第三章第三節(jié)藥物消除動力學

1、第三章第三節(jié) 藥物消除動力學從生理學看，體液被分為血漿、細胞間液及細胞內(nèi)液幾個部分。為了說明藥動學基本概念及規(guī)律現(xiàn)假定機體為一個整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時達到平衡 （一室模型） 。問題雖然被簡單化，但所得理論公式不失為臨床應用提供了基本規(guī)律。按此假設條件，藥物在體內(nèi)隨時間變化可用下列基本通式表達：dC/dt=kCn.C 為血藥濃度，常用血漿藥物濃度。k為常數(shù)， t 為時間。由于 C 為單位血漿容積中的藥量（A），故 C也可用 A代替： dA/dt=kCn ，式中 n=0 時為零級動力學（zero-order kinetics）， n=1 時為一級動力學（ first-orderki

2、netics），藥物吸收時 C（或 A）為正值，消除時 C（或 A）為負值。在臨床應用中藥物消除動力學公式比較常用，故以此為例如以推導和說明。一、零級消除動力學當 n=0 時， -dC/dt=KC0=K （為了和一級動力學中消除速率常數(shù)區(qū)別，用 K 代 k），將上式積分得：Ct=C0- Kt ， C0 為初始血藥濃度，Ct 為 t 時的血藥濃度，以C 為縱座標、 t 為橫座標作圖呈直線（圖3-6 ），斜率為 K，當 Ct/C0=1/2時，即體內(nèi)血漿濃度下降一半（或體內(nèi)藥量減少一半）時，t 為藥物消除半衰期（half-life time， t1/2）。按公式 1/2C0=C0-Kt1/2可見按零

3、級動力學消除的藥物血漿半衰期隨C0 下降而縮短， 不是固定數(shù)值。 零級動力學公式與酶學中的Michaelis-Menten公式相似：，式中S 為酶的底物， Vmax 為催化速度，Km為米氏常數(shù)。當S>>Km 時， Km可略去不計， ds/dt=Vmax ，即酶以其速度催化。零級動力學公式與此一致，說明當體內(nèi)藥物過多時，機體只能以能力將體內(nèi)藥物消除。消除速度與C0高低無關(guān)，因此是恒速消除。例如飲酒過量時，一般常人只能以每小時10ml 乙醇恒速消除。當血藥濃度下降至消除能力以下時，則按一級動力學消除。二、一級消除動力學當 n=1 時， -dC/dt=keC1=keC ，式中k 用 ke

4、 表示消除速率常數(shù)（ elimination rateconstant）。將上式積分得可見按一級動力學消除的藥物半衰期與C 高低無關(guān)，是恒定值。體內(nèi)藥物按瞬時血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒定的百分比消除，單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數(shù)（ ke ）的單位是 h-1 ，它不表示單位時間內(nèi)消除的實際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時消除的百分率。例如ke=0.5h-1不是說每小時消除50%（如果 t1/2=1小時則表示每小時消除50%）。按 t1/2=0.693/ke計算 t1/2=1.39h，即需 1.39h 后才消除50%.再按計算， 1 小時后體內(nèi)尚存60.7%. 絕大多數(shù)藥物都按一級動力學

5、消除。這些藥物在體內(nèi)經(jīng)過t 時后尚存當 n=5 時，At 3%A0，即經(jīng)過 5 個 t1/2后體內(nèi)藥物已基本消除干凈。與此相似， 如果每隔一個 t1/2給藥一次（ A0），則體內(nèi)藥量（或血藥濃度）逐漸累積，經(jīng)過5 個 t1/2后，消除速度與給藥速度相等，達到穩(wěn)態(tài)（steady state）：當 n=5 時， At 97%A0.這一時間，即5 個 t1/2不因給藥劑量多少而改變。藥物自體內(nèi)消除的一個重要指標是血漿清除率（plasma clearance ，Cl ），是肝腎等的藥物消除率的總和，即單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，單位用L.h-1 （也有人用 ml.min-1 ，和肌酐消除

