高效第十六章

1、第十六章 激素生化多細(xì)胞生物體內(nèi)細(xì)胞之間必須相互聯(lián)系合作，以維持生長、分化和代謝等各種機(jī)能的順利進(jìn)行；細(xì)胞分泌到胞外的信號分子在這種相互聯(lián)系中是必不可少的（參考第十七章），激素（hormo nes）就是一類重要的細(xì)胞外信號分子?，F(xiàn)在已知的人體激素有數(shù)十種之多，本章重點(diǎn)討論下列幾類：甲狀腺激素、腎上腺髓質(zhì)及皮質(zhì)激素、垂體激素以及下丘腦激素等。對內(nèi)皮素、心鈉素及瘦蛋白（leptin ）也作了簡單的介紹。（甲狀旁腺素、降鈣素將在鈣磷代謝章，性激素、胃腸道激素將在臨床學(xué)科中討論。）第一節(jié) 概論一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的組織體系內(nèi)分泌系統(tǒng)由內(nèi)分泌腺（內(nèi)分泌細(xì)胞）、激素以及靶細(xì)胞三者構(gòu)成。內(nèi)分泌細(xì)胞制造并分泌激素到

2、胞外，進(jìn)入血循環(huán)運(yùn)送到靶細(xì)胞，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。（一）內(nèi)分泌腺和內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)分泌腺由內(nèi)分泌細(xì)胞集合而成，如甲狀腺、性腺等。但也有些內(nèi)分泌細(xì)胞分散在其他細(xì)胞群中而不構(gòu)成獨(dú)立腺體的，如胰島的a和B細(xì)胞，以小細(xì)胞團(tuán)的形式分散在胰腺中；分泌胃腸道激素的 APUD細(xì)胞（amine precursor and decarboxylation cells）分散在胃腸道黏膜和胰腺中；在心房中存在著分泌心鈉素的細(xì)胞等。（二）內(nèi)分泌、鄰近分泌（旁分泌）及自分泌內(nèi)分泌細(xì)胞和靶細(xì)胞之間往往相距較遠(yuǎn)，所分泌的激素須依靠血循環(huán)運(yùn)輸才能到達(dá)靶細(xì) 胞，這是一般的情況，稱為內(nèi)分泌（endocrine ）;但也有些內(nèi)泌細(xì)胞和它的靶

3、細(xì)胞相鄰，所分泌的激素通過細(xì)胞膜擴(kuò)散到達(dá)靶細(xì)胞，不必先進(jìn)入血循環(huán)，這種情況稱為鄰近分泌或旁分 泌（paracri ne ）,例如胰島的3細(xì)胞分泌的生長抑素（somatostat in ）對胰島a、B細(xì)胞分泌胰高血糖素和胰島素產(chǎn)生抑制作用。還有些內(nèi)分泌細(xì)胞自身也有該細(xì)胞所分泌激素的受體， 所以該激素可作用于自身細(xì)胞，這種情況稱之為自分泌（autocrine ）。（參考第十七章）。二、激素的化學(xué)本質(zhì)激素的化學(xué)本質(zhì)見表16-1三、激素的作用特點(diǎn)1. 激素是一類活性物質(zhì)，少量即可發(fā)揮很大作用，機(jī)體對它的需要量很小。例如血循環(huán)中蛋白質(zhì)及多肽類激素濃度約 10-1210-10m類固醇激素濃度約 10-91

4、0-6m,但卻產(chǎn)生顯著的生物學(xué) 效應(yīng)。2. 激素的作用有特異性，就是它只對它的靶細(xì)胞起作用，引起靶細(xì)胞中特定的生物學(xué)效應(yīng)， 而激素本身并不參加到具體的代謝過程中去。3. 激素在體內(nèi)的壽命很短，大多數(shù)的半壽期僅為數(shù)分鐘。少數(shù)激素如甲狀腺素較長，可達(dá)數(shù) 天，也有極少數(shù)激素如腎上腺素只有數(shù)秒。四、激素的靶細(xì)胞和受體 激素只對它的靶細(xì)胞起作用 , 是因?yàn)檫@些細(xì)胞中存在著激素的受體( receptor )之故，這 些具有某激素的受體的細(xì)胞即被稱為該激素的靶細(xì)胞。激素的受體是一類蛋白質(zhì)，可以和它對應(yīng)的激素特異地結(jié)合，結(jié)合的性質(zhì)類似于酶和底 物的結(jié)合。其結(jié)合的特點(diǎn)為：高度特異性高度親和力通過非共價(jià)鍵結(jié)合，如

