氨噻肟酸論文

1、河 北 化 工 醫(yī) 藥 職 業(yè) 技 術(shù) 學 院畢 業(yè) 論 文氨噻肟酸的合成工藝及發(fā)展前景姓    名   葛帥坤                     學    號   1201130324         專 業(yè)  應(yīng)用化工技

2、術(shù)          班 級        應(yīng)化1303班        指導(dǎo)教師 胡亞偉           完成時間     2015年12月25日 化 學 與 環(huán) 境 工 程 系 摘要 氨噻肟酸為醫(yī)藥中間體，作為抗生素側(cè)鏈被廣泛應(yīng)用，隨著我國醫(yī)

3、藥企業(yè)的迅速發(fā)展，氨噻肟酸的需求量迅猛增加，其對市場的推動作用也日趨增加。氨噻肟酸的生產(chǎn)早在1985年已經(jīng)開始，并且在隨后的半個世紀進行了大量的試驗研究和生產(chǎn)實踐。本文主要講述關(guān)于氨噻肟酸的產(chǎn)品性質(zhì)和用途，工藝合成方法，目前國內(nèi)外氨噻肟酸的合成工藝為乙酰乙酸乙酯單步法、乙酰乙酸乙酯一鍋煮法、4-氯乙酰乙酸酯法、乙酰乙酸甲酯法；三廢的處理，相關(guān)產(chǎn)品情況，氨噻肟酸及其他醫(yī)藥中間體的發(fā)展。關(guān)鍵詞：醫(yī)藥中間體 氨噻肟酸 合成方法 發(fā)展趨勢 目錄第一章 緒論1第二章 氨噻肟酸性質(zhì)及用途第一節(jié) 氨噻肟酸簡介2第二節(jié) 氨噻肟酸性質(zhì)2第三節(jié) 氨噻肟酸的用途3第三章 氨噻肟酸的生產(chǎn)方法第一節(jié) 乙酰乙酸乙酯單步法

4、4第二節(jié) 乙酰乙酸甲酯法7第三節(jié) 4-氯乙酰乙酸法.7第四節(jié) 乙酰乙酸乙酯一鍋煮發(fā).9 第四章 氨噻肟酸三廢處理技術(shù)第一節(jié) 廢水處理技術(shù)10第二節(jié) 廢氣處理技術(shù)10第三節(jié) 廢物處理技術(shù)10第五章 氨噻肟酸相關(guān)產(chǎn)品情況第一節(jié) 氨噻肟酸及其下游產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)情況11第二節(jié) 氨噻肟酸及其衍生物12第三節(jié) 與氨噻肟酸結(jié)構(gòu)相似中間體.13第六章 氨噻肟酸及其他醫(yī)藥中間體的發(fā)展第一節(jié) 氨噻肟酸市場情況15第二節(jié) 國內(nèi)外醫(yī)藥中間體的進展15第三節(jié) 醫(yī)藥中間體的發(fā)展趨勢.17第四節(jié) 存在問題及建議.18參考文獻.20致謝.21第一章 緒論 氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，20世紀80年代中期發(fā)現(xiàn)氨噻肟酸類化

5、合物合成的頭孢菌素具有令人矚目的抗菌活性，毒副作用小，此后氨噻肟酸類化合物作為抗生素側(cè)鏈倍受青睞。例如頭孢噻肟,頭孢他美（酯）、頭孢三嗪、頭孢地嗪等。頭孢類抗生素的巨大市場，刺激和推動了我國氨噻肟酸的快速發(fā)展，許多企業(yè)正在或計劃建設(shè)氨噻肟酸生產(chǎn)裝置。2000年我國氨噻肟酸產(chǎn)量約為400t，產(chǎn)品主要用于生產(chǎn)AE活性酯，進而生產(chǎn)頭孢菌素類半合成抗生素，部分產(chǎn)品出口，是非常具有發(fā)展前景的高附加值的醫(yī)藥中間體之一。第二章 氨噻肟酸的性質(zhì)及用途第一節(jié) 氨噻肟酸的簡介氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于氨噻肟頭孢菌素的合成。頭孢菌素是國內(nèi)外七十年代發(fā)展起來的新型抗菌素藥物，抗菌力很強。近年來，這類藥物

