尤特克單抗(stelara)中文說明書

1、STELARA?(ustekinumab)使用說明書2009年12月第二版譯自：/drugsatfda_docs/label/2009/125261s001lbl.pdf以下是處方資料的重點這些重點不包括安全和有效使用STELARA?全部資料。見STELARA?完整處方資料。STELARA? (ustekinumab)注射劑，為皮下使用美國2009年初次批準最近重要修改。湯教授注：以下用紅色標記劑量和給藥方法，對給藥的一般考慮 (2.2) 11/2009劑量和給藥方法, 為STELARA?給藥指導裝配針頭安全保護預裝注射器 (2.3) 1

2、1/2009適應證和用途STELARA?是一種人白介素-12和-23拮抗劑適用于治療成年患者(18歲或以上)有中度至嚴重斑塊性銀屑病是光療和全身治療的備選者。(1)劑量和給藥方法STELARA? 是通過皮下注射給藥。(2)對患者體重 <100 kg (220 lbs)，推薦劑量是最初45 mg和4周后，接著每12周45 mg。 (2.1)對患者體重 >100 kg (220 lbs), 推薦劑量最初是90 mg和4周后，接著每12周90 mg。 (2.1)劑型和規(guī)格45 mg/0.5 mL在單次使用預裝注射器中(3)90 mg/1 mL在單次使用預裝注射器中(3)45 mg/0.5

3、 mL在單次使用小瓶中(3)90 mg/1 mL在單次使用小瓶中(3)禁忌證無(4)     警告和注意事項感染：曾發(fā)生嚴重感染。任何臨床上重要活動性感染是不要開始用STELARA?。如發(fā)生嚴重感染停止STELARA?直至感染解決。(5.1)特殊感染的理論風險：遺傳上缺乏IL-12/IL-23患者曾報道來自分枝桿菌、沙門氏菌和卡介苗(BCG)免疫接種嚴重感染。臨床情況指示應考慮診斷檢驗。(5.2)結(jié)核(TB)評價：開始用STELARA?治療前評價患者TB。給STELARA?前開始潛伏TB治療。(5.3)惡性?。篠TELARA?可能增加惡性病風險。尚未評價

4、有惡性病史或已知惡性病患者用STELARA?。(5.4)可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)：報道1例。如懷疑立即治療和停用STELARA?。(5.5)不良反應最常見不良反應(發(fā)生率>3%和大于安慰劑)：鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、和疲勞。(6.1)為報告懷疑不良反應，請聯(lián)系Centocor Ortho Biotech公司或FDA藥物相互作用活疫苗：用STELARA?不應給予活疫苗。(7.1)同時治療：尚未評價STELARA?與免疫抑制劑或光療聯(lián)用的安全性。(7.2)完整處方資料1 適應證和用途STELARA?適用于治療有中度至嚴重斑塊性銀屑病的成年患者(18歲或以上)是光療和全身治療的

5、備選者。2 劑量和給藥方法2.1 給藥STELARA? 是通過皮下注射給藥。1)對患者體重<100 kg(220 lbs)，推薦劑量最初是45 mg和4周后，接著每12周45 mg。2)對患者體重>100 kg(220 lbs)，推薦劑量最初是90 mg和4周后，接著每12周90 mg。受試者體重>100 kg，45 mg也顯示有效。然而，這些受試者中90 mg導致更高療效見臨床研究(14)。尚未評價超過2年時STELARA?的安全性和有效性。2.2 對給藥的一般考慮STELARA?是意向在醫(yī)生監(jiān)督下皮下給藥。給藥前，應肉眼觀測STELARA?是否有顆粒物質(zhì)和變色。STELA