5、鹽鍵、疏 水鍵等激素的生物學(xué)效應(yīng)并非單獨(dú)由激素的濃度決定，而是與激素和受體的結(jié)合量成正比 關(guān)系，因此體液中激素的濃度、靶細(xì)胞中受體的數(shù)量以及激素和受體之間親和力的大小，三 者均影響到激素的生物學(xué)效應(yīng)。五、激素分泌的調(diào)節(jié)和反饋一般內(nèi)分泌腺分泌激素往往受下丘腦和垂體的調(diào)節(jié)控制，此時(shí)該內(nèi)分泌腺可稱之為外周 內(nèi)分泌腺，以區(qū)別于中樞內(nèi)分泌腺下丘腦和垂體。外周內(nèi)分泌腺分泌激素的多少受控于下丘 腦和垂體；而反過來，外周內(nèi)分泌腺分泌的激素卻又可影響下丘腦和腺垂體，這種現(xiàn)象稱為 反饋，多數(shù)是抑制下丘腦和腺垂體的分泌，是一種負(fù)反饋，它在維持激素分泌量的恒定方面 起重要作用。有些內(nèi)分泌腺似乎不受下丘腦和腺垂體的控制

6、，但它們也有反饋調(diào)節(jié)，此時(shí)它們的靶細(xì) 胞所引起的血液成分的變化往往對該內(nèi)分泌腺分泌的激素起負(fù)反饋?zhàn)饔谩＠缂谞钆韵俜置?甲狀旁腺素、促使血鈣升高，血鈣的升高可抑制甲狀旁腺素的分泌；又如胰島B細(xì)胞分泌胰 島素，促使血糖降低，血糖的降低則抑制胰島素的分泌。六、激素的作用機(jī)制激素的受體有的存在于靶細(xì)胞的細(xì)胞膜上，有的存在于靶細(xì)胞內(nèi)如胞質(zhì)、線粒體、細(xì)胞 核等。根據(jù)激素受體在細(xì)胞中的定位，其作用機(jī)制亦不相同，可分為兩個(gè)大類： 通過細(xì)胞膜受體起作用：蛋白質(zhì)及多肽類激素、兒荼酚胺類激素等。此類激素為水溶性，不能透過細(xì)胞膜進(jìn)入胞內(nèi)，而是與靶細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，然后通過細(xì)胞內(nèi)的第二信使產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。 通過細(xì)胞

7、內(nèi)受體起作用：此類激素多為脂溶性，如類固醇激素、甲狀腺激素、維甲酸等， 能透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與各自的受體結(jié)合，最后影響到細(xì)胞核內(nèi)的某個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄。人的有核細(xì)胞中差不多均有糖皮質(zhì)激素受體和甲狀腺激素受體的存在，而其他激素的受 體則并不如此普遍存在。第二節(jié) 甲狀腺激素甲狀腺分泌的激素總稱甲狀腺激素，主要為T3和T4。T4又稱甲狀腺素(thyroxine )，它們都是含碘的酪氨酸衍生物，見表16-2，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖 16-2。一、生物合成甲狀腺激素在甲狀腺濾泡內(nèi)合成，合成原料是酪氨酸和碘。但酪氨酸并非游離的，而是 一種特殊的蛋白質(zhì)，即甲狀腺球蛋白(thyroglobuli n)中的酪氨酸殘基

8、；碘則是從血液中攝取入甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的無機(jī)碘化物(I -)。合成的T3和T4仍未脫離甲狀腺球蛋白分子，而是以這種蛋白形式儲存在濾泡腔中(圖16-3)。(一) 聚碘合成所需的碘為無機(jī)碘，即I-,可從血液中攝取。甲狀腺攝取血液中I-的機(jī)制是“主動運(yùn)輸”，需消耗ATP與鈉泵有關(guān)。甲狀腺的聚碘能力可用1311示蹤來測定，即口服 Na131|后在一定時(shí)間測定甲狀腺部位的碘 放射性，計(jì)算吸131I率；正常人3h攝131I率平均為15% 24h平均為30%甲亢時(shí)吸131|率大 為增加，3h往往50%甲減時(shí)降低。因此臨床上常測定甲狀腺吸1311率作為診斷甲狀腺功能的一個(gè)指標(biāo)。成人每天需從食物中獲得50卩g

9、碘才能滿足合成甲狀腺激素的需要。食物中的碘在腸道 中還原成I-后才能被吸收進(jìn)入血液。某些地區(qū)如遠(yuǎn)離海洋的高原地區(qū)，缺少海產(chǎn)食物，居民 易患地方性甲狀腺腫。碘的作用比較復(fù)雜，小量并長期供給I-，可作為體內(nèi)合成甲狀腺激素的原料，但大量并短期供給I-，例如短期服復(fù)方碘液，則有抑制甲狀腺激素從甲狀腺濾泡分泌出來的作用，并可抑制促甲狀腺激素（見本章第六節(jié)）的作用，因此臨床上作為甲狀腺手術(shù)前的一種常規(guī)處理。甲狀腺的聚碘作用可被氰化物、缺氧、2, 4-二硝基苯酚、烏本苷、SCN、CIQ-等所抑制。（二）碘的氧化進(jìn)入濾泡的I-經(jīng)甲狀腺過氧化物酶的催化轉(zhuǎn)變成活性碘，后者可使甲狀腺球蛋白中的酪 氨酸殘基碘化。.甲

