臨床血液學(xué)及血液學(xué)檢驗-貧血(MA)-2010-2

1、臨床血液學(xué)及血液學(xué)檢驗華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)檢驗系陳萬新第八章 紅細胞檢驗的臨床應(yīng)用 第四節(jié)第四節(jié) 巨幼細胞貧血巨幼細胞貧血 巨幼細胞性貧血巨幼細胞性貧血（megaloblastic anemia,MgA）是由于維生素B12和（或）葉酸缺乏或其他原因?qū)е翫NA合成障礙，從而導(dǎo)致細胞核發(fā)育障礙所引起的一類貧血。 本病患者骨髓中粒系、紅系、巨核系三系細胞出現(xiàn)巨變?yōu)槠涮卣?，外周血表現(xiàn)為大細胞性貧血并有中性粒細胞的核右移，可同時有紅細胞、粒細胞、血小板三系細胞減少。 巨幼細胞貧血的巨幼細胞貧血的病因分類病因分類：三大類 葉酸缺乏、 維生素B12缺乏 葉酸與維生素B12治療無效的MA， （詳見表8

2、-9）。 一、葉酸缺乏一、葉酸缺乏 1. 攝入不足攝入不足 營養(yǎng)不良（綠葉蔬菜缺乏或過分烹煮），酗酒，嬰兒未加輔食 2. 需要量增加需要量增加 妊娠及哺乳，嬰幼兒生長及青少年發(fā)育期，甲亢，溶血性疾病，惡性腫瘤，脫落性皮膚?。ㄆつw癌、銀屑?。?3. 吸收利用障礙吸收利用障礙 空腸手術(shù)，慢性腸炎，熱帶口炎性腹瀉，麥膠腸病及乳糜瀉，藥物干擾（葉酸拮抗劑、抗驚厥藥物、抗瘧藥、抗結(jié)核藥），先天性酶缺陷（缺乏5，10-甲?；臍淙~酸還原酶等） 4. 丟失過多丟失過多 血液透析 二、維生素二、維生素B12缺乏缺乏 1.攝入不足攝入不足 營養(yǎng)不良（素食者、肉類食品缺乏） 2.吸收利用障礙吸收利用障礙 胃酸缺乏

3、胃酸缺乏（萎縮性胃炎和胃切除后）， 內(nèi)因子缺乏內(nèi)因子缺乏（全胃切除、存在內(nèi)因子抗體的惡性貧血、胃粘膜損傷和萎縮）， 慢性胰腺疾病慢性胰腺疾病， 寄生蟲競爭寄生蟲競爭（如絳蟲?。?， 小腸細菌過度生長小腸細菌過度生長， 回腸疾患回腸疾患（炎癥、手術(shù)切除、腫瘤、結(jié)核、熱帶口炎性腹瀉、麥膠腸病及乳糜瀉） 3.先天性鈷胺素傳遞蛋白先天性鈷胺素傳遞蛋白缺乏缺乏 三、藥物抑制三、藥物抑制DNA合成合成 1. 嘌呤合成抑制藥嘌呤合成抑制藥 甲氨蝶呤，巰嘌呤，硫鳥嘌呤等 2. 嘧啶合成抑制藥嘧啶合成抑制藥 甲氨蝶呤，6-氮雜尿苷等 3. 胸腺嘧啶合成抑制藥胸腺嘧啶合成抑制藥 甲氨蝶呤，氟尿嘧啶等 4. DNA合

4、成抑制藥合成抑制藥 羥基脲，阿糖胞苷等 四、其他原因四、其他原因 先天性缺陷先天性缺陷 Lesch-Nyhan綜合征,遺傳性乳清酸尿癥 未能解釋的疾病未能解釋的疾病 對維生素B6、維生素B1反應(yīng)性的巨幼細胞貧血，MDS巨幼細胞貧血的檢驗巨幼細胞貧血的檢驗 1. .血象血象 大細胞正色素性貧血，MCV、MCH升高，MCHC正常，RDW升高。RBC和Hb的下降不平行，RBC下降更明顯。 血涂片血涂片 紅細胞形態(tài)明顯大小不等，形態(tài)不規(guī)則。以橢圓形大紅細胞多見，著色較深?？梢娋藜t細胞、點彩紅細胞、Howell-Jolly小體及有核紅細胞。 網(wǎng)織紅細胞網(wǎng)織紅細胞 絕對值減少，相對值減低或正?；蚵云?。