6、有了新的發(fā)展。氨噻肟酸頭孢菌素于1976年研發(fā)成功，屬于第三代產(chǎn)品，其特點是抗菌譜廣、抗菌活性特別強，并具有耐-內(nèi)酰胺酶的作用，其療效比青鏈霉素高數(shù)十倍。此類藥物國內(nèi)已開始生產(chǎn)和應(yīng)用，國際市場暢銷，有良好的發(fā)展前景。國內(nèi)對發(fā)展氨噻肟頭孢菌素十分重視，上海第三制藥廠、東北制藥廠、四川抗菌素研究所和樂山長征制藥廠等單位，先后進行了開發(fā)研究，并投入了批量生產(chǎn)。目前正在擴大生產(chǎn)能力，以滿足國內(nèi)外藥品市場需要。每生產(chǎn)1.0t氨噻肟頭孢菌素，約消耗氨噻肟酸2.0t。氨噻肟酸售價為36.0萬元/t。氨噻肟酸國內(nèi)僅有少數(shù)廠家生產(chǎn)，其產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)量，均難以滿足進一步發(fā)展需要。第二節(jié) 氨噻肟酸的性質(zhì)氨噻肟酸，化學

7、名稱2-（2-氨基-1-噻唑基）-1-2-甲氧亞胺乙酸（順式）， 結(jié)構(gòu)式：英文名稱：2-（2-Aminothiazole-4-yl）-2-methoxyiminoacetic acid），英文縮寫：ATAA；ACX Number :X1032998-3，分子式C6H7N3O3S， 分子量201.2。CBNumber：CB5294497；MOL File：65872-41-5.mol。熔點：1341500C；水溶解性：0.6g/100ml(20攝氏度)；CAS數(shù)據(jù)庫：65872-41-5（CAS Data Base Reference）；危險品標志：xl；危險類別碼：36/37/38；安全說明：

8、26-37/39-24/25。性狀：產(chǎn)品分為含結(jié)晶水和不含結(jié)晶水兩種。含結(jié)晶水產(chǎn)品為白色或淡黃色結(jié)晶粉末，產(chǎn)品在多數(shù)有機溶劑中不溶，可溶于熱水、強堿、強酸溶液中，高溫分解并放出硫化氫氣體?；A(chǔ)物質(zhì)含量87%，含水量13%。其上游原料為硫脲，下游產(chǎn)品為頭孢噻肟鈉。第三節(jié) 氨噻肟酸的主要用途氨噻肟酸主要用于抗生素醫(yī)藥中間體，是頭孢噻肟鈉、頭孢三嗪（頭孢曲松）、頭孢替夫、頭孢雙唑、頭孢唑喃等的中間體；頭孢塔齊定等的側(cè)鏈和RH756頭孢氨噻三嗪等的側(cè)鏈。氨噻肟酸可以進一步加工成AE活性酯中間體1。特別是頭孢噻肟鈉和頭孢三嗪等以列入國家基本藥物，頭孢噻肟還是基本醫(yī)藥保險用藥。第三章 氨噻肟酸的生產(chǎn)方法國

9、內(nèi)外生產(chǎn)氨噻肟酸的方法有：乙酰乙酸乙酯單步法、乙酰乙酸甲酯法、4-氯乙酰乙酸酯法、乙酰乙酸乙酯一鍋煮法四種，目前國內(nèi)主要采用乙酰乙酸乙酯單步法生產(chǎn)。該法存在著反應(yīng)收率低、成本體積大、中間產(chǎn)物量不宜確定、有機溶劑用量大、反應(yīng)周期長等缺點；如何對反應(yīng)實施監(jiān)控，利用液氯代替溴降低生產(chǎn)成本，阻止二聚體的生成等是傳統(tǒng)工藝所面臨的問題。因此，改進工藝、提高反應(yīng)收率是目前急需解決的問題2。第一節(jié) 乙酰乙酸乙酯單步法目前國內(nèi)主要采用乙酰乙酸乙酯單步法生產(chǎn)氨噻肟酸。以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過肟化、甲基化、鹵化、環(huán)合和水解五步反應(yīng)合成氨噻肟酸。該工藝較為成熟，屬于單步法反應(yīng)3-10。肟化反應(yīng)以乙酰乙酸乙酯、亞硝酸

