減量，否則可加重心衰。減藥過(guò)程以2周適宜，在1周內(nèi)全部停藥者，常不能避免停藥反應(yīng)21。4.5其它：如雷諾氏現(xiàn)象、抑郁癥、干眼癥及腹瀉、腹脹等表現(xiàn)也可發(fā)生。5在CHF應(yīng)用中注意事項(xiàng)5.1臨床上應(yīng)選好適應(yīng)癥，低心排出量綜合征，急性左心衰和緩慢心率型CHF不宜選用。5.2遵循劑量調(diào)整原則：宜從小劑量開始，密切觀察心率、血壓、心衰癥狀，無(wú)創(chuàng)性心功能監(jiān)測(cè)，若心衰加重或有心動(dòng)過(guò)緩立即停用，反之，逐步遞增至最大耐受量，療程中定期隨訪。5.3停藥時(shí)宜逐步遞減以防反跳。近年有人比較倍

16、他樂(lè)克與第三代受體阻滯劑在慢性心衰應(yīng)用中的療效，認(rèn)為二者無(wú)顯著差異22。堅(jiān)持長(zhǎng)期倍他樂(lè)克治療可防止心力衰竭的進(jìn)一步惡化，達(dá)到改善患兒的血流動(dòng)力學(xué)、運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量、減少心臟移植率，預(yù)后大可改觀。夏禮勤（華西醫(yī)科大學(xué)附二院兒科，四川成都610041）劉金輝（葛洲壩集團(tuán)中心醫(yī)院，湖北宜昌443002）金仲和（華西醫(yī)科大學(xué)附二院兒科，四川成都610041） 參 考 文 獻(xiàn) 1MERIT-HF Study Group.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL Randomised Intervention

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