5、白細胞數(shù)白細胞數(shù) 正?；驕p低，中性粒細胞胞體偏大，核右移，分葉多者可達6-9葉以上，偶見中性中、晚幼粒細胞。 血小板數(shù)血小板數(shù) 正常或減低，可見巨大血小板。 血象可三系減少，但白細胞和血小板減少程度較貧血的程度為輕。 1.骨髓象骨髓象 骨髓增生活躍或明顯活躍，多為明顯活躍。 特征：粒系、紅系、巨核系三系細胞均出現(xiàn)巨變。 （1）紅細胞系統(tǒng)：）紅細胞系統(tǒng)： 幼紅細胞明顯增生，粒紅比值降低或倒置。 正常形態(tài)的幼紅細胞減少或不見，由各階段的巨幼紅細胞取而代之，其比例常10%?？梢姾嘶?、碎裂和多核巨幼紅細胞。 由于細胞核發(fā)育成熟受阻，原巨幼紅細胞和早巨幼紅細胞比例增高，有的病例可高達幼紅細胞的50%。

6、核分裂象和Howell-Jolly小體易見。 巨幼紅細胞的形態(tài)特征巨幼紅細胞的形態(tài)特征： 胞體大，胞質(zhì)豐富； 胞核大，排列成疏松網(wǎng)狀，隨著細胞的成熟，染色質(zhì)也逐漸密集，但不能形成明顯的塊狀；副染色質(zhì)明顯，核著色較正常幼紅細胞淺； 核、質(zhì)發(fā)育不平衡，細胞質(zhì)較核成熟，“核幼質(zhì)老”。胞核的形態(tài)和“核幼質(zhì)老”的改變是識別的兩大要點。 原巨幼紅細胞：原巨幼紅細胞： 比正常原始紅細胞大，直徑1927m，圓形或橢圓形。細胞質(zhì)較多，深藍色。 核稍偏位，染色質(zhì)比原始紅細胞更細致均勻核疏松，核仁明顯。 早巨幼紅細胞：早巨幼紅細胞： 直徑1322m。 核染色質(zhì)似由均勻細顆粒構(gòu)成的網(wǎng)，網(wǎng)眼（副染色質(zhì)）清楚，核仁消失或

7、有遺跡。 胞質(zhì)量比正常早幼紅細胞多，深藍色，不透明，有的已開始出現(xiàn)血紅蛋白而呈灰藍色，核周界明顯。分裂象多見。 中巨幼紅細胞：中巨幼紅細胞： 直徑1220m其體積的大小、核的結(jié)構(gòu)和胞質(zhì)的著色多變而不一致?！昂擞踪|(zhì)老”特征明顯。 核圓或不規(guī)則，變小，可見雙核或多核，多核者細胞直徑可30m。核染色質(zhì)變密，呈點粒狀或網(wǎng)狀或為均勻的小塊，副染色質(zhì)明顯。胞質(zhì)可深灰藍色、淡灰藍色、帶紅色到完全紅色。分裂象易見。 晚巨幼紅細胞晚巨幼紅細胞： 直徑1018m，常為橢圓形。核較小，常偏位，可見核出芽、分葉、鋸齒狀、折痕和核碎裂現(xiàn)象。核染色質(zhì)較致密，但仍保持著點粒狀和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)痕跡?？梢奌owell-Jolly小體

8、。胞質(zhì)豐富，著色與紅細胞一致或略帶灰色。 （2）粒細胞系統(tǒng)：）粒細胞系統(tǒng)： 略有增生或正常，因紅細胞系統(tǒng)的增生，粒系細胞相對降低。 中性粒細胞自中幼階段以后見巨形變，以巨晚幼粒和巨桿狀核細胞多見。其形態(tài)特征為： 細胞體積增大，直徑可達30m； 細胞質(zhì)因特異性的顆粒減少，著色可呈灰藍色，可見空泡； 胞核腫脹，粗大，可不規(guī)則，常見馬蹄樣，染色質(zhì)疏松，可見染色不良現(xiàn)象； 部分分葉核細胞核分葉過多，常為59葉以上，各葉大小差別甚大，可畸形，稱為巨多葉核中性粒細胞巨多葉核中性粒細胞。 粒系細胞巨形變的診斷價值：粒系細胞巨形變的診斷價值： 由于粒細胞壽命短，轉(zhuǎn)換較快，粒系粒系細胞的形態(tài)學(xué)變化（巨形變巨形變

