2010版實施指南清潔驗證(共16頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上2010版實施指南清潔驗證【技術(shù)要求】應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點、生產(chǎn)工藝等因素擬定清潔方法并制定清潔規(guī)程。制定清潔規(guī)程時應(yīng)考慮各種設(shè)備的清潔周期、設(shè)備的拆卸、清潔劑的選擇、清洗方法（包括清洗次序、各種參數(shù)等）、清潔效果的確認、設(shè)備貯存管理等。驗證方案中最關(guān)鍵技術(shù)問題為如何確定限度，用什么方法能準確地定量殘留量，清潔驗證不應(yīng)采用“不斷測試，直至清潔”的方式?！疽c分析】A. 清潔方法和清潔規(guī)程的檢查要點1必須保證清潔效果和重現(xiàn)性2固定所有可變量，包括：設(shè)備拆卸程度和裝配方法清潔劑名稱與成分清潔溶液的濃度、數(shù)量和配制方法清潔溶液的溫度、流速、接觸時間清潔各步驟、部位已清潔

2、設(shè)備的放置時間已清潔設(shè)備的保留時間3清潔規(guī)程要點:嚴密，易懂，可操作拆卸、連接:應(yīng)規(guī)定清潔一臺設(shè)備需要拆卸的程度。預(yù)洗/檢查:應(yīng)建立相對一致的起始點,以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性,重點在于檢查。清洗:重點在固定各參數(shù),必須明確規(guī)定清潔劑的名稱、規(guī)格和使用的濃度以及配制該清潔溶液的方法,應(yīng)明確清潔劑的組成,必須規(guī)定溫度控制的范圍、測量及控制溫度的方法。淋洗:目的在于洗去清潔劑。為提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。干燥:根據(jù)需要決定是否進行干燥。除去設(shè)備表面的殘留水分可防止微生物生長。檢查:發(fā)現(xiàn)可能的意外,及時發(fā)現(xiàn),便于采取補救措施,而不危害下批產(chǎn)品。儲存:規(guī)定已清潔設(shè)備和部件的儲存條件和最長

3、儲存時間,以防止再次污染。裝配:應(yīng)規(guī)定裝配的各步操作,附以圖表和示意圖以利于操作者理解。此外,要注意裝配期間避免污染設(shè)備和部件。B. 清洗驗證的要求1建議至少進行連續(xù)三批的驗證每批生產(chǎn)后按照清潔規(guī)程清潔,按驗證方案檢查清潔效果、取樣并化驗。重復(fù)上述過程三次。三次試驗的結(jié)果均應(yīng)符合預(yù)定標準。不得采用重新取樣再化驗直至合格的方法。如檢測不合格,應(yīng)調(diào)查原因為清潔方法不當還是人員操作失誤等原因。如為清潔方法原因,應(yīng)重新制定清潔規(guī)程,重新取樣,進行驗證。2采用已經(jīng)驗證的分析方法。檢驗方法應(yīng)足以檢測出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。3對擦拭取樣方法驗證棉簽擦拭方法需進行回收率驗證。取樣點的選擇應(yīng)有代表性,

4、考慮取樣部位材質(zhì)、取樣面積等因素,應(yīng)同待檢測設(shè)備相適應(yīng)。4根據(jù)具體情況進行再驗證在發(fā)生各種變更時,需進行評估是否必要再進行清潔驗證。在日常生產(chǎn)過程中,通過日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的回顧,以確定是否需要再驗證或確認再驗證的周期?！緦嵤┲笇?dǎo)】A. 清潔方法的開發(fā)和設(shè)計（1）常用清潔方法清潔方法類型 手工清潔適用:無CIP 裝置、內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜的部件。特點:投入少、但重現(xiàn)性差、可能產(chǎn)生二次污染。 在線清洗CIP適用:工藝復(fù)雜的配制罐及管道系統(tǒng)、專門配置的CIP 清洗裝置,如流化床。特點:重現(xiàn)性好，但若設(shè)備構(gòu)成復(fù)雜，有存在死角的風(fēng)險。 兩者結(jié)合適用:系統(tǒng)中有結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的部件，這些部件以CIP 方式可能難以達到清洗