10、乙酯氣體為原料在5 8 0C常壓條件下攪拌反應(yīng)，制得中間體2-羥肟乙酰乙酸乙酯，亞硝酸乙酯氣體由亞硝酸鈉和稀硫酸、乙醇制備，其反應(yīng)方程式如下:NaN02+H2S04Na2S04+HNO2HNO2+C2H50HC2H5NO2+H20乙酰乙酸乙酯經(jīng)亞硝化互變異構(gòu)后形成中間體其反應(yīng)式如下:總反應(yīng)方程式如下：亞硝酸乙酯為氣體形式，反應(yīng)溫度不可太高，否則損失嚴重，溫度在室溫下可取的較好的效果。亞硝化反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率影響較大，當反應(yīng)溫度太低時反應(yīng)速度太慢且亞硝化反應(yīng)不完全，未反應(yīng)的乙酰乙酸乙酯原料經(jīng)下步溴化、環(huán)合后有副產(chǎn)物產(chǎn)生。其反應(yīng)方程式如下:甲基化反應(yīng)在制得的2-羥肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯

11、，攪拌下反應(yīng)，然后用乙酸乙酯抽提，酯層水洗，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，加入氯仿結(jié)晶，正己甲烷重結(jié)晶，得2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯。其反應(yīng)式如下:溴(氯)化反應(yīng) 2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯用溴素進行溴化或用硫酰氯進行氯化得到4-溴(氯)-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯，反應(yīng)中有大量的溴化氫氣體生成，溴化氫的存在影響反應(yīng)的順利進行，采用抽氣的方法除去溴化氫，以使溴化反應(yīng)完全，反應(yīng)后向反應(yīng)液中通入空氣除去剩余的溴化氫氣體，以免影響下步環(huán)合反應(yīng)。環(huán)合反應(yīng)由上步粗品4-溴（氯)-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯與硫脲縮合生成取代異硫脲中間體然后再經(jīng)脫水環(huán)合生成一對順反異構(gòu)體其反應(yīng)式如下:反應(yīng)完畢后用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值，析

12、出沉淀，抽濾、洗滌、干燥制得2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酸乙酯。 水解反應(yīng)2-(2-氨基一4-噻唑)2一甲氧亞胺乙酸乙酯先用氫氧化鈉進行皂化，再用醋酸中和得到最終產(chǎn)品氨噻肟酸，反應(yīng)式如下:圖1 生產(chǎn)工藝流程圖乙酰乙酸乙酯單步法制備氨噻肟酸是國內(nèi)較為成熟的一種方法，其工藝流程如圖1所示，但其每一步需用大量有機溶劑，后處理相對復(fù)雜，環(huán)境污染嚴重，危險性比較高。其中鹵化反應(yīng)是最具有危險性的步驟，且鹵化反應(yīng)為強放熱反應(yīng)，必須有良好的冷卻和物料配比控制系統(tǒng)。否則超溫超壓會引發(fā)設(shè)備爆炸事故。原料溴素有劇毒且造價高，具有很強的毒性和氧化性，因此許多廠家嘗試其他的鹵素代替溴素，改進工藝，降低成

13、本，提高安全性。 第二節(jié) 乙酰乙酸甲酯法由乙酰乙酸甲酯與亞硝酸鈉發(fā)生肟化反應(yīng)制得2-羥肟乙酰乙酸甲酯，與硫酸二甲酯反應(yīng)可制得2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，上述產(chǎn)物與溴素或硫酰氯反應(yīng)制得4-溴（氯）-2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，該產(chǎn)物與硫脲反應(yīng)環(huán)合制得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亞胺乙酸甲酯，所得產(chǎn)物用氫氧化鈉進行皂化，再用鹽酸中和得到氨噻肟酸，分為肟化、甲基化、溴化、環(huán)合、水解五步，流程如下：第三節(jié) 4-氯乙酰乙酸酯法該法由4-氯乙酰乙酸甲酯(或乙酯)為原料，與亞硝酸鈉肟化得到4-氯-2-羥肟乙酰乙酸甲酯(或乙酯)，上述產(chǎn)物與硫酸二甲酯反應(yīng)制得4-氯-2-甲氧亞胺乙酰甲酯，4-氯-2-甲氧