6、率一致） 或按體重計算 L.kg-1.h-1. 按定義， CL=RE/Cp，RE是消除速率（ rate of elimination ），即單位時間內(nèi)被機體消除的藥量， Cp 為當時的血漿藥物濃度。由于 RE非固定值也不易檢測， 故常用表觀分布容積 （ apparent volume of distribution ， Vd）計算。 Vd 是指靜脈注射一定量（ A）藥物待分布平衡后，按測得的血漿濃度計算該藥應占有的血漿容積。事實上靜注藥物后未待分布平衡已有部分藥物自尿排泄及（或）在肝轉(zhuǎn)化而消除，故必需多次檢測 Cp，作時量曲線圖，將穩(wěn)定下降的消除段向 O時延升至和 Y 軸交點以求得理論上靜注藥

7、量 A在體內(nèi)分布平衡時的血漿濃度 C0，以此算出 Vd=A/C0（圖 3-7 ）。按 RE=keA，Cp=A/Vd，故 Cl=keVd. 在一級動力學的藥物中，Vd 及 Cl 是兩個獨立的藥動學指標，各有其固定的數(shù)值，互不影響，也不因劑量大小而改變其數(shù)值。Vd 是表觀數(shù)值，不是實際的體液間隔大小。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd 值均大于血漿容積。與組織親和力大的脂溶性藥物其Vd 可能比實際體重的容積還大。Cl 也不是藥物的實際排泄量。它反映肝和（或）腎功能，在肝和（腎）功能不足時Cl 值會下降，因為Cl 是肝腎等消除能力的總和。肝清除率雖然難測，但有重要的理論意義。肝清除率小

8、的藥物，首關(guān)消除少，其口服生物利用度大，但易受肝功能，血漿蛋白結(jié)合力及肝藥酶誘導或抑制藥的影響。肝清除率大的藥物，首關(guān)消除多，其口服生物利用度小。有些藥物的肝清除率很高，接近肝血流量，稱為灌流限制性清除，其肝清除率受肝血流量影響較大。藥物以原形自腎消除的百分率比較容易測定。自腎排泄多的藥物易受腎功能影響，自腎排泄少的藥物易受肝功能影響。醫(yī)生可以據(jù)此在肝或腎功能不足病人適當調(diào)整劑量。在零級動力學的藥物中，RE 以恒速消除，不隨Cp下降而改變，故Cl值不固定，與Cp 成反比。Cl 值實際上常用靜脈或肌肉注射藥物A后測定 Cp，繪出時量曲線， 算出 AUC再按 CL=A/AUC取得。因為AUC=C0

9、/ke，代入得三、連續(xù)恒速給藥臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級動力學藥物中，開始恒速給藥時藥物吸收快于藥物消除，體內(nèi)藥物蓄積。按計算約需 5 個 t1/2達到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css），此時給藥速度（ RA）與消除速度（ RE）相等。（為給藥間隔時間）可見Css 隨給藥速度（ RA=Dm/）快慢而升降，到達Css 時間不因給藥速度加快而提前， 它取決于藥物的ke 或 t1/2. 據(jù)此， 可以用藥物的keVd 或 Cl 計算給藥速度以達到所需的有效藥物濃度。靜脈恒速滴注時血藥濃度可以平穩(wěn)地到達Css. 分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實際上血藥濃度上下波動（圖3-8 ）。

10、分藥間隔時間越長波動越大，其峰值濃度，谷值濃度 Css-min=Css-maxe . 如果實際 Css 過高或過低，可以按已達到的 Css 與需要達到的Css 比值調(diào)整給藥速度，即Css（已達到的） /Css （需要的） =RA（現(xiàn)用的） /RA（將調(diào)整的）但從調(diào)整劑量時開始需再經(jīng)過5 個 t1/2 方能達到需要的Css.在病情危重需要立即達到有效血藥濃度時，可于開始給藥時采用負荷劑量（loadingdose，D1），因為Ass 就是負荷劑量?？蓪⒌谝粋€t1/2內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜脈滴注開始時推注入靜脈即可立即達到并維持Css. 在分次恒速給藥達到Css時，體內(nèi)Ass 是維持劑量（ m