9、），常于紅細胞形態(tài)出現(xiàn)巨幼變和貧血前出現(xiàn)，為巨幼細胞貧血的早期巨幼細胞貧血的早期表現(xiàn)； 因中性晚幼粒及以下階段細胞不再分裂增殖，所以，當初診患者已經(jīng)過不規(guī)則治療或食物補充葉酸，巨幼紅細胞在48小時后即轉(zhuǎn)為正常形態(tài)，而巨形變的粒細胞消失需1-2周，即中性晚幼粒及以下階段細胞的巨形中性晚幼粒及以下階段細胞的巨形變變形態(tài)學(xué)改變依然存在，結(jié)合有大量大橢圓形巨紅細大量大橢圓形巨紅細胞胞的存在，仍可明確診斷； 當巨幼細胞貧血巨幼細胞貧血合并缺鐵性貧血缺鐵性貧血時，巨幼紅細胞形態(tài)特征常被掩蓋而不明顯，但粒系細胞的巨形變不被粒系細胞的巨形變不被掩蓋掩蓋； 不典型巨幼細胞貧血不典型巨幼細胞貧血 有少數(shù)巨幼細胞貧

10、血病例，如少數(shù)的妊娠期巨幼細胞貧血患者，骨髓象中紅細胞系增生不良，幼紅細胞少見或難見，巨核細胞亦明顯減少，所見到的是大量的巨形變粒系巨形變粒系細胞。這種不典型表現(xiàn)，根據(jù)粒系細胞的形態(tài)學(xué)特征，仍可作出巨幼細胞貧血的診斷。 （3）巨核細胞：巨核細胞：數(shù)量正?；蚱?，可見巨核細胞胞體過大，分葉過多（正常在5葉以下）與核碎裂。胞質(zhì)內(nèi)顆粒減少。此種巨核細胞產(chǎn)生血小板的功能不佳。 （4）淋巴細胞：）淋巴細胞：形態(tài)一般無變化，單核細胞也可見巨形變。 3. 細胞化學(xué)細胞化學(xué) 骨髓鐵染色骨髓鐵染色：細胞外鐵與細胞內(nèi)鐵均增高； 過碘酸過碘酸-雪夫反應(yīng)（糖原染色）：雪夫反應(yīng)（糖原染色）：原、幼紅細胞陰性，偶見弱陽性

11、。 4. 葉酸和維生素葉酸和維生素B12的檢驗的檢驗 （1）葉酸的測定：）葉酸的測定：一般人為血清中葉酸6.91nmol/L紅細胞葉酸2276.91nmol/L為葉酸缺乏。因紅細胞葉酸不受當時葉酸攝入情況的影響，能反映機體葉酸的總體水平及組織的葉酸水平，價值更大。 （2）血清維生素）血清維生素B12的測定：的測定：100l，多數(shù)紅細胞為大橢圓形； 白細胞和血小板可減少，中性分葉核分葉過白細胞和血小板可減少，中性分葉核分葉過多多； 骨髓呈巨幼細胞貧血形態(tài)改變骨髓呈巨幼細胞貧血形態(tài)改變； 葉酸測定葉酸測定血清葉酸6.91nmol/L，紅細胞葉酸227nmol/L 血清維生素血清維生素B12測定測定

12、74-103pmol/L紅細胞葉酸227nmol/L； 血清維生素B12測定29.6pmol/L 血清內(nèi)因子、阻斷抗體陽性； 放射性維生素B12吸收試驗，24小時尿中排除量7%）；用放射性核素雙標記維生素B12進行吸收試驗，24小時維生素B12排出量15%）。過碘酸-雪夫反應(yīng)幼紅細胞可陽性。葉酸和維生素B12治療不能治愈。另外還可通過染色體檢查及骨髓活檢鑒別。 （4）無巨幼細胞改變的大細胞性貧血：）無巨幼細胞改變的大細胞性貧血： 如部分甲低、肝疾病、酒精中毒、骨髓增殖性疾病及部分MDS患者等。這些疾病除有自身特點外，大紅細胞一般沒有巨幼貧血明顯，中性粒細胞無分葉過多現(xiàn)象。 第六節(jié)第六節(jié) 繼發(fā)性