14、亞胺乙酰甲酯與硫脲反應(yīng)環(huán)合而得到2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-4-甲氧亞胺乙酸甲酯(或乙酯)，然后在堿性條件下進行皂化，再用鹽酸中和得氨噻肟酸。反應(yīng)式如下(R=-CH3或一CH2CH3)。以4-氯乙酰乙酸甲酯為原料的工藝流程圖如圖2所示:圖2 生產(chǎn)工藝流程圖此方法以4-氯乙酰乙酸甲酯(或乙酯)為原料，省去了鹵化反應(yīng)步驟，安全性大大提高，反應(yīng)時間大大縮短，但原料不易得。第四節(jié) 乙酰乙酸乙酯一鍋煮法乙酰乙酸乙酯一鍋煮法制備氨噻肟酸，是在一個反應(yīng)器內(nèi)完成肟化溴化、肟化、環(huán)合、甲基化、水解步驟，收率達到70%，反應(yīng)過程如下：此法若能成功應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，則會大幅度的降低生產(chǎn)成本，但此法尚未成熟。第

15、四章 氨噻肟酸三廢處理技術(shù)氨噻肟酸生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生一定量的廢氣、廢水、廢渣，但通過處理，基本實現(xiàn)達標排放。第一節(jié) 廢水處理技術(shù)氨噻肟酸生產(chǎn)廢水回用的方法，屬于廢水回收領(lǐng)域。將肟化和甲基化變成一步反應(yīng)，步驟為：肟化和甲基化：用水解處理水溶解亞硝酸鈉，在酸性條件下與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)，肟化結(jié)束后，加入純堿、甲醇和硫酸二甲 酯，反應(yīng)結(jié)束后分層，萃取廢水中的反應(yīng)產(chǎn)物，萃取液和有機相蒸餾回收萃取劑循環(huán)利用，廢水回收溶劑后排放；水解：加入去離子水溶解環(huán)合酯后調(diào)節(jié)pH，加入 絡(luò)合劑、助脫色劑和脫色劑，然后抽濾和離心；濾渣淋洗烘干，得干燥產(chǎn)品，離心分離的濾液及淋洗水，回到肟化反應(yīng)中循環(huán)使用，這種方法減少了廢水排

16、放所帶走的產(chǎn)品，產(chǎn)品收率大大提高。改進后的工藝廢水排放，具有較好的經(jīng)濟效益與環(huán)保效益。第二節(jié) 廢氣處理技術(shù)在亞硝化過程中，產(chǎn)生極少量的NO2等廢氣，有一定氣味，但因量少，可通過排風扇排出室外；在溴化過程中會產(chǎn)生部分溴化氫尾氣，用水力噴射泵吸收，轉(zhuǎn)為含酸廢水后用石灰中和排放；溴化過程結(jié)束后，回收CHCl3時，會有少量不凝CHCl3氣體從冷凝器中逸出，但微量，經(jīng)空氣稀釋后對人體不會產(chǎn)生危害。第三節(jié) 廢物處理技術(shù)主要的固體殘渣來自水解工序，即水解后加入的脫色劑活性炭，將殘渣拌入煤中焚燒，不形成污染。第五章 氨噻肟酸相關(guān)產(chǎn)品情況第一節(jié) 氨噻肟酸及其下游產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)情況氨噻肟酸主要用于合成新型高效抗

17、生素類藥物第三代頭孢菌素即先鋒霉素。我國的氨噻肟酸是為國內(nèi)配套生產(chǎn)頭孢菌素而發(fā)展起來的。國內(nèi)從1980年代開始進行氨噻肟酸的研究和開發(fā)，國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究所、浙江大學、河北輕化工學院、四川天然氣研究所、天津大學等大專院校科研機構(gòu)都先后投入大量的時間和精力對氨噻肟酸的合成工藝進行研究和改良。經(jīng)過近20年的實踐，生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)基本定型，目前國內(nèi)主要采用已酰乙酸乙酯為原料生產(chǎn)。氨噻肟酸生產(chǎn)過程中特點是生成環(huán)合物之前一直呈現(xiàn)液態(tài)，無法計量，因此中間控制和質(zhì)量分析十分困難，盡管已經(jīng)開發(fā)出薄層層析的方法，但距離指導(dǎo)生產(chǎn)仍有一定差距。 1996年河北科技大學進行了氨噻肟酸合成工藝技術(shù)改進，在亞硝化