10、狀腺過氧化物酶2 2HH2O2氧 I2 ” 2H2O活性碘（三）酪氨酸碘化生成 MIT和DIT在甲狀腺球蛋白分子上進(jìn)行。甲狀腺球蛋白是一種糖蛋白，分子質(zhì)量660kDa,含糖8%-10%含碘0.21%每分子含約115個(gè)酪氨酸殘基，其中約 18祠被活性碘碘化成 MIT或DIT 殘基，催化碘化作用的酶也是甲狀腺過氧化物酶。（四）T3和T4的生成甲狀腺球蛋白分子上的MIT和DIT殘基偶聯(lián)生成T3和T4,此時(shí)T3和T4仍帶在甲狀腺球蛋白分子上，并儲存于濾泡腔中，其儲存量可供24個(gè)月的需要。催化偶聯(lián)作用的酶也是甲狀腺過氧化物酶。此酶附著于濾泡上皮細(xì)胞頂端膜的濾泡腔面，因此上述碘的氧化、酪氨酸 的碘化和T3

11、及T4的生成均在頂端膜的濾泡腔面上進(jìn)行，即在上皮細(xì)胞的胞外進(jìn)行 （見圖16-3）,合成以T4為主。甲狀腺球蛋白的一定的空間結(jié)構(gòu)是酪氨酸殘基的碘化和T, T4合成的必要條件，若空間結(jié)構(gòu)異常，可以造成甲狀腺激素的缺乏。從攝碘開始到合成甲狀腺球蛋白分子上的T3和T4，整個(gè)過程約需 48h以上。在合成后，即儲存于濾泡腔中（細(xì)胞外），此與其他激素多儲存于細(xì)胞內(nèi)有所不同。另一點(diǎn)不同的是甲狀 腺激素的儲存量很大，可供機(jī)體利用50120d之久，因此當(dāng)應(yīng)用抑制甲狀腺激素合成的藥物時(shí)，用藥時(shí)間必需較長才能奏效。二、分泌、運(yùn)輸及降解（一）分泌儲存于濾泡腔中的甲狀腺球蛋白在促甲狀腺激素（TSH）的刺激下，首先通過胞飲

12、作用由頂端膜吞入細(xì)胞內(nèi)與溶酶體融合，溶酶體中有蛋白酶， 將甲狀腺球蛋白水解，釋出T3、T4及MIT、DIT，其中T3及T4擴(kuò)散入血液，而 MIT及DIT則經(jīng)脫碘酶作用脫碘，脫去的碘可以再用于合成 甲狀腺激素。正常成人每日分泌50150卩g甲狀腺激素，主要為T4, T3很少。（二）運(yùn)輸血漿中T4含量平均8.4卩g/ 100ml , T3平均0.12卩g/ 100ml。T4和T3的絕大部分與血漿 中的某些蛋白質(zhì)結(jié)合，見表16-3。由于血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的含碘物主要是T4和T3,因此測定血漿中與蛋白質(zhì)結(jié)合的碘的量可以反映甲狀腺激素的量，稱為蛋白結(jié)合碘（protein bou ndiodine , PBI

13、），正常人PBI 48g/ 100ml，甲亢時(shí)升高，甲減時(shí)降低。游離的甲狀腺激素與結(jié)合的甲狀腺激素之間呈平衡狀態(tài)，前者有生物活性，后者無。T4或T3 +血漿蛋白質(zhì)4或T3 血漿蛋白質(zhì)（游離）（結(jié)合）血循環(huán)中T4的半壽期為6.7d , T3的半壽期不到2d。（三）降解T3和T4由血循環(huán)運(yùn)送至各組織細(xì)胞中發(fā)揮作用，T3的生物活性較大，是 T4的35倍，T3被認(rèn)為是甲狀腺激素的活性形式。T4進(jìn)入外周組織后約 80%專變?yōu)門3（還有少量rT3）。T4和T3在外周組織中發(fā)揮作用后，脫氨脫羧降解為四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸而自尿中排出體外。還有一部分 T4和T3在肝臟中與葡萄糖醛酸結(jié)合后自膽汁排入腸道。三

14、、對代謝的作用（一） 促進(jìn)能量代謝甲狀腺激素能促進(jìn)心肌、骨骼肌和腎臟等（腦組織除外）細(xì)胞膜上 Na K-ATP酶的活性，于是ATP分解加快，ADP/ ATP比值升高，刺激線粒體呼吸加強(qiáng)，耗氧量增加，基礎(chǔ)代謝率（basic metabolic rate , BMR增高。（二）蛋白質(zhì)代謝生理劑量下，甲狀腺激素能促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，引起正氮平衡，對發(fā)揮生長激素的加速蛋白質(zhì)合成的作用是必要的。幼年時(shí)甲狀腺激素缺少可致呆小癥，生長激素缺少則致侏儒癥。超生理大劑量的甲狀腺激素則促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝，因此甲亢患者肌肉萎縮、身體消瘦。（三）糖代謝甲狀腺激素促進(jìn)：小腸中單糖(葡萄糖、半乳糖)的吸收。肝糖原的分解。因此