11、aintenance dose ， Dm）與體內(nèi)上一劑量殘留藥物的和，即當給藥間隔時間=t1/2時，即每隔一個t1/2給藥一次時采用首劑加倍劑量的D1 可使血藥濃度迅速達到Css.理想的給藥方案應該是使 CSS- max 略小于最小中毒血漿濃度（ MTC）而 CSS-min 略大于最小有效血漿濃度 （ MEC），即血藥濃度波動于 MTC與 MEC之間治療窗， 這一 Dm可按下列公式計算：Dm=（ MTC MEC） Vd負荷劑量計算法與上同，即 D1=ASS=1.44t1/2 RA=1.44t1/2Dm/，為給藥間隔時間?？砂匆患壪齽恿W公式推算得因此可以根據(jù)藥物的MTC及 MEC利用這些公式

12、計算出D1， Dm及。注意此時t1/2D1 2Dm（圖 3-9 ）。，在零級動力學藥物中， 體內(nèi)藥量超過機體消除能力。量蓄積， 血藥濃度將無限增高。 停藥后消除時間也較長，達到 C0越高 t1/2 越長。如果連續(xù)恒速給藥，超過 5 個 t1/2. 因為RA>RE，體內(nèi)藥t1/2=0.5C0/K，臨床用藥可根據(jù)藥動學參數(shù)如Vd、Cl 、ke、t1/2及 AUC等按以上各公式計算劑量及設計給藥方案以達到并維持有效血藥濃度。除了少數(shù)t1/2特長或特短的藥物，或零級動力學藥物外，一般可采用每一個半衰期給于半個有效量（half dose at half life interval）并將首次劑量加倍

13、是有效、安全、快速的給藥方法。有些藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物則需注意此活性產(chǎn)物的藥動學，如果活性產(chǎn)物的消除是藥物消除的限速步驟的話，則應按該產(chǎn)物的藥動學參數(shù)計算劑量及設計給藥方案。四、一級藥動學指標間的相互關(guān)系1.F=A/D × 100%口服劑量（ D）由于不能 100%吸收及存在首關(guān)消除效應，能進入體循環(huán)的藥量（ A）只占 D 的一部分，這就是生物利用度（ F）。藥動學計算時應采用絕對生物利用度，相對生物利用度作為評比藥物制劑質(zhì)量的指標。生物利用度還包括吸收速度問題，達峰時間（ Tpeak）是一個參考指標。2.A=C.Vd 或 C=A/Vd 體內(nèi)藥量（ A）與血藥濃度（ C）比值固定，

14、在許多藥動學公式中，A與 C 可以通用，如At= 也可用Ct=.3.Cp=D+DP 血漿中藥物有游離型（ D）與血漿蛋白結(jié)合型（ DP），定量測定時需將血漿蛋白沉淀除去， 故通常所說的血漿藥物濃度 （ Cp）是指 D 與 DP 的總和。 只有透析法或超離心法才可能將二者分離以計算藥物的血漿蛋白結(jié)合率× 100% 。4. 曲線下面積 （ AUC）是一個可用實驗方法測定的藥動學指標。它反映進入體循環(huán)藥量的多少。時量曲線某一時間區(qū)段下的AUC反映該時間內(nèi)的體內(nèi)藥量。 AUC是獨立于房室模型的藥動學參數(shù)，常用于估算血漿清除率（Cl ）。5.ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd藥物