18、后采用二氯甲烷代替乙酸乙酯進行萃取反應(yīng)液，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進行甲基化反應(yīng)，由于肟化產(chǎn)物不穩(wěn)定，采用氣相色譜在線分析，對甲基產(chǎn)物進行定量分析，確定了硫酸二甲酯和后化物的最佳比例為l：1.2，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時間4h。這條工藝采用相轉(zhuǎn)移催化劑，在兩相介質(zhì)中進行甲基化，可以減少硫酸二甲酯和碳酸鈉的使用，確保甲基化反應(yīng)進行的更充分，無需分離，直接進行下一步反應(yīng)，大大的降低了成本。河北金通醫(yī)藥化工有限公司采用此工藝路線于1997年3月建設(shè)了一條年產(chǎn)30t氨噻肟酸生產(chǎn)線，2000年7月氨噻肟酸裝置擴產(chǎn)至100t/a。 2001年28月開發(fā)了氨噻肟酸的系列產(chǎn)品去甲氨噻肟酸、去甲氨噻肟乙酯、氨基噻唑乙酸、2

19、，4-噻唑烷二酮、頭孢他啶側(cè)鏈酸、頭孢他啶活性酯等系列產(chǎn)品。2001年8月將AE-活性酯裝置生產(chǎn)能力擴大至100t/a。 在氨噻肟酸的下游產(chǎn)品開發(fā)方面，我國的技術(shù)較為落后，技術(shù)指標與國外相比差距較大。第二節(jié)：氨噻肟酸及其衍生物合成路線常用的合成路線是乙酰乙酸乙酯經(jīng)過肟化、醚化、溴化、環(huán)合、水解、精制、脫水等步驟。肟化：乙酰乙酸乙酯（以下簡稱三乙）在低溫下與亞硝酸（由亞硝酸鈉和硫酸反應(yīng)制得），生成肟化物，肟化物有順反異構(gòu)體。此時應(yīng)控制反應(yīng)條件，以保證產(chǎn)品是順式結(jié)構(gòu)。 肟化物與硫酸二甲酯進行甲基化反應(yīng)，生成醚化物。醚化物與溴素發(fā)生取代反應(yīng)，生產(chǎn)溴化物。 溴化物與硫脲發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成環(huán)合物。環(huán)合物

20、經(jīng)過水解，生成氨噻肟酸。生產(chǎn)出的氨噻肟酸粗品經(jīng)過活性炭脫色，甲醇脫水，烘干，檢驗，即可得到合格產(chǎn)品。但氨噻肟酸的活性較低，不能與7ACA直接反應(yīng)，需要再進一步制備成AE-活性酯以提高其活性。酸與促進劑DM在脫水劑的作用下，進一步反應(yīng)生成AE-活性酯。圖3 ：AE-活性酯第三節(jié) 與氨噻肟酸結(jié)構(gòu)類似的中間體（1）:圖4：頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯(2):圖5：頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯(3)圖6：去甲氨噻肟酸 去甲氨噻肟酸是生產(chǎn)頭孢替安的側(cè)鏈。(4):圖 7： 噻酯肟酸（MICA）分子式:C8H9N3O5S 分子重: 259.23CAS No.: 80554-17-8規(guī)格:外觀: 白色結(jié)晶性粉末含量(HPLC

21、): 98.0%熔點: 180水份(K.F.): 0.5%有些廠家使用該產(chǎn)品用于生產(chǎn)頭孢克肟。(5):氨噻肟酸乙酯（EMATA）： 圖 8：氨噻肟乙酯分子式:C8H11N3O3S 分子量: 229.21CAS No.: 64485-88-7質(zhì)量標準外觀: 黃色或淡黃色結(jié)晶性粉末鑒別: IR含量(Titration): 97.5%水份(K.F.): 0.5%熔點: 156(6): 2-（叔丁氧羰酰胺基丙氨酰氨基 ）氨噻肟酸商品名: BOC-L-丙酰氨氨噻肟酸結(jié)構(gòu)式:圖9：2-（叔丁氧羰酰胺基丙氨酰氨基 ）氨噻肟酸分子式:C14H20N4O6S 分子量: 372.46CAS No.: 88970-

