鹽酸西替利嗪的合成工藝改進(jìn)

1、201310020752鹽酸西替利嗪的合成工藝改進(jìn)丁峰1,2，王風(fēng)云1，雷武1，夏明珠1，朱其軍2（1.南京理工大學(xué)工業(yè)化學(xué)研究所，江蘇 南京 210094；2.鹽城格瑞茵化工有限公司，江蘇 鹽城 224400）摘要：該文旨在優(yōu)化鹽酸西替利嗪的原有合成工藝，優(yōu)化后的工藝以氯苯和苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)傅克酰基化反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、羥基氯代反應(yīng)得到4-氯二苯氯甲烷、再與N-羥乙基哌嗪及氯乙酸鈉的親核加成反應(yīng)和酸化成鹽5步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸西替利嗪。與原有合成路線(xiàn)相比，優(yōu)化后的合成路線(xiàn)減少了一步反應(yīng)，降低了原料成本，鹽酸西替利嗪的總收率從原來(lái)的20.9%提高到24.9%，產(chǎn)物純度在99%以上。產(chǎn)物

2、結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜、核磁共振波譜及質(zhì)譜進(jìn)行了表征。關(guān)鍵詞：鹽酸西替利嗪；N-羥乙基哌嗪；抗組胺藥物Improved synthesis of Cetirizine HydrochlorideDING feng1,2 , Wang Feng-yun1* , Lei Wu1 , XIA Ming-zhu1 , Zhu Qi-jun2 (1School of Chemistry & Engineering, Nanjing University of Science & Technology, Nanjing210094, Jiangsu, China; 2Green Chem (Yan

3、Cheng) CO. , Ltd. , Yancheng224400, Jiangsu, China)Abstract: This novel is aimed at optimizing and improving the synthesis route of Cetirizine Hydrochloride. The new synthesis route use chlorobenzene and benzoyl chloride as starting materials, through Friedel-crafts reaction, carbonyl reductive reac

4、tion, chlorination, nucleophilic substitution, obtained the product. Compared with the original synthesis route, this synthesis route shortened one reaction step, reduced the cost of raw materials, The total yield of Cetirizine Hydrochloride was increased from 20.9% to 24.87%. The structure of produ

5、ct was characterized by IR, 1H NMR and MS.Key Words: Cetirizine Hydrochloride; N-(2-Hydroxyethyl) piperazine; anti-histamine medicine鹽酸西替利嗪是第二代無(wú)鎮(zhèn)定作用的抗組胺藥物，為長(zhǎng)效的具選擇性的口服強(qiáng)效抗變態(tài)反應(yīng)藥，具有較強(qiáng)的生物活性1,2。該產(chǎn)品由比利時(shí)UCB公司研制，于1987年首次在比利時(shí)上市，1996年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，現(xiàn)已在包括中國(guó)在內(nèi)的幾十個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售。第一作者：丁峰（1989-），男，碩士研究生，主要從事醫(yī)藥中間體的合成研究。 通訊聯(lián)系人：王風(fēng)云（

6、1960-），男，教授，郵箱：wangfy。目前，已有多篇文獻(xiàn)及專(zhuān)利報(bào)道鹽酸西替利嗪的合成，其合成方法主要可分為兩類(lèi)1：（1）以氯苯和苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)傅克酰基化、羰基還原、羥基氯代及哌嗪的親核加成4步反應(yīng)制得中間體1-（4-氯苯基）苯甲基哌嗪，再與氯乙醇、氯乙酸鈉反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物3,4。該工藝優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件溫和，原料易得，但反應(yīng)周期長(zhǎng)，收率僅為18%左右，且所用原料氯乙醇為劇毒品，環(huán)境污染大，需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，操作繁瑣；（2）以對(duì)氯苯甲基氯和苯為起始原料，經(jīng)傅克烷基化、溴代得到4-氯二苯溴甲烷，再與羥乙基哌嗪和氯乙酸鈉反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物5。該工藝與方法（1）相比，優(yōu)點(diǎn)在于減少了一步反應(yīng)步驟，

