抗維生素D佝僂病綜述

1、抗維生素D佝僂病研究綜述摘要：抗維生素D性佝僂?。╲itaminD-resi-stantrickets）是一種腎小管遺傳缺陷性疾病，發(fā)病率約1：25，000。有低血磷性和低血鈣性兩種。比較多見的是低血磷性抗維生素D佝僂病，又稱家族性低磷血癥(familialhypophosph-atemia)，或腎性低血磷性佝僂病(renalhypophosphatemicrickets)。本文從臨床癥狀、疾病診斷、臨床治療和研究現(xiàn)狀對(duì)抗維生素D性佝僂病展開論述，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，合理分析，對(duì)抗維生素D性佝僂病進(jìn)行了細(xì)致解析。關(guān)鍵詞：抗維生素D性佝僂病 臨床癥狀 疾病診斷 臨床治療 研究現(xiàn)狀抗維生素D性佝僂病（V

2、itaminD-resistant rickets）有低血磷性和低血鈣性兩種。多見的是低血磷性抗維生素D佝僂病，又稱家族性低磷血癥。低血磷酸鹽性佝僂病是家族性的或罕見為獲得性的疾病。其特征包括低磷酸鹽血癥，腸道鈣吸收功能障礙，對(duì)維生素D無(wú)反應(yīng)的佝僂病或骨質(zhì)疏松。家族性低血磷酸鹽性佝僂病為X連鎖顯性遺傳。女性患者骨骼疾病較男性為輕，可僅表現(xiàn)為低磷酸鹽血癥。散發(fā)的獲得性病例常與良性間質(zhì)性腫瘤有關(guān)(癌基因性佝僂病)。低血磷酸鹽性佝僂病主要的病理生理變化是近端腎小管對(duì)磷酸鹽重吸收減少，小腸對(duì)鈣，磷酸鹽吸收亦減少。甲狀旁腺激素和維生素D水平正常。低血磷酸鹽性佝僂病可分為兩型。型，腎臟合成1，25-二羥維

3、生素D3減少，導(dǎo)致其血漿濃度降低。型，1，25-二羥維生素D3血漿濃度正?；蛏撸?xì)胞對(duì)1，25-二羥維生素D3反應(yīng)降低。臨床癥狀本病各種癥狀比維生素D依賴性拘樓病出現(xiàn)的晚，血磷低下，尿磷增加，對(duì)一般劑量維生素D沒有反應(yīng)，鈣從腸道吸收不良，尿鈣減少或正常，從出生后一年末到第二年初才出現(xiàn)癥狀。患兒一般狀況良好，沒有肌張力低下表現(xiàn)。將近周歲時(shí)下肢開始負(fù)重，才發(fā)現(xiàn)癥狀，O型腿或X型腿常為最早發(fā)現(xiàn)的體征，其他佝僂病的骨骼變化很輕，常不被家長(zhǎng)注意。嚴(yán)重的有進(jìn)行性骨骼發(fā)育畸形和多發(fā)性骨折，并有骨骼疼痛甚至不能行走，有時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重的雞胸、漏斗胸、肋外翻、“手鐲”及“腳鐲”等。身長(zhǎng)增長(zhǎng)多受到影響，使生長(zhǎng)發(fā)育停

4、滯，但在年長(zhǎng)兒發(fā)病者對(duì)其身長(zhǎng)增長(zhǎng)影響不大。雙下肢彎曲畸形，下肢疼痛，行走無(wú)力，骨質(zhì)疏松或多發(fā)性骨折，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，牙痛，牙易脫落且不易再生，患者智力正常。X線骨片可見輕重不等的佝僂病變化，活動(dòng)期與恢復(fù)期病變同時(shí)存在，在股骨、脛骨最易查出。實(shí)驗(yàn)室所見主要以低血磷為主，多在0.65mmol/h（2mg/dl）左右，血鈣可在正常范圍內(nèi)或偏低。尿常規(guī)和腎功能正常，尿中無(wú)氨基酸。腎小管回吸收磷率降低。并發(fā)癥：有進(jìn)行性骨畸形和多發(fā)性骨折，并有骨骼疼痛，甚至不能行走牙質(zhì)較差。身材矮小。疾病診斷診斷特點(diǎn):(1)多在l-2歲后發(fā)病，有家族史，并有1/3散發(fā)病例，也可繼發(fā)于汞鋁中毒。(2)重癥活動(dòng)性佝僂病，骨疼