22、81-4質(zhì)量標準：外觀: 白色結(jié)晶性粉末鑒別: IR含量: 99%(on dry basis)水份(K.F.): 0.5%熔點: 174-177第六章 氨噻肟酸及其他醫(yī)藥中間體的發(fā)展第一節(jié) 氨噻肟酸市場情況氨噻肟酸生產(chǎn)工藝成熟，工藝路線雖然長，但反映條件溫和，原料易得，生產(chǎn)過程中所用溶劑可以回收利用。氨噻肟酸在開發(fā)初期利潤高達200%300%，市場成熟后仍可達到20%50%，遠遠超過其他化工產(chǎn)品。在80年代末90年代初，市場售價高達80萬元/t，現(xiàn)在市場售價在18萬元/t，左右，但其工廠成本不超過10萬元/t，利潤十分可觀。盡管售價下降許多，但市場成熟后，用戶增加，用量大大增加?，F(xiàn)在國內(nèi)每年對

23、氨噻肟酸的需求在500t左右，開發(fā)該產(chǎn)品，其前景十分看好。中國加入WTO后，將有利于國內(nèi)醫(yī)藥中間體的外銷出口，對醫(yī)藥中間體的發(fā)展有利，也對氨噻肟酸產(chǎn)品有利。生產(chǎn)氨噻肟酸產(chǎn)品，有較好的經(jīng)濟效益和社會效益。第二節(jié) 國內(nèi)外醫(yī)藥中間體的進展氨噻肟酸最早是由Alfred Huwiher和Leander Tenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯經(jīng)過肟化、環(huán)合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解獲得11。我國在上世紀80年代初期開始研制氨噻肟酸，最早開始生產(chǎn)氨噻肟酸的廠家是浙江黃巖永寧制藥，當時氨噻肟酸的市場價格高達60余萬/噸。此后，又有橫店得邦、石家莊三通工貿(mào)公司等單位開發(fā)氨噻肟酸產(chǎn)品。當時的工藝相

24、對比較繁瑣，原料成本在20萬/噸左右，但是市場的需求量只有3-5噸左右。隨著市場的不斷擴大，技術(shù)也在不斷提高。原來工藝是每進行一步反應(yīng)，都需要將產(chǎn)物蒸餾提純，不但造成工藝路線時間長，而且反應(yīng)收率降低，通過改用一種溶劑進行全部反應(yīng)，逐漸使成本降低到15萬左右，產(chǎn)品的價格也降低到30萬/噸以內(nèi)。目前國內(nèi)一般是將雙乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再經(jīng)過肟化、醚化、環(huán)合、水解等步驟制備氨噻肟酸系列產(chǎn)品，國外一般是由雙乙烯酮直接與液溴或液氯反應(yīng)，制備成4-溴丁酰衍生物或4-氯丁酰氯衍生物，再繼續(xù)進行反應(yīng)，最終制備出氨噻肟酸系列產(chǎn)品。國外工藝比國內(nèi)現(xiàn)有工藝減少了使用乙醇酯化和最后水解的步驟，縮短了反應(yīng)路線，降低

25、了產(chǎn)品成本，提高了收率。圖10 2000-2007年全球藥品市場銷售額和增長趨勢目前我國氨噻肟酸的產(chǎn)量已經(jīng)接近2000噸，但都是使用乙酰乙酸乙酯為起始原料，如果雙乙烯酮的生產(chǎn)廠家建立生產(chǎn)氨噻肟酸的生產(chǎn)裝置，使雙乙烯酮與液溴或液氯直接反應(yīng)制備4-鹵代的丁酸衍生物，進而生產(chǎn)氨噻肟酸系列產(chǎn)品，如氨噻肟酸、頭孢克肟側(cè)鏈酸、頭孢他陡側(cè)鏈酸，將使這些產(chǎn)品的成本有較大程度的降低，將使這些產(chǎn)品的市場發(fā)生巨大的變化12。圖11 2001-2007年中國醫(yī)藥工業(yè)銷售收入及增長率第三節(jié) 醫(yī)藥中間體的發(fā)展趨勢醫(yī)藥中間體的發(fā)展方向重點放在雜環(huán)化合物、含氟化合物、手性化合物、生物化合物等合成上。其中微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)