7、缺點(diǎn)在于原料對(duì)氯苯甲基氯需定制，成本高，且需要使用液溴進(jìn)行溴化，反應(yīng)條件苛刻，總收率可以達(dá)到22.7%，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。以上兩種合成方法均存在一定缺陷，因此，鹽酸西替利嗪的合成工藝亟需得到改進(jìn)。綜合以上兩種方法，作者對(duì)以氯苯和苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)傅克酰基化、羰基還原和羥基氯代3步反應(yīng)制得4-氯二苯氯甲烷，再與羥乙基哌嗪和氯乙酸鈉反應(yīng)得到鹽酸西替利嗪。此工藝與方法（1）工藝相比，減少了一步反應(yīng)步驟，避免了劇毒藥品氯乙醇的使用，環(huán)境友好，而且最后一步合成采用了最新的氫氧化鉀/DMF反應(yīng)體系，和以往的叔丁醇鉀/叔丁醇反應(yīng)體系相比，避免了氮?dú)獗Ｗo(hù)，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)操作，提高了產(chǎn)率；與方法（2）工藝相比，

8、改進(jìn)了其前段工藝路線(xiàn)，避免了對(duì)氯苯甲基氯，苯及溴素的使用，不僅降低了成本，而且更加安全環(huán)保，反應(yīng)條件溫和且操作簡(jiǎn)便，且提高了最終產(chǎn)率，具體的工藝合成路線(xiàn)為：1 實(shí)驗(yàn)部分1.1 主要試劑與儀器苯甲酰氯，氯苯，甲醇，硼氫化鈉，鋅粉，氫氧化鈉，二氯亞砜，甲苯，無(wú)水硫酸鈉， N-羥乙基哌嗪，DMF，氫氧化鉀，氯乙酸鈉，丙酮，所用試劑均為化學(xué)純，南京化學(xué)試劑有限公司。X-5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；P230高效液相色譜儀（大連依利特分析儀器有限公司）；TENSOR-27型傅立葉快速紅外光譜儀（瑞士Bruker公司）；MAT-8200質(zhì)譜儀（Finnegan MAT公司）；B

9、ruker AVANCE400 MHz核磁共振譜儀測(cè)定( 瑞士Bruker公司）。1.2 合成步驟1.2.1 4-氯二苯甲酮的制備1,6向100mL三口反應(yīng)瓶中加入氯苯（13.51 g，0.12 mol）和無(wú)水氯化鋁（16.0 g，0.12 mol），攪拌加熱至50 60 ，保溫1 h后，滴加苯甲酰氯（14.06 g，0.1 mol），約30 min滴畢，升溫至100110 ，保溫反應(yīng)7 h，冷卻至室溫，倒入200 mL冰酸水（200 mL水+2 5 mL鹽酸）中，攪拌30 min后，靜置，抽濾，烘干得粉紅色固體產(chǎn)物19.76 g，收率91.2%，熔點(diǎn)74 75

10、（文獻(xiàn)值13:74 76 ）。1.2.2 4-氯二苯甲醇的制備7,8向250 mL四口反應(yīng)瓶中加入無(wú)水甲醇100 mL，4-氯二苯甲酮（21.66 g，0.1 mol），攪拌冰浴下降至-5 左右，分批加入硼氫化鈉（6.06 g，0.16 mol），攪拌至內(nèi)溫穩(wěn)定，在室溫下攪拌3 h，加入冰水200 mL，攪拌10 min，抽濾，得淡紅色固體，干燥得產(chǎn)物21.86 g，收率94.9%，熔點(diǎn)58 60 （文獻(xiàn)值13:59 61 ）。1.2.3 4-氯二苯氯甲烷的制備7,9向250 mL四口反應(yīng)瓶中加入甲苯50 mL，4-氯二苯甲醇（21.86 g，0.1 mol），攪拌至4-氯二苯甲醇溶解，體系紅

11、色，加入2 mL吡啶，滴加二氯亞砜（23.8 g，0.2 mol），約30 min滴畢，加熱至內(nèi)溫70 ，反應(yīng)約6 h，TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)，攪拌降至室溫，加入200 mL水洗去未反應(yīng)完的二氯亞砜，分出有機(jī)層，用100 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗，然后再用100 mL飽和食鹽水洗有機(jī)層至中性，分出有機(jī)層，加入適量的無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，旋干甲苯，得紅棕色液體22.52 g，收率95.0%， 1.2.4 4-氯二苯基甲哌乙醇的制備10,11向250 mL四口反應(yīng)瓶中加入DMF100 mL，N-羥乙基哌嗪（0.3 mol，39.1 g），碳酸鉀（27.6 g，0.2 mol），碘化鉀（16.6 g，0.