6、RA?是無色至淡黃色和可能含少許小半透明或白色顆粒。STELARA?如變色或云霧狀，或存在其它物質(zhì)不應使用。STELARA?不含防腐劑; 所以，應遺棄小瓶和/或注射器內(nèi)保留的任何產(chǎn)品。預裝注射器上針頭帽含干天然橡膠(1種乳膠衍生物)。對乳膠敏感的人員不應處置針頭帽。建議每次注射給予不同解剖位置(例如上臂、臀區(qū)、大腿、或腹部任何四分之一)而不是既往注射部位，和不要注入壓痛、瘀傷、紅斑或硬結(jié)區(qū)域。當使用單次使用小瓶時，建議用27號，?英寸針頭。STELARA?只應由衛(wèi)生保健人員給藥。STELARA?只應給予嚴密監(jiān)查患者和有醫(yī)生隨訪的患者。2.3 為裝配針頭安全保護預裝注射器STELARA?給藥指導

7、參考提供指導的以下圖解。防止過早激活針頭安全保護，在使用期間任何時候不要碰針頭保激活護夾。1)握住注射器體部和取下針頭帽。當取下針頭帽或活塞可能移動，不要握住注射器活塞或活塞頭。如它掉下無針頭帽在位時不要使用預裝注射器。2)建議皮下注射STELARA?見劑量和給藥方法 (2.2)。3)通過推注射器活塞直至活塞頭完全在針頭保護翼間，注射所有藥品。注射完整預裝注射器內(nèi)容物一定激活針頭保護。 4)注射后，維持在活塞頭上壓力和從皮膚取出針頭。緩慢從活塞頭上取下拇指讓空注射器取出蓋上針頭帽如下圖所示：5)使用過的注射器應放在有防穿刺容器中。3 劑型和規(guī)格STELARA?溶液是無色至淡黃色外觀和

8、含90 mg ustekinumab每mL.1)45    g/0.5 mL在單次使用預裝注射器中2)90    g/1 mL在單次使用預裝注射器中3)45    g/0.5 mL在單次使用小瓶中4)90 mg/1 mL在單次使用小瓶中4 禁忌證無。5 警告和注意事項5.1 感染STELARA?可能增加感染和潛感染的再激活。接受STELARA?受試者中觀察到嚴重細菌，真菌，和病毒感染見不良反應(6.1)。臨床上有任何重要活動性感染患者不應給予STELARA?。STELARA?

9、不應給藥直至感染解決或被適當治療。如征象和癥狀提示發(fā)生一種感染指導患者就醫(yī)。有慢性感染或復發(fā)感染史患者中當考慮使用STELARA?時小心對待。在銀屑病發(fā)展計劃中發(fā)生嚴重感染需要住院。這些嚴重感染包括蜂窩組織炎、憩室炎、骨髓炎、病毒感染、胃腸炎、肺炎、和泌尿道感染。5.2 對特殊感染易感性的理論風險遺傳上缺乏IL-12/IL-23個體對傳播來自分枝桿菌(包括肺結(jié)核性，環(huán)境分支桿菌)，沙門氏菌(包括非傷寒株)，和Bacillus Calmette-Guerin(BCG卡介菌)免疫接種感染是特別易感至播散型。在這類患者中曾報道嚴重感染和致死結(jié)局。不知道有藥理學阻斷IL-12/IL-23的患者是否有來

10、自用STELARA?治療將被對這些類型感染易感。如臨床情況指示應被考慮適當診斷試驗，如組織培養(yǎng)，糞培養(yǎng)。5.3 治療前對結(jié)核評價開始用STELARA?治療前評價患者對結(jié)核感染。有活動性結(jié)核患者不要給STELARA?。給予STELARA?前開始治療潛伏結(jié)核。有既往潛伏或活動性結(jié)核史的患者，不能證實適當治療療程開始STELARA?前考慮抗-結(jié)核治療?；颊呓邮躍TELARA?在治療期間和后應嚴密監(jiān)查活動性結(jié)核的征象和癥狀。5.4 惡性病STELARA?是一種免疫抑制劑和可能增加惡性病的風險。在臨床研究中接受STELARA?受試者中報道惡性病見不良反應(6.1)。在嚙齒類模型中， IL-12/IL-2