15、甲狀腺激素促使血糖升高。( 四 )脂代謝(1) 甲狀腺激素能增強(qiáng)脂肪組織對腎上腺素和胰高血糖素的敏感性，此時(shí)脂肪細(xì)胞中cAMP濃度增高，促使脂肪酶活性升高，于是脂肪動員增加，血漿游離脂肪酸(free fatty acids , FFA)濃度升高。(2) 甲狀腺激素對膽固醇的合成與轉(zhuǎn)化均有促進(jìn)作用，但后者大于前者。即主要加速膽固 醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，于是血漿膽固醇水平下降，因此甲亢時(shí)血漿膽固醇降低，甲減時(shí)血漿膽固 醇升高而易患動脈粥樣硬化。( 五 )水代謝甲狀腺激素促進(jìn)淋巴循環(huán)，在甲減時(shí)淋巴循環(huán)遲緩，此時(shí)蛋白質(zhì)積聚在細(xì)胞間液中，使 細(xì)胞間液的膠體滲透壓升高，妨礙其中的水分流回血液，發(fā)生“黏液性水腫”

16、。四、分泌的調(diào)節(jié)受下丘腦和腺垂體的 調(diào)節(jié)控制，下丘腦分泌 促甲狀腺激素釋放激素 (thyrotropinreleasi ng hormo ne , TRH)，促使腺垂體分泌促甲狀腺激素(thyrotropichorm one，thyrotropin , thyroid-stimulatinghormone, TSH), TSH再促使甲狀腺分泌甲狀腺激素。甲狀腺激素對腺垂體和下丘腦均有負(fù)反饋?zhàn)饔?。五、常見甲狀腺疾? 一 ) 地方性甲狀腺腫由于攝入的碘過少而引起，此時(shí)甲狀腺合成的T4雖減少，但T3往往不減少，故甲狀腺機(jī)能仍屬正常，但由于腺垂體受T4的反饋抑制減弱，TSH分泌量增多，血漿TSH升高

17、，導(dǎo)致甲狀腺腫大。過去某些地區(qū) ( 如云貴高原等 )因缺少海產(chǎn)食物和食鹽中缺乏碘化物,居民易患地方性甲狀腺腫，現(xiàn)已在食鹽中添加適當(dāng)量的Nal以防治此病。成人每日碘化物需要量約150200卩g。(二) 甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺激素分泌過多時(shí)導(dǎo)致此病。近年發(fā)現(xiàn)長效甲狀腺刺激素(long-acting thyroid stimulator, LATS)可能與甲亢的發(fā)病有關(guān)；LATS是一種由自身免疫產(chǎn)生的抗體，它有與TSH相似的促進(jìn)甲狀腺合成和分泌甲狀腺激素的作用。(三)甲狀腺功能減退先天性甲狀腺發(fā)育不全可導(dǎo)致小兒生長發(fā)育停滯，智力遲鈍，是為呆小癥。成人甲狀腺 功能減退則導(dǎo)致黏液性水腫。第三節(jié)兒茶酚胺類激

18、素兒茶酚胺類激素(catecholamine hormones)包括腎上腺素(adrenaline)、去甲腎上腺素(noradrenaline)以及多巴胺(dopamine)。腎上腺髓質(zhì)主要分泌腎上腺素，交感神經(jīng)末梢主要分泌去甲腎上腺素，多巴胺則主要存在于腦內(nèi)神經(jīng)束中。一、生物合成酪氨酸是兒茶酚胺類生物合成的原料，而酪氨酸羥化酶則是整個(gè)生物合成過程的限速酶, 多巴胺和去甲腎上腺素對此酶有負(fù)反饋?zhàn)饔?。二、降解兒茶酚胺發(fā)揮作用后，小部分不經(jīng)變化自尿排出，大部分可被降解。主要降解器官為肝臟，降解的主要產(chǎn)物為香草扁桃酸(vanillylmandelic acid , VMA。正常人尿中 VMA量為37

19、mg/24h,患嗜鉻細(xì)胞瘤時(shí)升高。降解過程中兩種主要的酶是單胺氧化酶(mono-amine oxidase , MAO和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-o-methyl transferase, COMT)圖 16-6)。三、對代謝的作用總的作用是促進(jìn)能量的動員和利用。通過作用于肝、肌肉及脂肪細(xì)胞膜上的B受體，使腺苷酸環(huán)化酶活性增高，CAMP濃度于是升高。肝或肌肉中 CAMP升高促使糖原磷酸化酶活性增高，肝糖原分解為葡萄糖，肌糖原酵 解為乳酸；此外，肝細(xì)胞中CAMP升高還可促進(jìn)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性升高，因而糖異生增加，總的結(jié)果是使血糖升高。四、分泌的調(diào)節(jié)腎上腺髓質(zhì)不受腺垂體和下

20、丘腦的調(diào)控，而主要受交感神經(jīng)膽堿能節(jié)前纖維的支配，交 感神經(jīng)興奮時(shí)，節(jié)前纖維末梢釋放乙酰膽堿，作用于腎上腺髓質(zhì)而引起腎上腺素與去甲腎上腺素的釋放。第四節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)分泌的皮質(zhì)激素因組織學(xué)位置的不同而可分為三類，見表16-4。一、腎上腺皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)屬類固醇，故稱皮質(zhì)類固醇(corticosteroids)，習(xí)慣上主要包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，而腎上腺雄激素歸屬于性激素類。皮質(zhì)類固醇結(jié)構(gòu)的通式見圖，其特點(diǎn)為：有21個(gè)碳原子。C-3，C-20是酮基。C-4和C-5之間有雙鍵， 4。C-21有-0H糖皮質(zhì)激素的特點(diǎn)為： C-11有-0H或=0C-17若有a -OH則理糖活性