12、1 mol），室溫?cái)嚢柘碌渭?-氯二本氯甲烷（23.71 g，0.1 mol），30 min滴畢，升溫至內(nèi)溫70 ，體系紅色，保溫反應(yīng)約6 h，TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)，攪拌冷卻至室溫，抽濾，加入到300 mL水中洗去過(guò)量的N-羥乙基哌嗪，用甲苯100 mL×2萃取，合并有機(jī)層，用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）鹽酸提取，分出水層，用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為1011左右，此時(shí)體系渾濁，有油狀液體析出，用甲苯50 mL×2提取，合并甲苯層，適量無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干甲苯，得紅色黏稠液體18.71 g，收率56.5%。1.2.5 鹽酸西替利嗪的合成12將25 g 4-氯雙苯基甲哌乙

13、醇溶于40 mL DMF中，室溫?cái)嚢柚寥芙?，加?0 g氫氧化鉀，室溫?cái)嚢? h，10 下緩慢加入20 g氯乙酸鈉，1 h加畢，在室溫下保溫反應(yīng)6 h，TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)，加入125 mL水稀釋反應(yīng)液，調(diào)節(jié)pH=810，用適量乙酸乙酯萃取，分液，水層用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH到 12；再用適量甲苯萃取，分液，水層用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=45；然后用適量二氯甲烷萃取，分出有機(jī)相，加入適量活性炭加熱回流脫色15 min，過(guò)濾，濾液用適量無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后母液蒸餾去除二氯甲烷，加入適量鹽酸溶液旋干成鹽，用丁酮重結(jié)晶后，抽濾，真空干燥得白色固體產(chǎn)物29.32 g，收率85.0%。1.2.6

14、 鹽酸西替利嗪的精制12取20 g粗品溶于60 mL純水，用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=11左右，析出白色固體，抽濾，濾餅溶于60 mL純水，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH=89，體系紅色，用乙酸乙酯60 mL×2萃取，水層用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH到12，體系由紅色液體變渾濁又變?yōu)榧t色液體，用甲苯60 mL×2萃取，水層用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=4-5，體系由紅色液體變渾濁，用二氯甲烷60 mL×2萃取，水相澄清，分出有機(jī)相，加入適量無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，加入2 g活性炭加熱回流30 min，抽濾，取濾液

15、旋干，得到泡沫狀固體，加入40 mL水+20 mL鹽酸旋干成鹽，用丁酮溶解，靜置析晶，抽濾，60 真空干燥箱干燥，收率70%，純度99%以上（HPLC條件，YMG-PACK ODS-A色譜柱，流動(dòng)相：乙腈：水：冰醋酸（體積比）=36:64:1，流速：1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)229nm，柱溫25）。IR：3496 cm-1(OH)，3000 cm-1(苯環(huán)CH)，2930cm-1(CH2)，2545cm-1(NH)，1737 cm-1（C=O），1435cm-1(CN)，1135cm-1(COC)，1495 cm-1（苯環(huán)骨架振動(dòng)）。1H NMR (400 MHz, H2D), :7.19-7.

16、66(m，9H，PhH)，5.3（s，1H，PhCHPh），4.04-4.13（s，2H，CH2），3.80-3.90（t, J = 4.0 Hz, 2H,CH2），3.54-3.72（s,4H，CH2），3.45-3.50（t, J = 4.0 Hz, 2H，CH2），3.34-3.45（s,4H，CH2）;質(zhì)譜表征結(jié)果：MS（m/z:388+H+）。2 結(jié)果與討論2.1 4-氯二苯甲酮的合成2.1.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響在其他條件不變的情況下，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響Table 1 The effect of temperature on yiel

17、d反應(yīng)時(shí)間 / h56789反應(yīng)收率 / %85.188.890.891.291.5由表1可知，反應(yīng)7 h后，反應(yīng)收率趨于平穩(wěn)，出于成本考慮反應(yīng)時(shí)間選擇7 h。2.1.2 重結(jié)晶試劑的選擇14根據(jù)傅克?；磻?yīng)機(jī)理可知，傅克?；狈磻?yīng)難以避免，且副產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物性質(zhì)相似，因此，下一步反應(yīng)前，產(chǎn)物須經(jīng)過(guò)提純。采用重結(jié)晶的方法，分別考察甲醇、石油醚、乙醇對(duì)產(chǎn)物的提純效果；結(jié)果表明，乙醇效果最佳，一次重結(jié)晶后產(chǎn)品純度達(dá)98%以上。2.2 4-氯二苯甲醇的合成15,16分別用鋅粉和硼氫化鈉還原4-氯二苯甲酮，結(jié)果表明，使用硼氫化鈉還原反應(yīng)條件溫和，收率和產(chǎn)物純度都較高，進(jìn)一步考察了硼氫化鈉的用量對(duì)產(chǎn)