11、3p40的抑制增加惡性病的風險見非臨床毒理學(13)。尚未在有惡性病史或一致惡性病患者中評價STELARA?的安全性。5.5 可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征在臨床開放計劃期間包括3523例STELARA?-治療受試者觀察到一例可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)。該受試者，接近2年期間曾接受12劑STELARA?，存在頭痛，癲癇發(fā)作和混亂。未給予另外STELARA?注射而受試者用適當治療后完全恢復。RPLS是一種神經(jīng)疾患，不是由神經(jīng)脫鞘或某種已知感染劑所致。RPLS可能存在頭痛、癲癇發(fā)作、混亂和視覺混亂。情況曾伴隨包括先兆子癇、子癇驚厥、急性高血壓、細胞毒藥物和免疫抑制治療。曾報道致死結(jié)局。如懷疑R

12、PLS，應停用STELARA?和給予適當治療。5.6 免疫接種開始用STELARA?治療前，患者應接受被當前免疫指導原則推薦該年齡的所有免疫接種。正在用STELARA?治療的患者不應接受活疫苗。用STELARA?治療期間或開始治療前1年或停止治療后1年不應給予卡介苗BCG。Caution is advised when administering live vaccines to 接觸接受STELARA?患者的家人給予活疫苗時建議要小心，因為來自接觸家人排出的潛在風險并傳播至患者。接受STELARA?治療療程期間非活疫苗免疫接種可能不會引起防止疾病足夠的免疫反應。5.7 同時治療尚未評價STE

13、LARA?與其它免疫抑制劑或光療聯(lián)用的安全性。在基因操作IL-12和IL-23兩者或單獨IL-12缺乏小鼠中紫外線誘發(fā)皮膚癌更早和更頻見非臨床毒理學(13)。6 不良反應下列嚴重不良反應在說明書另處被討論：1)感染見警告和注意事項(5.1)2)惡性病見警告和注意事項(5.4)3)可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征見警告和注意事項(5.5)6.1 臨床研究經(jīng)驗安全性資料反映在2266例銀屑病受試者中暴露于STELARA?，包括1970例暴露至少6個月，1285例暴露至少1年，和373例暴露至少18個月。因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，某藥臨床試驗中觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率直

14、接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。表1 總結(jié)了至少1%以及研究1和研究2的安慰劑-對照階段時STELARA?組比安慰劑組發(fā)生率較高的不良反應發(fā)生率。不良藥物反應發(fā)生率小于1%包括：蜂窩組織炎和某些注射部位反應(疼痛、腫脹、瘙癢、硬結(jié)、出血、瘀傷、和刺激)。臨床試驗期間發(fā)生一例可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征RPLS見警告和注意事項(5.5).感染銀屑病受試者臨床研究的安慰劑對照階段中(對安慰劑治療受試者平均隨訪12.6周和對STELARA?-治療受試者13.4周)，27%的STELARA?-治療受試者報道感染(1.39每受試者隨訪年)與之比較24%的安慰劑治療受試者(1.21每受試者隨訪年)。

15、STELARA?-治療受試者有0.3%發(fā)生嚴重感染(0.01每受試者隨訪年)和安慰劑治療受試者為0.4% (0.02每受試者隨訪年) 見警告和注意事項(5.1)。在銀屑病臨床試驗的對照和非對照部分，STELARA?-治療受試者61%報道感染(1.24每受試者隨訪年)。報道0.9%受試者嚴重感染(0.01每受試者隨訪年)。惡性病在銀屑病臨床試驗的對照和非對照部分，STELARA?-治療受試者0.4%報道惡性病除外非黑色素瘤皮膚癌(0.36每100例受試者隨訪年)。STELARA?-治療受試者報道非黑色素瘤皮膚癌為0.8%(0.80每100例受試者隨訪年) 見警告和注意事項(5.4)。嚴重惡性病包