5、要求，需要從系統(tǒng)中拆卸下來清洗，如過濾器、閥門等，除此之外，其余部分可以實現(xiàn)CIP清洗。清潔效率清潔效率和流速密切相關(guān)，湍流時的清潔效率明顯優(yōu)于層流時的清潔效率。盲管和垂直管路，通常為了清潔干凈要求管道中水的流速要大于湍流所需要的流速1.52米/秒。容器內(nèi)壁：通常要求雷諾系數(shù)NRe 大于2000，使流體在容器內(nèi)壁達到湍流。噴淋球覆蓋率檢查噴淋球噴淋時，將溶液噴于容器上部，為確保其能覆蓋容器上表面全部位置，應(yīng)進行噴淋球覆蓋率進行檢查。采用核黃素、維生素B2、檢查法、將核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面干燥后按照預(yù)定的SOP啟動CIP 進行清洗，再待設(shè)備干燥后，在黑光燈下觀察是否有熒光存在，以確認是否有核

6、黃素殘留。CIP 清洗中應(yīng)防止容器底部積水容器底部出口大小應(yīng)與容器排水速率相適應(yīng)，避免排水不暢，在容器底部造成積水。（2）清潔劑的選擇清潔劑的選擇標準清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易于被清除。人用藥品注冊技術(shù)要求國際標準協(xié)調(diào)會（ICH）在“殘留溶劑指南”中將溶劑分為3 個級別，對其使用和殘留限度有明確的要求。隨著環(huán)境保護標準的提高，還應(yīng)要求清潔劑對環(huán)境盡量無害或可被無害化處理。滿足以上要求的前提下應(yīng)盡量廉價。應(yīng)避免使用家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過程中對微生物污染不加控制、質(zhì)量波動較大且供應(yīng)商不公布詳細組成，無法證明清潔劑的殘留達到標準。應(yīng)盡量選擇組分簡單、成分確切的清潔劑。企

7、業(yè)可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。如采用商用清潔劑，應(yīng)由生產(chǎn)廠商提供清潔劑的具體組分、清潔劑殘留檢查方法等資料。企業(yè)應(yīng)確保有足夠靈敏的方法檢測清潔劑殘留情況。清潔劑的分類 水溶性清潔劑 有機溶劑清潔劑（3)制定清潔規(guī)程制定清潔規(guī)程是清潔驗證的先決條件。通常參照設(shè)備的說明書制定詳細的規(guī)程規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個操作人員都能以可重復(fù)的方式對其清洗并獲得相同的清潔效果。從保證清潔重現(xiàn)性及驗證結(jié)果的可靠性出發(fā)，清潔規(guī)程至少應(yīng)對以下方面做出規(guī)定： a.清潔開始前對設(shè)備必要的拆卸要求的清潔完成后的裝配要求。 b. 所用清潔劑的名稱、成分和規(guī)格。 c.清潔溶液的濃度和

8、數(shù)量。 d. 清潔溶液的配制方法。 e.清潔溶液接觸設(shè)備表面的時間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)。 f.淋洗要求。 g.生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間。 h.連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。i. 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間。B. 清潔分析方法的驗證清潔分析方法的驗證包括取樣方法驗證和檢驗方法驗證。（1）如何選擇取樣方法在選擇取樣方法時一是要綜合考慮棉簽擦拭法和淋洗水取樣法的優(yōu)缺點，二是要考慮所要驗證的設(shè)備的特點，綜合以上因素才能到達預(yù)期的取樣目的和驗證效果。棉簽擦拭取樣的優(yōu)點是能對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平來評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當?shù)牟潦萌軇⒉潦霉?/p>

9、具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的、已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來，能有效地彌補淋洗水取樣的缺點。不足之處是很多情況下需拆設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復(fù)雜。淋洗水取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點是取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣，因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長的生產(chǎn)設(shè)備。缺點是當溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流而有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時，淋洗水就難以反映真實的情況，注意取樣操作的規(guī)范性。同時執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一