5、、生長(zhǎng)慢，但若年長(zhǎng)兒發(fā)病者，生長(zhǎng)發(fā)育可正常。(3)血磷明顯降低，尿磷增多，血鈣減低或正常。尿鈣正常，糞鈣增多。血堿性磷酸酶升高。血二氧化碳結(jié)合力正常。(4)用一般劑量維生素D治療無(wú)效。實(shí)驗(yàn)室檢查：實(shí)驗(yàn)室所見主要的生化異常是低血磷，但應(yīng)注意不同性別、年齡與血清之間的關(guān)系。血清磷值下降0.480.97mmol/L(1.53.0mg/dl)，多在0.65mmol/L(2mg/dl)左右，血鈣值正?；蛏越档?，血清堿性磷酸酶活性增高，雖然存在低磷血癥，但尿磷仍排出增加，說(shuō)明腎小管對(duì)磷的重吸收障礙從未發(fā)現(xiàn)有氨基酸尿、葡糖尿、磷酸鹽及鉀。有人發(fā)現(xiàn)即便有腎小管磷重吸收障礙，在出生的最初幾個(gè)月，由于腎小球?yàn)V過(guò)率

6、相當(dāng)?shù)?，血清磷濃度可能正常。所以最早的?shí)驗(yàn)室異?？赡苁茄鍓A性磷酸酶活性增高。尿常規(guī)和腎功能正常，腎小管回吸收磷率降低。X片診斷：X線骨片可見輕重不等的佝僂病變化，活動(dòng)期與恢復(fù)期病變同時(shí)存在，在股骨、脛骨最易查出。有骨齡落后膝外翻或內(nèi)翻。干骺端增寬，呈碎片狀，骨小梁粗大在脛骨近端、遠(yuǎn)端以及股骨、橈骨、尺骨遠(yuǎn)端干骺端皆可出現(xiàn)杯口狀改變。鑒別診斷1、 低血鈣性抗D佝僂病一般為常染色體顯性遺傳。血磷正常，而血鈣減低，晚期出現(xiàn)手足搐搦癥。血氯增高并可出現(xiàn)氨基酸尿。2、 維生素D依賴性佝僂病本病為常染色體隱性遺傳病。多1歲發(fā)病，可出現(xiàn)重癥佝僂病癥狀，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和牙釉質(zhì)發(fā)育不全。多數(shù)以低鈣血癥為特點(diǎn)，有

7、時(shí)有手足搐 溺癥發(fā)作。血清磷正常或減少。血清堿性磷酸酶顯著增高。骨與肝的堿性磷酸酶的同功酶增高。尿鈣減少，大多數(shù)含有氨基酸尿。治療上必須用超量維生素D(可高達(dá)正常治療量的100倍)或25-OHD3 0.4-0.7毫克/日，亦可應(yīng)用1,25- (OH)2 D3用其生理量1微克/日即可使之治愈?；蛞詌a-0HD3 2微克/日口服亦可收到同樣效果。3、 腎小管酸中毒多為先天性遠(yuǎn)端腎小管不能分泌氫離子，以致產(chǎn)生體內(nèi)酸中毒，并影響到腎小管中鈣、鉀、磷的吸收。有家族史及酸中毒，生長(zhǎng)遲緩，易感染，活動(dòng)性佝僂病或骨軟化癥，脫水，多尿;腎鈣化、腎結(jié)石;血二氧化碳結(jié)合力降低，血氯升高，血鈣、磷、鉀可降低。尿PH呈

8、堿性或中性(>6)，尿鈣升高。治療糾正酸中毒給予堿性藥;授予維生素D和鈣劑;糾正低血鉀癥;其他:雙氫克尿塞1毫克/公斤/日，治近端腎小管酸中毒有一定療效。氨苯喋吮治療遠(yuǎn)端腎小管酸中毒有一定療效。繼發(fā)性患者可除去病因。4、 既往有肝、腎疾病或長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物史，又有重癥活動(dòng)性佝僂病的改變，應(yīng)考慮有無(wú)肝性、腎性或抗癲痛藥物性佝僂病的可能性。5、 范可尼氏綜合征本病是常染色體隱性遺傳的少見病，近端腎小管受損，對(duì)鈣、磷、碳酸氫根、鉀、鈉、糖、蛋白質(zhì)、氨基酸等物質(zhì)重吸收不全即發(fā)病。小兒生后4-6月之前為正常發(fā)育。其后出現(xiàn)多飲多尿，1歲出現(xiàn)發(fā)育障礙、納呆、營(yíng)養(yǎng)不良、脫水、酸中毒、全身無(wú)力。多數(shù)病例