15、消除速率（RE），是決定t1/2學指標。消除速率常數(shù)是藥物瞬時消除的百分率而不是單位時間的參數(shù)，但其本身又取決于Cl 及 Vd，故不是獨立的藥動6.Vd=A/C0=A/AUC ke表現(xiàn)分布容積（Vd）是獨立的藥動學指標，不是實際的體液容積，取決于藥物在體液的分布。Vd 大的藥物與組織蛋白結(jié)合多，主要分布于細胞內(nèi)液及組織間液。Vd 小的藥物與血漿蛋白結(jié)合多，較集中于血漿。Vd 不因 A 多少而變化。7.CL=keVd=RE/Cp=A/AUC血漿清除率 （ Cl ）是肝腎等清除率的總和，也不是實際的藥物消除速率（ RE），是另一個獨立于A 的重要藥動學指標，但受肝腎功能的影響。8.t1/2=0.6

16、93/ke=0.693Vd/CL血漿藥物消除半衰期（t1/2 ）是一個非常實用的藥動學指標，雖然獨立于A，但受 Cl 及 Vd 雙重制約， Cl 大時 t1/2短， Vd 大時 t1/2長。例如慶大霉素Cl小（ 60ml.min-1 ）， Vd 也小（ ），其t1/2不長（ 2 3h）。氯喹Cl 大（ 700ml.min-1 ）， Vd 也大（ 185L.kg-1 ），其 t1/2 并不短（ 8 天）。藥物在吸收及分布過程中也有半衰期，分別用 t1/2a 及 t1/2 表示。9. 穩(wěn)態(tài)時故 CSS是恒速連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，應該和預期的有效濃度相等。必要時可以按達到的 CSS與預期的

17、 CSS比值調(diào)整劑量或給藥速度（ RA）。10. 分次定時定量給藥時， CSS上下波動。當每 t1/2 給藥一次時，其峰值（ CSS- max）與谷值（ CSS- min ）的比值為 2，縮短給藥間隔可以減少 CSS波動。11.每 t1/2給藥一次時，首次給予加倍劑量，即負荷劑量（D1）可以立即達到CSS.五、房室模型以上所述各種藥動學公式都是將機體視為一個整體空間，假設藥物在其中轉(zhuǎn)運迅速，瞬時達到分布平衡的條件下推導而得的。實際上機體絕非如此簡單，不僅有血漿、細胞外液及細胞內(nèi)液等間隔，而且各組織細胞間存在著無數(shù)的區(qū)間。靜脈注射藥物的時量（對數(shù)標尺）關(guān)系并非直線，而是一條由無數(shù)區(qū)段組成的連續(xù)弧

18、線。粗略地看可見早期一段快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。這是因為藥物進入血液循環(huán)后快速向組織分布，首先進入血注量大的肺、腎、心、腦等器官，然后再向其他組織分布，最后達到平衡（假平衡）。因此設想機體由幾個互相連通的房室（compartment ）組成。這個房室不是解剖學上分隔體液的房室，而是按藥物分布速度以數(shù)學方法劃分的藥動學概念。多數(shù)藥物按二房室模型轉(zhuǎn)運（少數(shù)單房室或多房室），中央室大致包括血漿及那些血流量多的器官，周邊室包括機體其余部分， 界限并不明確。時量曲線因此也只能大致分為分布相及消除相兩個指數(shù)衰減區(qū)段（圖3-10 ）。其藥動學規(guī)律與單房室不同，如C=Ae-t +Be- t ，及分別

19、為分布相（ A）及消除相（ B）的消除速率常數(shù)。而且在分布相中Vd 逐漸增大， ke（）逐漸減少， t1/2逐漸延長，因此藥動學計算需要特殊處理。即使在消除相，血藥濃度穩(wěn)定線性下降，各組織濃度及其下降速度也不盡相等，故稱假平衡?？梢妴栴}非常復雜。正由于問題過于復雜，臨床應用諸多不便，實際運算也存在諸多困難。房室模型并非藥物固有的藥動學指標，機體也無此解剖學間隔，即使運用電子計算機擬合也不一定獲得明確的劃分。用同一藥物試驗，在某些人呈二室模型，另些人可能呈一室或三室模型。同一藥物靜脈注射時呈二室模型而口服則呈單一房室模型。在分布相時藥物實際上已開始消除，到達消除相時可能已有相當分量的藥物已被消除