10、人。（2）棉簽取樣方法的驗證：取樣過程需經(jīng)過驗證，通過回收率試驗驗證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。驗證方法如下：準備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板。將待檢測物溶液，定量裝入校驗的微量注射器。涂抹面積一般為25cm2-100 cm2，3-6個方塊大小。自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板。用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，按下圖所示進行擦拭取樣。將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲。用經(jīng)驗證的檢驗方法檢驗，計算回收率和回收率的RSD?？山邮軜藴剩夯厥章什坏陀?0%，回收率的相對標準偏差應(yīng)不大于20%。(3)淋洗水取樣方法的驗證:淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)

11、備的線路,選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗樣品和化學(xué)檢驗樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時的水樣。淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也可對沖洗液做稀釋后檢測,無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查,確定是否有顏色差異和異物存在,如有上述現(xiàn)象發(fā)生,可直接判定樣品不合格。(4)取樣點的確認:通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面,因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn),例如料斗的底部、攪拌槳漿葉底部和閥門的周圍。如果進行微生物取樣,取樣計劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域,例

12、如:較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進行,測試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點的描述或圖表,圖表可參照上文“棉簽取樣方法的驗證”。95)檢驗方法驗證：通常清洗檢驗方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗證的參數(shù)也不同。檢驗方法驗證通常檢測項目精密度、定量限、準確度、線性/范圍、專屬性、樣品溶液穩(wěn)定性、系統(tǒng)適用性。精密度：RSD10%定量限：通常達到限度標準的1/10，定量要求低于通常儀器分析的要求準確度：回收率80%, 或綜合回收率50%線性/范圍：殘留物限度的50%-150%C. 清潔驗證通過試驗結(jié)果證明所制定的清洗規(guī)程能使設(shè)備的清洗效果達到潔凈要求，避免產(chǎn)品

13、被殘留物料和微生物污染。通常清潔驗證包括以下內(nèi)容：設(shè)備的評估，清洗規(guī)程的評估，目標化合物的選擇和殘留限度的計算。2設(shè)備的評估設(shè)備評估用來確定哪些設(shè)備是多個活性成分共同接觸的，即：共用設(shè)備，哪些設(shè)備是某個產(chǎn)品/活性成分單獨使用的設(shè)備，即：專用設(shè)備。該設(shè)備評估將計算出共用設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積以計算殘留限度的接受標準。評估關(guān)鍵點是確定哪些設(shè)備包括在清潔驗證中，哪些設(shè)備是不包括在清潔驗證中，按照設(shè)備接觸產(chǎn)品的情況，設(shè)備可分為三類： a.產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備,如:濕法制粒機、沸騰干燥機、溶液桶、儲存桶,對于產(chǎn)品接觸設(shè)備的無效清潔可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。 b.非產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝

14、中涉及,但沒有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備,如:封閉設(shè)備的外表面。此類設(shè)備非清潔驗證的關(guān)鍵點,但也應(yīng)按照SOP要求進行清潔。 c.非直接或偶然產(chǎn)品接觸的設(shè)備系指在生產(chǎn)工藝中涉及,沒有和產(chǎn)品直接接觸,但有可能污染產(chǎn)品的設(shè)備。如:盤式干燥儀的內(nèi)表面、機械監(jiān)護裝置的內(nèi)部,對于此類設(shè)備的無效清潔有可能造成產(chǎn)品間的交叉污染。通常清潔驗證包括產(chǎn)品接觸的設(shè)備,不包括非產(chǎn)品接觸的設(shè)備,非直接產(chǎn)品接觸的設(shè)備是否包括在內(nèi)依實際情況而定。設(shè)備表面積的確定a. 應(yīng)測定每個設(shè)備的產(chǎn)品接觸面積,以計算殘留限度的接受標準。 b.產(chǎn)品接觸面積測定的準確度應(yīng)具有實際意義,不必絕對地精確,可將復(fù)雜設(shè)備轉(zhuǎn)化成基本的幾何圖形以便于計算和測量