16、括乳腺、結(jié)腸、頭和頸、腎、前列腺、和甲狀腺癌。免疫原性血清中存在ustekinumab可能干擾抗-ustekinumab抗體的檢測導致由于分析干擾的不確定性結(jié)果。在研究1和2中，在血清可能存在ustekinumab時間點檢測抗體。表2總結(jié)來自研究1和2抗體結(jié)果。在研究1最末次ustekinumab注射是在第28和48周間，而末次檢測抗-ustekinumab抗體是在第52周。在研究2中末次ustekinumab注射是在第16周而末次抗-ustekinumab抗體檢測是在第24周。這個資料反映在橋接免疫分析中對ustekinumab抗體檢驗結(jié)果陽性受試者的百分率，和是高度依賴于分析靈敏度和特異性

17、。另外，在某種分析中觀察到抗體陽性的發(fā)生率可能受幾種因子影響，包括樣品處理，采樣時間，同時用藥和所患疾病。由于這些理由，比較對ustekinumab抗體的發(fā)生率與對其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導。7 藥物相互作用未曾用STELARA?進行藥物相互作用研究。7.1 活疫苗不應與STELARA?同時給予活疫苗見警告和注意事項(5.6)。7.2 同時治療尚未評價STELARA?與免疫抑制劑或光療聯(lián)用的安全性見警告和注意事項(5.7)。7.3 CYP450底物在慢性炎癥期間某些細胞因子(如, IL-1, IL-6, IL-10, TNF, IFN)增高水平可能改變CYP450酶的形成。因此，ustek

18、inumab可能使CYP450酶形成正?；?。未曾報道IL-12或IL-23在調(diào)解CYP450酶中的作用。然而，患者開始用ustekinumab中同時接受CYP450底物，特別是治療指數(shù)窄的藥物，應考慮監(jiān)查治療效應(如，對華法林)或藥物濃度(如，對環(huán)孢霉素)和當需要時調(diào)節(jié)個體藥物劑量見臨床藥理學(12.3)。11 描述STELARA?是針對IL-12和IL-23細胞因子的p40亞單位的一種人IgG1單克隆抗體。用DNA重組技術(shù)，STELARA?在一株充分確定特點重組細胞株內(nèi)生產(chǎn)并用標準的-工藝過程技術(shù)純化。制造過程包含為清除病毒的步驟。STELARA?由1326個氨基酸組成和有估算的分子質(zhì)量范圍

19、從148,079至149,690 道爾頓?？傻玫揭韵乱?guī)格STELARA?：45 mg ustekinumab在0.5 mL和90 mg ustekinumab在1 mL中。STELARA?是在一個有27號規(guī)格固定?英寸針頭的單次使用預裝注射器，或一個單次使用2 mL帶有包被塞子的Type I型玻璃小瓶內(nèi)無菌溶液中供應。注射器裝配干天然橡膠(1種乳膠衍生物)制造的一個被動針頭保護和一個針頭復蓋。每支45 mg ustekinumab預裝注射器還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(0.5 mg)，山梨醇80(0.02 mg)，和蔗糖(38 mg)裝填至最終體積0.5 mL。每支90 mg u

20、stekinumab預裝注射器還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(1 mg)，山梨醇80(0.04 mg)，和蔗糖(76 mg)裝填至最終體積1.0 mL。每支45 mg ustekinumab小瓶還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(0.5 mg)，山梨醇80(0.02 mg)，和蔗糖(38 mg)裝填至最終體積0.5 mL。每支90 mg ustekinumab小瓶還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(1 mg)，山梨醇80(0.04 mg)，和蔗糖(76 mg)裝填至最終體積1.0 mL。STELARA?溶液是無色至淡黃色外觀和pH 5.7-6.3。STELARA?不