21、增加。鹽皮質(zhì)激素的特點(diǎn)為： C-11無-0H或=0,若C-11有-0H則同時(shí)必定 C-18有-CHO兩者環(huán)化成半縮醛形式。C-17無-0H。二、生物合成腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)由膽固醇在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中合成，膽固醇可以從血漿攝取，或者在皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)由乙酰輔酶 A合成。催化皮質(zhì)激素生物合成的酶類主要是羥化酶類，這些羥化酶都屬加單氧酶，需要輔助因素NADPH和細(xì)胞色素P450； 20 a -羥化酶是整個(gè)過程的限速酶。腎上腺皮質(zhì)的三個(gè)不同區(qū)帶中，由于酶系的差異，因此合成的皮質(zhì)激素有所不同，在圖16-7中簡單表示其概貌；圖 16-8則用結(jié)構(gòu)式表示詳細(xì)途徑。三、分泌和運(yùn)輸腎上腺皮質(zhì)激素的分泌量和血液中濃度見表

22、16-5。皮質(zhì)醇的分泌有晝夜節(jié)律，早晨分泌多，以后漸少，夜間最低，因此臨床給藥時(shí)要考慮晝夜節(jié)律。醛固酮的分泌也有節(jié)律性，和體位有關(guān)，直立時(shí)分泌多，平臥時(shí)分泌少。皮質(zhì)醇在血漿中主要與一種球蛋白相結(jié)合而運(yùn)輸，這種球蛋白稱皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(corticosteroidbinding globulin , CBG),分子質(zhì)量為 52000，由肝臟合成。醛固酮在血漿中則主要是游離形式（表16-6）。四、滅活及排泄腎上腺皮質(zhì)激素在肝臟滅活，滅活的主要反應(yīng)為加氫還原和與葡萄糖醛酸結(jié)合，最后隨 尿排出。皮質(zhì)醇在各組織中可脫氫生成皮質(zhì)素（可的松），后者也可加氫生成皮質(zhì)醇，兩者可互變，皮質(zhì)醇的生理作用大于皮質(zhì)

23、素。在體內(nèi)，極大部分（約90%）皮質(zhì)醇的滅活是轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淦べ|(zhì)醇和四氫皮質(zhì)素，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合而自尿中排出（見第十九章）。更有約不到 5%勺皮質(zhì)醇可不經(jīng)任何變化，以游離皮質(zhì)醇形式自尿排出。四氫皮質(zhì)醇、四氫皮質(zhì)素和游離皮質(zhì)醇等在 結(jié)構(gòu)上17位仍保持二羥丙酮的形式，凡具有這類結(jié)構(gòu)的代謝產(chǎn)物統(tǒng)稱為|17-羥類固醇（17-hydroxy corticosteroids, I7-OHCS），主要為糖皮質(zhì)激素的代謝產(chǎn)物，臨床上常測定24h尿中17-OHCS量以推知糖皮質(zhì)激素的分泌是否正常。正常值男為812mg724h,女為68mg/ 24h。此外，尚有小部分約5液質(zhì)醇在17位上斷去側(cè)鏈而成為 17-酮類

24、固醇（17-ketosteroids ,17-KS）而自尿中排出，但尿中 17-KS主要來源于雄性激素如睪酮、脫氫異雄酮等，因此17KS的量是代表腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素和雄激素以及性腺分泌雄激素的總和。正常值男為812mc/24h，女為 59mc/24h。醛固酮的滅活主要為還原成四氫醛固酮，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合而自尿中排出，它的17位側(cè)鏈并不斷裂。五、對代謝的作用（一）糖皮質(zhì)激素對代謝的作用糖皮質(zhì)激素對代謝的作用見表16-7。在臨床上常用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素或其人工合成的類似物（強(qiáng)的松、地塞米松、氟可的松等）來治療疾病，超生理劑量的糖皮質(zhì)激素的作用主要為抗炎、免疫抑制、抗休克等。（二）鹽皮

25、質(zhì)激素對代謝的作用鹽皮質(zhì)激素主要為醛固酮。醛固酮促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管重吸收鈉、水和排出鉀，即保鈉（因而保水）排鉀作用。臨床上原發(fā)性醛固酮增多癥的患者，表現(xiàn)出血鈉濃度偏高、血壓 偏高和血鉀濃度偏低。六、皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)（一）糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)與甲狀腺激素屬同一類型，即受下丘腦和腺垂體的調(diào)節(jié)。下丘腦n I-腺垂體ACTH _甲狀腺 (+). x(+).ACTH :()()()糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素圖16- 9糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)由于糖皮質(zhì)激素對腺垂體和下丘腦的負(fù)反饋，因此臨床上當(dāng)長期給予糖皮質(zhì)激素治療時(shí), 必須考慮此因素，不能驟然停藥，而應(yīng)逐步減量。（二）鹽皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)醛固酮的分泌主要受