15、。 c.測量的原始記錄和計算將作為原始數(shù)據(jù)進行保存。(2)清洗規(guī)程的評估通過清潔驗證檢查清潔操作規(guī)程是否能夠達到徹底清潔設(shè)備的目的,可以從以下幾個方面考察清潔操作規(guī)程的完整性:a.是否包括了所有的設(shè)備。b.清潔規(guī)程是否足夠詳細以便可以進行持續(xù)一致的操作。c.是否規(guī)定了干燥方法及干燥方法是否正確。d.是否規(guī)定了生產(chǎn)結(jié)束至開始清潔的最長時間(也稱：待清潔設(shè)備保留時間)。e.是否規(guī)定了已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長存放時間（也稱：潔凈保留時間）。f. 是否規(guī)定了連續(xù)生產(chǎn)的最長時間。g. 是否詳細描述了在完成檢查后如何確保存儲是安全的。（3）目標化合物的選擇和殘留限度的計算目標化合物的選擇：一般藥品都

16、由活性成分和輔料組成。對于接觸多個產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗證中不必為所有殘留物制定限度標準并一一檢測，因為這是不切實際且沒有必要的。在一定意義上，清潔的過程是個溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔（溶解）的物質(zhì)，作為目標化合物。目標化合物一般要考慮其特性，如： a.溶解性 b.毒性 c.難于清洗,如對設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力 d.包含色料、芳香劑或矯味劑的產(chǎn)品(顏色、香味與味道) e.生產(chǎn)量高的品種(生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率高) f.清洗過程如果使用清洗劑,則其殘留物也應(yīng)視為標記物最難清潔部位確認凡是死角、清潔劑不易接觸的部位如帶密封墊圈

17、的管道連接處,壓力、流速迅速變化的部位如有岐管或岔管處、管徑由小變大處、容易吸附殘留物的部位如內(nèi)表面不光滑處等,都應(yīng)視為最難清潔的部位。殘留限度的計算如何確定殘留物限度是一個相當復(fù)雜的問題,企業(yè)應(yīng)當根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實際情況,制定科學(xué)合理的,能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。目前企業(yè)界普遍接受的限度標準基于以下原則:1)以目檢為依據(jù)的限度。2）化學(xué)殘留可接受限度。3）微生物殘留可接受限度。 a.以目檢為依據(jù)的限度若設(shè)備內(nèi)表面拋光良好，殘留物與設(shè)備表面有較大反差，目檢能發(fā)現(xiàn)低于1ug/cm2 的殘留。目測要求不得有可見的殘留物，在每次清洗完后都必須進行檢查并對檢查結(jié)果進行記錄，此項檢查

18、應(yīng)該作為清洗驗證接受限度的第一個接受標準。b.化學(xué)殘留可接受限度 生物活性限度:最低日治療劑量的1/1000依據(jù)藥物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)最低日治療劑量(MTDD)確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法。一般取最低日治療劑量(MTDD)的1/1000 為殘留物限度?？梢哉J為即使存在很大的個體差異,該殘留量也不會對人體產(chǎn)生藥理反應(yīng)。因此高活性、敏感性的藥物宜使用本法確定殘留物限度。數(shù)據(jù)1/1000 源于三個因素。首先,一般認為藥物的十分之一處方劑量是無效的;其次是安全因子;再次是耐受因子。一般表面殘留物限度計算公式:L1/1000=MTDa/1000N b/ MDDbSbMTDa 清洗前產(chǎn)品最小每日給

19、藥劑量中的活性成分含量Nb 清洗后產(chǎn)品的批量MDDb 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量Sb 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比%w/w 濃度限度:十萬分之一(10ppm)在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級別應(yīng)不超過十萬分之一(10ppm)，該限度依據(jù)分析方法客觀能達到的能力而制定的，從控制微生物污染及熱原污染的角度上看也比較安全。一般，除非是高活性、高敏感性的藥品，該限度的安全性是足夠的。驗證時，一般采用收集清潔程序最后一步淋洗結(jié)束時的水樣，或淋洗完成后在設(shè)備中加入一定量的水（小于最小生產(chǎn)批次量），使其在系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)后取樣，測定相關(guān)物質(zhì)的濃度。實驗室通常配備的儀器如HPLC，紫外-可見分光光度計、薄層色譜等的靈敏度一般都能達到1010-6 以上，因此該限度標準不難被檢驗。從殘留物濃度限度可以推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的單位面積殘留物濃度（表面殘留物限度）。假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10106 10mg/kg，則殘留物總量最大為B10106=10B（mg）；單位面積殘留