9、在組織中胱氨酸沉著，可見肝、脾腫大。血鈣、磷、鉀可降低;血堿性磷酸酶及血氯增高，血二氧化碳結(jié)合力降低。以糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿和低磷血癥，呈現(xiàn)明顯發(fā)育障礙與重癥佝僂病為特點(diǎn)。治療以根治原發(fā)病為主。對(duì)酸中毒、低鉀血癥及脫水等癥狀給以對(duì)癥處置。給予大劑量維生素D和無(wú)機(jī)磷治療佝僂病。對(duì)伴有胱氨酸病的范可尼綜合征應(yīng)攝入無(wú)胱氨酸飲食。6、 腦、眼、腎綜合征(Lowe氏綜合征)1952年由Lowe等首先報(bào)告，本征為智力障礙，綠內(nèi)障或白內(nèi)障之眼癥狀，代謝性酸中毒，蛋白尿，有機(jī)酸尿，腱反射消失或減弱，肌力減退，尖叫以及各種佝僂病癥狀的綜合征?，F(xiàn)在多認(rèn)為男性是伴性隱性遺傳，為腎小管酸中毒的遠(yuǎn)端型;女性是常染色

10、體隱性遺傳，為近端型，兩者之腎小管損傷部位也不相同。治療因病因不明，只有對(duì)癥治療。對(duì)酸中毒以堿性藥物加以糾正。對(duì)何樓病投予維生素D1日2000-5000單位或更多。對(duì)綠內(nèi)障進(jìn)行虹膜切除術(shù)，不然就變成眼球癆，或永久性失明。7、 低磷酸酶血癥:亦稱低磷酸酶性佝僂病、Rathbun氏綜合征，是一種少見病。其特點(diǎn)是血清堿性磷酸酶減低;骨樣組織無(wú)鈣沉著或因不能正常骨化而發(fā)生骨異常，輕者骨骼表現(xiàn)如佝僂病狀，重者骨化延遲或不能骨化造成畸形;血及尿中過(guò)量的磷酸乙醇胺存在為主癥的家族性常染色體隱性遺傳性疾病。血堿性磷酸酶降低，血磷正常，血鈣增高。無(wú)適當(dāng)治療方法。有人報(bào)告腎上腺皮質(zhì)激素和高磷飲食可使病情進(jìn)步。因伴

11、有高鈣血癥，禁用維生素D治療。有人主張堿性磷酸酶對(duì)鎂劑敏感，可口服或注射硫酸鎂。疾病治療 治療原則是防止骨畸形，盡可能使血磷升高，維持在0.97mmol/L（3mg/dl）以上，有利于骨的鈣化。維持正常的生長(zhǎng)速率，又要避免維生素D中毒所致高尿鈣、高血鈣的發(fā)生。型低血磷酸鹽性佝僂病的治療包括分?jǐn)?shù)次口服磷酸鹽13g/(kg.d)，同時(shí)使用1，25-二羥維生素D3，始量為0.0150.02g/(kg.d)，漸增加至0.030.06g/(kg.d)，達(dá)最大量為2g/d進(jìn)行維持。治療后可見血磷酸鹽濃度升高，堿性磷酸酶降低，佝僂病痊愈，生長(zhǎng)加快。但高血鈣，高尿鈣和腎功能下降可妨礙治療。型低血磷酸鹽性佝僂病

12、對(duì)治療反應(yīng)很差，僅予磷酸鹽替代來(lái)降低低血磷酸鹽的程度?；加邪┗蛐载E病的成人，隨著產(chǎn)生體液因子抑制近曲小管重吸收磷酸鹽的小細(xì)胞性間質(zhì)腫瘤被切除，疾病即可顯著改善。在實(shí)際治療過(guò)程中，可以采取以下措施：1. 使用大劑量維生素D，開始用量為每2-5萬(wàn)單位逐步增加，有的患者須每日服用數(shù)十萬(wàn)單位，方能增加腎小管對(duì)磷的再吸收，改善骨病。我們采用維生素D360萬(wàn)單位至120萬(wàn)單位/隔日或隔3日肌注一次，總量為480萬(wàn)至3000萬(wàn)單位不等。劑量過(guò)大可發(fā)生維生素D中毒，如食欲不振、惡心嘔吐、多尿、腎損害(蛋白尿、管型及紅細(xì)胞)、軟組織軟化、尿鈣增多、血鈣升高。維生素D量可減至只要能防止骨骼畸形即可，不必要求X