26、腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)。另外，血鉀、血鈉濃度可以直接作用于 球狀帶，影響醛固酮的分泌。1.腎素-血管緊張素系統(tǒng)腎素（renin）是腎小球旁器分泌的一種蛋白水解酶，剛分泌時(shí)是無活性的酶原形式，稱腎素原（prorenin），含406個(gè)氨基酸殘基，其后轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘哪I素，腎素含 340個(gè)氨基酸殘基，腎素原如何轉(zhuǎn)變?yōu)槟I素的機(jī)制尚不清楚；腎素原與腎素在血循環(huán)中量的比為10/ 1。腎素能水解血管緊張素原 （angiotensinogen）生成血管緊張素I（angiotensinI）,前者是一種由肝臟產(chǎn)生的a2球蛋白，后者是一種十肽。血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converti

27、ng enzyme, ACE）的催化下水解去掉羧基端的二肽而轉(zhuǎn)變成有活性的八肽激素血管緊張素n。ACE含 1278個(gè)氨基酸殘基和一個(gè)鋅離子輔助因子，普遍存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中。血管緊張素n的作用是：使小動脈收縮以增加血壓；作用于腎上腺皮質(zhì)球 狀帶促進(jìn)醛固酮的分泌，于是促進(jìn)Na+和水的重吸收，恢復(fù)血容量；當(dāng)血容量增加時(shí)，腎素分泌減少，隨之醛固酮分泌也減少。見圖16-10。2.血和血NaM濃度也可影響醛固酮的分泌。當(dāng)血中Na+/K+比值降低時(shí)，促使醛固酮分泌增加，Na+重吸收增加，尿 2+排出減少。相反，Na+/K+比值升高時(shí)，醛固酮分泌減少，尿 Na+排出增加。第五節(jié) 胰島的激素胰島是分散在胰腺中

28、的許多（12百萬個(gè)）小細(xì)胞團(tuán)，恰似大海中的小島，故名；其重10量約占胰腺總量的1%- 2%是胰腺中的內(nèi)分泌部分，它所分泌的激素見表16-8一、胰島素（一）化學(xué)本質(zhì)胰島素（insulin ）是一個(gè)由51個(gè)氨基酸殘基組成的分子質(zhì)量為5700的小分子蛋白質(zhì)。有A、B兩條多肽鏈，鏈間有兩個(gè)二硫鍵相連。A鏈含21個(gè)氨基酸殘基，B鏈含30個(gè)氨基酸殘基，它的一級結(jié)構(gòu)見蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能章。（二）生物合成在胰島B細(xì)胞中先合成一個(gè)由109個(gè)氨基酸殘基組成的分子質(zhì)量為11500的大分子蛋白質(zhì)，稱前胰島素原（preproinsulin ）”（圖16-11），經(jīng)蛋白酶水解去掉一個(gè)肽段（前肽）而 生成胰島素原（proi

29、nsulin ）由86個(gè)氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為9000，胰島素原再經(jīng)蛋白酶水解，生成胰島素和C肽，分泌入血。在幾種哺乳動物如豬、狗、兔、牛、山羊、綿羊、馬等，它們的胰島素的一級結(jié)構(gòu)與人稍有差別，見表16-8。不過這些細(xì)小差別對它們的生物活性無顯著影響。因此在重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素問世之前，臨床上廣泛采用豬和牛胰島素治療糖尿病。（三）對代謝的作用胰島素缺乏則機(jī)體不能很好利用葡萄糖，糖代謝失調(diào)而引起糖尿病?？偟闹v，胰島素可促使：血糖降低肝糖原及肌糖原合成增加肝及脂肪組織中脂肪合成增加蛋白質(zhì)合成增加RNA及 DNA合成增加。（參看糖代謝章）（四）分泌的調(diào)節(jié)人的胰島素分泌量為 2040IU*

30、/24h。其分泌不受下丘腦和腺垂體的調(diào)節(jié)，而受下列因素 的影響：（1）葡萄糖。血糖升高促使胰島素分泌增加，反之則分泌減少。（2）氨基酸、脂肪酸及酮體。血液中這些成分的升高均能促進(jìn)胰島素分泌增加。例如亮氨酸和精氨酸有較強(qiáng)的促進(jìn)胰島素分泌的作用。胃腸道激素。胃泌素（gastrin）、胰泌素（secretin）、腸抑胃肽（gastric inhibitorypolypeptide , GIP）、縮膽促胰素（cholecystokinin, CCK等均能促進(jìn)胰島素的分泌。（4）腎上腺素。 抑制胰島素分泌。（5）胰高血糖素。促使胰島素分泌。（6）植物神經(jīng)。迷走神經(jīng)興奮促進(jìn)胰島素分泌，交感神經(jīng)興奮抑制胰島