21、含防腐劑.12 臨床藥理學12.1 作用機制Ustekinumab是一種人IgG1?單克隆抗體高親和力和特異性結(jié)合至白介素(IL)-12和IL-23細胞因子兩者使用的p40蛋白亞單位。IL-12和IL-23是涉及炎癥和免疫反應, 例如天然殺傷細胞激活和CD4+ T-細胞分化和激活的天然存在的細胞因子。在體外模型中，ustekinumab被顯示擾亂IL-12和IL-23介導的信號和細胞因子級聯(lián)反應，是通過這些細胞因子與一種共享的細胞表面受體鏈，IL-12 1擾亂其相互作用。12.2 藥效學在一項小開拓性研究中，觀察到在銀屑病受試者中在基線時和治療后2周時測定的皮膚活檢病變中分子靶點IL-12和I

22、L-23的mRNA的表達降低。12.3 藥代動力學吸收在銀屑病受試者中，單次皮下給予45 mg(N=22)和90 mg(N=24)的ustekinumab達到血清最高濃度的中位時間(Tmax分別為13.5天和7天。在健康受試者中(N=30)，中位Tmax值(8.5天)單次皮下給予90 mg ustekinumab后與銀屑病受試者中觀察到有可比性。多次皮下給藥后STELARA?中位Tmax值，28周時達到ustekinumab的穩(wěn)態(tài)血清濃度。平均(±SD)穩(wěn)態(tài)血清谷濃度范圍從0.31 ± 0.33 g/mL(45 mg)至0.64 ± 0.64 g/mL(90 mg

23、)。當每12周皮下給藥時，血清ustekinumab濃度隨時間無明顯積蓄。分布銀屑病受試者皮下給予45 mg(N=18)和90 mg(N=21)ustekinumab后，末端相期間表觀分布容積均數(shù)(±SD) (Vz/F)分別為161 ± 65 mL/kg和179 ± 85 mL/kg。單次靜脈給予有銀屑病受試者后，末端相期間均數(shù)(± SD)分布容積(Vz)的范圍從56.1 ± 6.5 to 82.1 ± 23.6 mL/kg。代謝尚未確定ustekinumab代謝通路的特征。作為一種人IgG1單克隆抗體ustekinumab預計通過與

24、內(nèi)源性IgG相同方式的降解通路被降解為小肽和氨基酸。消除銀屑病受試者單次靜脈給予ustekinumab后，全身清除率(CL)均數(shù)(±SD)范圍從1.90 ± 0.28 to 2.22 ± 0.63 mL/day/kg?？缭剿秀y屑病研究靜脈和皮下給藥后，均數(shù)(±SD)半衰期范圍從14.9 ± 4.6至45.6 ± 80.2天。體重當給予相同劑量，受試者體重 >100 kg與體重 100 kg受試者有較低中位血清ustekinumab濃度。肝和腎損傷沒有可供利用的肝和腎損傷患者中藥代動力學資料。老年人進行一項群體藥代動力學分析(N

25、=106/1937受試者大于或等于65歲)評價年齡對ustekinumab的藥代動力學的影響。在大于65歲受試者中藥代動力學參數(shù)(清除率和分布容積)無明顯變化。藥物-藥物相互作用正在同時接受CYP450底物，尤其是治療指數(shù)窄的患者，在患者開始用ustekinumab時，監(jiān)查治療效應(如，對華法林)或藥物濃度(如，對環(huán)孢霉素)應被考慮和當需要時調(diào)整藥物的個體劑量見藥物相互作用(7.3).14 臨床研究兩項多中心，隨機化，雙盲，安慰劑-對照研究(研究1和研究2)總共納入1996例18歲和以上有累及斑塊銀屑病最小體表面積10%，和銀屑病面積和嚴重性指數(shù)(PASI)計分>12，和為光療或全身治療的備選者的受試者。有斑點的, 紅