26、藥工業(yè)應(yīng)用上具有獨特的優(yōu)勢，特別是在手性藥物或藥物中間體制備、新藥篩選方面的實施組合生物催化上。上海來益生物藥物研究開發(fā)中心開始涉及微生物轉(zhuǎn)化課題的研究，特別是用微生物進行植物+醇邊鏈降解制備+體藥物關(guān)鍵中間體的開發(fā)以及抗糖尿病新藥格列醇和伏格列波糖的開發(fā)13。醫(yī)藥中間體工程技術(shù)規(guī)劃開發(fā)方向著重發(fā)展工程技術(shù)，如:定向催化技術(shù)、縮合技術(shù)、控制氧化技術(shù)、氟化技術(shù)、加氫還原技術(shù)。自2007年6月1口起，歐盟宣布實施REACH法規(guī)，法規(guī)主要包括化學品的注冊、評估、批準及限制等重要內(nèi)容，對在歐盟內(nèi)生產(chǎn)和進口的3萬多種化學品及其下游的紡織、輕工、制藥等行業(yè)的產(chǎn)品提出了更嚴格的環(huán)境保護和安全性要求。其中人用

27、藥與獸藥可以免受REACH法規(guī)制約，但是REACH法規(guī)仍然保留了一些將對醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)生巨大影響的條款，對中國，尤其是出口型醫(yī)藥企業(yè)而言，提出了更多的挑戰(zhàn)，同時也蘊涵著很多機遇。同時上游原料、中間體和檢測試劑的供應(yīng)發(fā)生改變，歐洲制藥企業(yè)很可能會將藥品的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到海外市場，藥品委托加工和加工出口將會有所增長。目前因為醫(yī)藥產(chǎn)品有相當一部份豁免注冊，所以尚未引起我國制藥企業(yè)足夠重視。我國制藥企業(yè)應(yīng)該充分認識應(yīng)對歐盟REACH法規(guī)的重要性和緊迫性，從企業(yè)角度加強技術(shù)能力建設(shè)和改造，淘汰落后生產(chǎn)技術(shù)，加快由原料和中間體向制劑出口轉(zhuǎn)型，利用成品沒有REACH法規(guī)限制的優(yōu)勢，積極搶占歐洲制劑市場;借鑒歐美國家研

28、發(fā)經(jīng)驗，完善我國的藥品研發(fā)制度同時為我國向“原研藥”研發(fā)儲備人才;完善供應(yīng)鏈的科學管理，最大程度降低成本，提高收益。精細化學品產(chǎn)業(yè)最發(fā)達的國家屬美國、德國和日本，但就整體實力來說，歐洲居于主導(dǎo)地位。隨著近年來國際范圍內(nèi)競爭的加劇，以及發(fā)達國家對環(huán)保要求的日益提高，世界各大醫(yī)藥化學公司紛紛將產(chǎn)品戰(zhàn)略的重點集中在了最終產(chǎn)品的研究和市場開拓上，而將涉及大量專有技術(shù)的中間體轉(zhuǎn)向?qū)ν獠少彛瑢嵭小巴獠繀f(xié)作”生產(chǎn)組織方式，減少一次性投資，分散風險，降低總成本水平。目前，發(fā)展中國家的供應(yīng)商已經(jīng)成為醫(yī)藥中間體生產(chǎn)的重要組成部分，主要集中在中國和印度。相比而言，印度企業(yè)擁有語言優(yōu)勢，對發(fā)達國家醫(yī)藥市場及藥政體系更