13、貧血繼發(fā)性貧血 繼發(fā)性貧血繼發(fā)性貧血（secondary anemia）也稱癥狀性癥狀性貧血貧血，是造血系統(tǒng)以外的全身系統(tǒng)性疾病導(dǎo)致的貧血。 常見的病因有慢性感染、艾滋病、慢性腎疾病、內(nèi)分泌疾病等。 發(fā)病機制除了原發(fā)性所致的營養(yǎng)攝入不良、儲存鐵減少、失血、溶血以外，與多種負調(diào)節(jié)因子異常，抑制骨髓的造血功能有關(guān)。 一、慢性系統(tǒng)性疾病貧血一、慢性系統(tǒng)性疾病貧血 （一）慢性感染性貧血（一）慢性感染性貧血 急性、慢性感染和炎癥都可以發(fā)生貧血，以慢性感染中結(jié)核、肺膿瘍、骨髓炎、腎盂腎炎、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎、盆腔炎、敗血癥為最多見，其他非感染性炎癥如風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡也可發(fā)生貧血。

14、主要原因主要原因是病原微生物和組織破壞釋放的毒素，造成紅細胞生成素釋放減少和骨髓對紅細胞生成素反應(yīng)遲鈍、鐵代謝障礙。 臨床臨床主要以原發(fā)感染癥狀為主。 輕度感染一般不引起貧血，重癥感染可引起輕至中度貧血，甚至引起直接溶血。 檢驗檢驗 1.1.血象血象 貧血早期呈正細胞正色素性，后呈小細胞低色素性，網(wǎng)織紅細胞大致正常。 2.2.骨髓象骨髓象 粒紅比值正?；蚣t細胞系統(tǒng)增生減低；鐵粒幼細胞數(shù)降低，鐵染色細胞外鐵增多，存在于巨噬細胞中。 3.3.生化檢驗生化檢驗 血清鐵水平低于正常，總鐵結(jié)合力也低于正常，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低是本病的特點。（二）（二） 慢性肝疾病所致貧血慢性肝疾病所致貧血 慢性肝疾病所致

15、貧血不少見，慢性肝炎、營養(yǎng)性和酒精中毒引起的肝硬變均可發(fā)生貧血。 主要由于代謝障礙主要由于代謝障礙（如蛋白質(zhì)合成、葉酸和維生素B12缺乏）所致的造血物質(zhì)缺乏引起的貧血； 其他因素其他因素的門靜脈高壓、凝血因子合成減少所引起的出血；脾功能亢進及脂肪代謝異常引起的紅細胞破壞增多；因紅細胞生成素合成減少及免疫功能異常所致的紅細胞生成障礙，都可引起貧血。 臨床臨床除肝病的表現(xiàn)外，貧血多為輕至中度的大細胞貧血。 檢驗檢驗 1.1.血象血象 呈正?；虼蠹毎载氀?，紅細胞大小不均，可見棘形靶形紅細胞。 網(wǎng)織紅細胞輕度增加。 伴有感染、出血者白細胞可增加，血小板計數(shù)偏低。 2.2.骨髓象骨髓象 可見巨幼紅細胞

16、增多或正常，粒系、巨核細胞系正常，漿細胞可增高。 3.3.生化檢查生化檢查 肝功能異常，血清維生素B12或葉酸低于正常，出血者血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低。 ( (三三) )慢性腎疾病所致貧血慢性腎疾病所致貧血 慢性腎炎、腎病綜合征、慢性腎盂腎炎、腎結(jié)核、腎腫瘤等所致尿毒癥，都可以發(fā)生貧血。 主要原因主要原因使腎小管旁器（周圍細胞）紅細胞生成素分泌減少，抑制紅細胞生成素的物質(zhì)增多（滯留體內(nèi)的代謝產(chǎn)物），導(dǎo)致骨髓紅系祖細胞的分化增殖障礙而引起貧血。 其他因素其他因素如紅細胞破壞增多、營養(yǎng)不良，出血等也可加重貧血。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)主要是慢性腎功能不全的癥狀和體征。貧血程度隨病情的進展表現(xiàn)不一。 檢