31、素分泌。*胰島素的國際單位：能使空腹家兔（ 2kg ）的血糖從120mg/100ml，下降到45mg/100ml的胰島素量定為1國際單位（IU）二、胰高血糖素（一）化學(xué)本質(zhì)29肽，分子質(zhì)量3485,是一個(gè)多肽和蛋白質(zhì)之間的過渡類型的物質(zhì)。（二）生物合成在胰島A細(xì)胞內(nèi)先合成胰高血糖素原 （proglucagon），胰高血糖素原由 37個(gè)氨基酸殘基組成，經(jīng)蛋白酶水解去掉羧基端的一個(gè)八肽，生成胰高血糖素（glucagon） |，分泌入血。（三）對代謝的作用基本上與胰島素的作用相拮抗，主要是促進(jìn)肝糖原分解成血糖和促進(jìn)糖異生作用。（參看糖代謝章）（四）分泌的調(diào)節(jié)分泌量100150卩g/24h。血糖升高可

32、使胰高血糖素分泌減少，反之血糖降低則促使胰高血糖素分泌增加。大部分氨基酸，尤其是精氨酸可促使胰高血糖素分泌增加；相反，脂肪酸則促使胰高血糖素分泌減少。（參看糖代謝章）三、生長激素釋放抑制激素由胰島的D細(xì)胞合成，是一個(gè)環(huán) 14肽。下丘腦及胃腸道黏膜也能合成。不僅能抑制生長激素的分泌，也能抑制TSH胰島素和胰高血糖素的分泌。第六節(jié)垂體與下丘腦的激素一、垂體的激素（見表腺垂體和神經(jīng)垂體共分泌 9種激素，按化學(xué)本質(zhì)可分為蛋白質(zhì)、糖蛋白、多肽三類 16-9）。從分泌的量上講，以生長激素為最多。 （一）生長激素和催乳素 兩者都是由一條多肽鏈構(gòu)成的蛋白質(zhì)，結(jié)構(gòu)有類似之處，因此在生理作用上相互間有交 叉，并有

33、交叉免疫反應(yīng)。1）生長激素生長激素的生理作用除促進(jìn)生長外，對糖、脂、蛋白質(zhì)代謝和無機(jī)鹽代謝也都是必不可少的，現(xiàn)在知道它的作用是通過一類多肽而產(chǎn)生的。這類多肽稱生長激素介質(zhì)（somatomedins ,12SM),結(jié)構(gòu)與胰島素類似，故又可稱胰島素樣生長因子(insulin-likegrowth factors , IGF)現(xiàn)已知有IGF-1和IGF-2。生長激素可以促使肝、腎產(chǎn)生 SM生長激素對代謝的作用：(1) 蛋白質(zhì)代謝促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。(2) 糖代謝。生長激素有對抗胰島素的作用，可抑制肌肉和脂肪組織攝取血糖，和抑制肌肉中的糖酵解；在肝中生長激素可促進(jìn)自氨基酸形成糖的糖異生作用，因此使血糖升高

34、。(3) 脂代謝。生長激素有較弱的促進(jìn)脂肪動員的作用，可使血漿游離脂肪酸(free fattyacids ，F(xiàn)FA)升高。(4) 無機(jī)鹽代謝。生長激素促進(jìn)小腸中鈣的吸收，此外，也促進(jìn)磷、鉀、鎂等無機(jī)鹽的吸收。總的講，生長激素促進(jìn)骨骼和軟骨的生長。小兒若生長激素分泌過多則患巨人癥，分泌不足則患侏儒癥。成人分泌過多則患肢端肥 大癥。2) 催乳素催乳素主要的生理作用：(1)促進(jìn)乳腺發(fā)育及泌乳?？股翱剐韵俚淖饔?。這可能主要是由于抑制下丘腦LRH(見本章第七節(jié))的分泌。(二)促腎上腺皮質(zhì)激素、促黑激素和有關(guān)多肽1) 促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormo

35、ne，ACTH是一個(gè)39肽，由腺垂體嗜堿性細(xì)胞所分泌，其生物活性主要決定于N端123肽，不同種屬的動物的 ACTH這一段都相同(見圖 16-14)。ACTH的主要生理功能是促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)中皮質(zhì)醇等糖皮質(zhì)激素的合成與分泌，對醛固酮的影響很少。ACTH并可使腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增生，此外，ACTH還可促進(jìn)脂肪組織中甘油三酯的水解。2) 促黑激素促黑激素(melanocyte stimulating hormone, melanotropin ,MSH )有若干種：a -MSH為13肽，其序列與 ACTH的第113位相同；B -MSH為18肽，它的第713位與ACTH和a -MSH的第410位相同(見圖1

36、6-15)。由于結(jié)構(gòu)的部分相似，因此在功能上MSH與ACTH之間有交叉，即 ACTH有弱的MSH的作用，MSH有弱的ACTH的作用。MSH的主要作用是促進(jìn)黑色素的合成。3) 脂肪酸釋放激素脂肪酸釋放激素(lipotropichormone, lipotropin , LPH)有3 -LPH、丫 -LPH等。B -LPH由91個(gè)氨基酸殘基組成，是一些活性多肽如丫-LPH、B -MSH B -內(nèi)啡肽、a -內(nèi)啡肽及甲硫氨酸腦啡肽的前體(如圖16-16所示)。B -LPH與ACTH又有一共同的前體，稱為鴉片皮質(zhì)原(proopiocortin)，這是一個(gè)由 265個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量3l