29、為熟悉，但他們更傾向于國際制劑市場;部分原料藥及醫(yī)藥中間體在中國具有優(yōu)勢，在中國的江浙、福建一帶具有一批競爭實力較高的制造企業(yè)正積極發(fā)展。醫(yī)藥中間體產(chǎn)業(yè)作為朝陽產(chǎn)業(yè)，一直受到眾多投資者的重視，多元化、規(guī)?；耐顿Y資金不斷涌入醫(yī)藥企業(yè)的資本市場，一批起點高、規(guī)模大、制度現(xiàn)代、管理科學、技術(shù)先進、設(shè)備精良，力圖與國際規(guī)范接軌的高新技術(shù)型醫(yī)藥企業(yè)正在建立，這將從總體上提高中國醫(yī)藥市場的國際競爭力，推動中國醫(yī)藥中間體的積極發(fā)展。第四節(jié) 存在問題及建議我國自20世紀70年代起開始研發(fā)頭孢菌素類品種，目前仍以品種的仿制研發(fā)為主，在仿制研發(fā)中，大多數(shù)是一些工藝上的改進和創(chuàng)新，對產(chǎn)品的精細研究較少。經(jīng)過近十年

30、來的快速發(fā)展，已取得很大成績，但是仍存在許多函待解決的問題，例如整個行業(yè)沒有形成規(guī)模較大的醫(yī)藥中間體生產(chǎn)廠家;在數(shù)量和質(zhì)量上均不能滿足醫(yī)藥行業(yè)的需求。具有一定規(guī)模及代表性的企業(yè)只有上市公司如華海藥業(yè)、中科合臣等，存在產(chǎn)品單一、生產(chǎn)過程環(huán)境污染嚴重、有毒有害醫(yī)藥中間體品種仍在大量生產(chǎn)與使用等問題。因此今后我國醫(yī)藥中間體工業(yè)重點要做到裝置規(guī)?；a(chǎn)品系列化、生產(chǎn)應(yīng)用環(huán)保化。要在國內(nèi)涉足醫(yī)藥中間體，生產(chǎn)廠商與醫(yī)藥和化學研究機構(gòu)的合作必不可少，對新技術(shù)、新工藝、新產(chǎn)品、新裝備進行深度研究與開發(fā)，上海中科合臣的優(yōu)勢之一，就在于依托上海有機化學研究所的科研技術(shù)資源和專業(yè)優(yōu)勢。山東金城醫(yī)藥化工公司成立濟南大

31、學金城醫(yī)藥化工研究所，與天津大學聯(lián)合成立中間體行業(yè)第一個專業(yè)分離實驗室，均為提高深度的研究與開發(fā)。另一方面應(yīng)積極開發(fā)生產(chǎn)國內(nèi)目前還不能生產(chǎn)的中間體;同時，企業(yè)應(yīng)該適應(yīng)原料藥的發(fā)展方向，因為原料藥是精細化學品中最大的部分，市場規(guī)模約為150億美元，年增長率在5 %-6%之間，因此順應(yīng)發(fā)展趨勢才能夠積極發(fā)展企業(yè)。此外，醫(yī)藥中間體企業(yè)要順應(yīng)醫(yī)藥行業(yè)“外部協(xié)作”的發(fā)展趨勢，重視與國際制藥巨頭的合作，尤其是與杜邦、輝瑞等大型國際公司的合作，可以大幅度提高企業(yè)整體水平。我國氨噻肟酸生產(chǎn)廠家要和頭抱菌素的生產(chǎn)廠家緊密聯(lián)合，走聯(lián)合兼并重組的道路，優(yōu)化資源配置，形成產(chǎn)業(yè)集團，實現(xiàn)上下游一體化生產(chǎn)，這樣不僅有利于

32、產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)整與提高和下游新產(chǎn)品開發(fā)，而且增加競爭能力，不斷開發(fā)國內(nèi)市場的同時以優(yōu)質(zhì)低價的產(chǎn)品參與國際競爭。21世紀的新藥研究，先導(dǎo)化合物的設(shè)計將成為熱點、計算機輔助藥物設(shè)計系統(tǒng)與生物工程相結(jié)合，將會使21世紀的新藥研究出現(xiàn)突飛猛進的發(fā)展。組合化學與高通量篩選相結(jié)合，構(gòu)成了發(fā)現(xiàn)新藥的高速公路14。參考文獻 1肖海煥，黎振球，宋玉葉.氨噻肟酸與AE-活性酯合成的研究進展J.河南化工，2008 （25）. 2 肖海煥，黎振球，宋玉葉.氨噻肟酸與AE-活性酷合成的研究進展J.河南化工，2008 （25）.3Ochiai Michihiko. 2-aminothiazle-4-ylglycine derivative P. JP: 58131975，19832082064傅德，周鴻娟.