17、驗檢驗 1. 血象血象 呈正細胞正色素性貧血，偶見小細胞低色素性，正細胞低色素性、紅細胞異形，有大小不等、三角形、鋸齒形、盔形、球形等提示可能合并微血管病性溶血。白細胞及血小板正常。 2. 骨髓象骨髓象 增生受抑制，骨髓可染鐵正?；蛟龆?。 3. 生化檢查生化檢查 血清尿素氮、肌酐增加，EPO降低。（四）（四） 惡性腫瘤所致貧血惡性腫瘤所致貧血 惡性腫瘤所致貧血的原因是多方面的，如出血、骨髓轉(zhuǎn)移、感染、營養(yǎng)攝入不足、利用不良及放射和化學(xué)治療有關(guān)。常見的腫瘤有胃癌、腸癌、肺癌、子宮癌、前列腺癌。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)主要是原發(fā)腫瘤的癥狀和體征。 貧血呈輕度至中度，因壞死組織和感染等毒素作用可引起DIC

18、，發(fā)生微血管病性溶血性貧血。 中老年人發(fā)生原因不明的貧血應(yīng)考慮消化道或其他系統(tǒng)惡性腫瘤。 檢驗檢驗 1. 血象血象 貧血呈正細胞正色素性，或小細胞低色素性，可出現(xiàn)異形、三角形和盔形的破碎紅細胞。 2. 骨髓象骨髓象 腫瘤細胞轉(zhuǎn)移和浸潤到骨髓，是骨髓造血系統(tǒng)受損，同時作活檢輔助診斷。（五）內(nèi)分泌疾病所致貧血（五）內(nèi)分泌疾病所致貧血 內(nèi)分泌疾病所致貧血臨床并不少見。 主要是調(diào)節(jié)造血活動的內(nèi)分泌素不足，使骨髓增生不良，甚至低下。 見于甲狀腺、腎上腺、垂體和性腺功能減低疾病。 1. 甲狀腺功能減退（粘液性水腫）甲狀腺功能減退（粘液性水腫） 甲狀腺素（T3）、三碘甲狀腺原氨酸（T4）和反T3（t3）都有

19、強化EPO刺激骨髓紅系造血的作用。 當缺碘缺碘時，甲狀腺分泌功能不足，引起粘液性水腫。 表現(xiàn)為輕度至中度貧血，主要為正細胞正色素性貧血，也可見到小細胞性或大細胞性貧血。 網(wǎng)織紅細胞網(wǎng)織紅細胞增加，白細胞和血小板正常。 骨髓骨髓紅系增生低下，脂肪細胞增多。2. 腎上腺皮質(zhì)功能低下（艾迪生?。┠I上腺皮質(zhì)功能低下（艾迪生?。?因腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌不足，導(dǎo)致機體代謝減低，EPO分泌也減少，紅系增生減低。臨床表現(xiàn)輕至中度貧血，正細胞正色素性貧血，白細胞計數(shù)正?；蚱?。血液濃縮，血容量減低，皮膚粘膜色素沉著。血糖減低，血鈉低，血鉀高。3. 垂體功能減退垂體功能減退 垂體前葉分泌的生長激素、促甲狀腺素、促

20、皮質(zhì)激素和促性腺素不足，使紅細胞系生成減退。常見于垂體腫瘤術(shù)后和產(chǎn)后垂體功能低下（席漢綜合征席漢綜合征）。貧血輕至中度，紅細胞形態(tài)正常，白細胞計數(shù)正常或偏低。骨髓增生低下，并可發(fā)展為再障。4.4.性腺功能減退性腺功能減退 雄性激素刺激腎產(chǎn)生EPO，促進紅細胞生成，還可促進GO期造血干細胞進入細胞增殖周期。當性功能減退時，易發(fā)生貧血。 二、骨髓病性貧血二、骨髓病性貧血 骨髓病性貧血骨髓病性貧血（myelopathc anemia）指骨髓被異常組織浸潤后所致的貧血，如骨髓轉(zhuǎn)移癌和骨髓纖維化等。 當骨髓被異常組織或細胞浸潤后，使造血組織被破壞或排擠，異常組織在骨髓惡性增生，釋放毒素，爭奪或干擾造血物質(zhì)的利用；另外異常細胞所分泌的某些物質(zhì)還有抑制正常造血細胞的功能，產(chǎn)生貧血。 臨床約有20%的惡性腫瘤發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移。臨床表現(xiàn)：一般惡性腫瘤的癥狀如發(fā)熱、消瘦、血沉快等； 有明顯骨髓浸潤所致的全身骨骼疼痛和局部壓痛； 有貧血和出血的癥狀。 檢驗 1.1.血象血象 貧血程度貧血程度不一，呈正常細胞性，血片中紅細胞大小不等和異形，