37、 000 ，前體受蛋白酶不同的剪切，產(chǎn)生各種不同的肽；這是生物體對蛋白質(zhì)合成的一個(gè)經(jīng)濟(jì)利用的措施(見圖16-17)。4) 內(nèi)啡肽及腦啡肽內(nèi)啡肽(endorphins)是垂體合成的一類嗎啡樣物質(zhì)，具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。腦啡肽 (en kephali n) 是最早(1975年)發(fā)現(xiàn)的內(nèi)啡肽，有甲硫氨酸腦啡肽和亮氨酸腦啡肽兩型，均為 五肽。(三) 促甲狀腺激素、促黃體生成激素和促卵泡生成素1) 化學(xué)本質(zhì)促甲狀腺激素 (thyroid stimulating hormone, thyrotropin , TSH)、促黃體生成激素(luteinizing hormone, LH)和促卵泡激素(follic

38、le stimulating hormone, FSH)都是糖蛋白，均由兩條肽鏈a、B鏈組成，三者的a鏈相同，其特異性決定于B鏈。2) 生理作用TSH促進(jìn)甲狀腺增生。促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞攝取碘及甲狀腺球蛋白的碘化，加 強(qiáng)甲狀腺激素的合成和分泌。LH:促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌雄性激素。與FSH 起促進(jìn)卵泡分泌雌激素，并促進(jìn)卵泡成熟、排卵和黃體生成。FSH促進(jìn)曲細(xì)精管發(fā)育。與睪酮一起促進(jìn)精子產(chǎn)生和成熟。促進(jìn)卵泡發(fā)育。在LH協(xié)同下促進(jìn)卵泡分泌雌激素。(四) 催產(chǎn)素和抗利尿激素它們是由神經(jīng)垂體釋放的兩種激素，但合成的部位在下丘腦，催產(chǎn)素(oxytocin , OX)在室旁核，抗利尿激素(anti-diu

39、retic hormone , ADH)在視上核。兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)都是環(huán)八肽， 僅兩個(gè)氨基酸殘基不同(如圖16-18所示)，因此兩者的生理作用有交叉。OX和ADH在下丘腦合成后，與神經(jīng)垂體激素運(yùn)載蛋白(neurophysin)相結(jié)合，然后沿垂體14神經(jīng)束運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)垂體儲存，在受到刺激時(shí)自神經(jīng)垂體釋放入血循環(huán)。OX對平滑肌有刺激作用，能引起子宮收縮，可用于催產(chǎn)。ADH主要作用于腎小管，促進(jìn)腎小管中水分的重吸收，在機(jī)體的水、電解質(zhì)平衡中起調(diào)節(jié)作用；若垂體病變而導(dǎo)致ADH的釋放減少，則可發(fā)生尿崩癥，患者尿量大增，嚴(yán)重的每天可達(dá)2030升。二、下丘腦的激素下丘腦與垂體是兩個(gè)密切相關(guān)的部分：(1) 下丘腦

40、與神經(jīng)垂體以神經(jīng)纖維相聯(lián)系，下丘腦某些細(xì)胞合成的激素與運(yùn)載蛋白結(jié)合后，沿神經(jīng)纖維運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)垂體儲存并釋放，如催產(chǎn)素和抗利尿激素。(2) 下丘腦與腺垂體以垂體門脈系統(tǒng)聯(lián)系，下丘腦合成的一些激素依靠血循環(huán)運(yùn)輸至腺垂體發(fā)揮作用。這些激素可分為釋放激素(releasing hormones, RH)和釋放抑制激素(release inhibiting hormones, RIH)兩大類，其化學(xué)本質(zhì)都是多肽?，F(xiàn)已明確的至少有九種，其中對TRH LRH和 GHRIH三者了解最多，它們的氨基酸序列已經(jīng)測定，并進(jìn)而研究它們的結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系，現(xiàn)在已能人工合成，有些已經(jīng)用于臨床。(一 )TRH促甲狀腺激素釋放激

41、素 (thyrotropin releasing hormone, TRH)是一個(gè)三肽：TRH能促進(jìn)腺垂體分泌 TSH也有促進(jìn)催乳素分泌的作用。(二兒RH促黃體生成素釋放激素 (luteinizing hormone releasing hormone, LRH)是一個(gè)十肽：LRH的生理作用是促進(jìn)腺垂體分泌LH和FSH尤以促進(jìn)分泌 LH的作用為強(qiáng)。LRH在臨床上已用手某些內(nèi)分泌疾病的診斷和治療；它的某些類似物和拮抗物則正被作為治療不育癥和 避孕藥來研究。(三) GHRIH生長激素 釋放抑制激素(growth hormone release inhibitinghormone , GHRIH;somatostatin)除在下丘腦合成和分泌外，胰島的D細(xì)胞也可合成和分泌(見本章第五節(jié))。下丘腦合成的九種釋放激素和釋放抑制激素：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH),促黃體生成素釋放激素(LRH)，促甲狀腺激素釋放激素(TRH)，生長激素釋放激素(growth hormone releasinghormone, GHRH)生長激素釋放抑制激素(GHRIH or