18、率和產(chǎn)物純度的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。表2 硼氫化鈉的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 2 The effect of NaBH4 on yieldn(硼氫化鈉)/n(4-氯二苯甲酮)1.21.41.51.61.7反應(yīng)收率 / %92.293.494.094.995.2產(chǎn)物純度 / %97.5898.7898.8099.1399.18由表2可見(jiàn)，在硼氫化鈉與4-氯二苯甲酮摩爾比1.6時(shí)，產(chǎn)物純度已經(jīng)達(dá)到了99%以上，且摩爾比再增大對(duì)產(chǎn)率影響不大，因此，硼氫化鈉與4-氯二苯甲酮最佳摩爾比值為1.6。2.3 4-氯二苯氯甲烷的制備分別使用三氯氧磷6和二氯亞砜進(jìn)行氯代，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二氯亞砜氯代效果更好，產(chǎn)率較高

19、，純度較高，進(jìn)一步做了二氯亞砜用量的單因素實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表3所示。表3 二氯亞砜用量對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 3 The effect of SOCl2 on yieldn(二氯亞砜)/n(4-氯二苯甲醇)1.41.61.82.02.2反應(yīng)收率 / %85.290.094.196.897.2由表3可知，隨著二氯亞砜用量的增加，產(chǎn)物的收率增加，但是摩爾比值從2.0增加到2.2時(shí)，產(chǎn)率增幅趨于平緩，因此，二氯亞砜最佳用量為n(二氯亞砜)/n(4-氯二苯甲醇)=2.0。2.4 4-氯二苯基甲哌乙醇的制備由于羥乙基哌嗪的羥基也容易發(fā)生親核取代反應(yīng)，因此要提高羥乙基哌嗪的量才能避免發(fā)生副反應(yīng)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)最

20、終選擇羥乙基哌嗪的摩爾用量在4-氯二苯氯甲烷的34倍時(shí)最佳，這樣既節(jié)省了原料，也避免了副反應(yīng)的發(fā)生。本步反應(yīng)最終產(chǎn)率可以達(dá)到56.5%，和使用4-氯二苯溴甲烷作為中間體的縮合收率相當(dāng)。2.5 鹽酸西替利嗪的合成鹽酸西替利嗪的合成分別采用了兩種方法進(jìn)行。第一種方法11是以叔丁醇作為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以叔丁醇鉀作為縛酸劑，采取氯乙酸鈉分批加料的方式，本方法反應(yīng)周期長(zhǎng)，操作繁瑣，且產(chǎn)率只有40%左右；第二種方法12是以DMF作為溶劑，氫氧化鉀作為縛酸劑，一次性投料制得，本方法反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)條件溫和，不需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，操作簡(jiǎn)便，原料成本低，同時(shí)產(chǎn)率可以達(dá)到85.0%，因此選用了第二種合成方法，并做了5

21、組重復(fù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表4、5。表4 鹽酸西替利嗪的收率Table 4 The yield of Cetirizine Hydrochloride批號(hào)投料量（g）產(chǎn)量（g）收率（%）12529.2084.722529.2584.832529.3285.042529.2984.952529.3084.9表5 鹽酸西替利嗪的精制Table 5 The purification of Cetirizine Hydrochloride批號(hào)粗品量（g）精品（g）收率（%）純度（%）12013.366.599.322013.869.099.432013.567.599.442014.070.099.35201

22、3.969.599.43 結(jié)論以氯苯和苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)過(guò)傅克酰基化、羰基還原、羥基氯代、酸化成鹽5步制得了鹽酸西替利嗪，比文獻(xiàn)報(bào)道工藝3,4減少一步，且反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)物的總產(chǎn)率達(dá)到24.87%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁進(jìn)行了表征確定。此工藝原料成本低，收率較高，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了合理的途徑，具有很高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。 參考文獻(xiàn)1 劉浩, 徐勇,覃廣德. 鹽酸西替利嗪的合成工藝綜述J. 浙江化工，2011，42（4）：6-11.2 任耘,崔琳. 西替利嗪的臨床應(yīng)用進(jìn)展及安全性J. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2003，3（6）：370-371.3 李榮東,朱志宏,段立新. 鹽酸西替利嗪的合成J. 中國(guó)藥

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