13、線骨片恢復(fù)正常。25- （OH）D3的應(yīng)用100-200單位/日，可以治愈該病的佝僂病征象，但對(duì)血生化恢復(fù)和生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)效。1.25- （OH）2D3 1 微克/次，靜脈注射，有暫時(shí)改善腎小管回吸收磷的功能，口服無(wú)效，亦可用Ia- OHD3 2微克/日口服亦收到同樣效果。如果給予足夠量的口服磷劑，使血磷濃度升高，達(dá)到骨可進(jìn)行鈣化水平時(shí)(血磷>4毫克/分升)，本病能迅速治愈。2. 磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉液(前者18克，后者145克加水到1000毫升)。每日服5次，每次10-20毫升可以減少維生素D用量。以上劑量也應(yīng)根據(jù)臨床及化驗(yàn)檢查以及患兒年齡大小加以調(diào)正。3. 治療時(shí)以血鈣、尿鈣和X線長(zhǎng)骨

14、片為指標(biāo)。適宜的維生素D劑量可使長(zhǎng)骨片上的活動(dòng)性佝僂病完全恢復(fù)正常，血鈣不超過(guò)12毫克/分升，尿鈣每日排出量不超過(guò)200毫克。血磷一般不易正常，如上升至4毫克/分升，就可能發(fā)生維生素D中毒和腎損害。如見到維生素D中毒癥狀，但佝僂病癥狀未見好轉(zhuǎn)，可把維生素D減至安全量，然后加大磷酸鹽用量，可促進(jìn)全愈。兒童經(jīng)治療后至發(fā)育期若干骺端已愈合，骨骼已停止發(fā)育，應(yīng)減少維生素D用量(約為每日2.5萬(wàn)-5萬(wàn)單位)，此量可預(yù)防骨質(zhì)軟化。4. 靜脈注射或口服鈣劑，可使磷的轉(zhuǎn)運(yùn)和重吸收增加。5. 維生素C 200-500毫克口服，降低尿PH值，促進(jìn)腎小管對(duì)磷的重吸收。6. 嚴(yán)重骨骼畸形需要骨科手術(shù)矯形。手術(shù)前應(yīng)去兒

15、內(nèi)科治療使骨質(zhì)內(nèi)鈣、磷增多，但在手術(shù)前兩周內(nèi)及手術(shù)后患者還未起床前，應(yīng)停用維生素D,以防止手術(shù)后不活動(dòng)所引起的大量骨骼脫鈣和嚴(yán)重高血鈣癥及腎臟損害。此外，為了預(yù)防血鈣過(guò)高，每13月檢查一次24小時(shí)尿鈣和尿肌酸酐。尿鈣與尿肌酐的比值正常為0.150.3。如果這個(gè)比例大于0.4，說(shuō)明維生素D或DHT的劑量太大，應(yīng)及早減量，以減少中毒的機(jī)會(huì)。有人提倡用利尿劑如雙氫氯噻嗪1.52mg/kg/d，分次口服，可避免高鈣血癥，并可使血磷濃度明顯增高。疾病預(yù)防 抗維生素D佝僂病表現(xiàn)為X性聯(lián)顯性遺傳，男性患者將此病傳給女孩，女性患者可傳給男孩和女孩；偶見一些病例屬于常染色體隱性遺傳；亦有部分病例為散發(fā)性。預(yù)防方

16、法參照先天性疾病的預(yù)防方法造成先天性疾病的原因甚為復(fù)雜，包括妊娠期間的感染高齡生育、近親婚配輻射、化學(xué)物質(zhì)、自體免疫、遺傳物質(zhì)異常等。預(yù)防措施同其他出生缺陷性疾病，為降低和扭轉(zhuǎn)新生兒出生缺陷發(fā)生率，預(yù)防應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前?；榍绑w檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過(guò)程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。一旦出現(xiàn)異常結(jié)果需要明確是否要終止妊娠；胎兒在宮內(nèi)的安危；出生后是否存在后遺癥是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實(shí)可行的診治措施。 參考文獻(xiàn)1 穎超.抗維生素D性佝僂病的診斷和治療J.黑龍江醫(yī)藥. 1982（3）2 白秀