化療致骨髓抑制的分級和處理

1、化療致骨髓抑制的分級和處理一、定義骨髓抑制是指骨髓中的 血細胞前體的活性下降。血流里的紅細胞和 白細胞都源于骨髓中的干細胞。血流里的血細胞壽命短， 常常需要不斷補充。為了達到及時補充的目的，作為血細胞前體的干細胞必須 快速分裂?；瘜W治療(Chemotherapy )和放射治療(radiation )、以及許多其 它抗腫瘤治療方法，都是針對快速分裂的細胞，因而常常導致正常骨髓細胞受 抑。骨髓抑制是多數(shù)化療藥的常見毒性反應。化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，骨髓抑制是其主要的副作用。骨髓抑制不僅延緩化療的進行而影響治療效果， 而且可能導致并發(fā)癥而危及患者生命。一些惡性腫瘤患者或許不會很快死于疾病本

2、 身，卻可能由于骨髓抑制致命。因此，及時發(fā)現(xiàn)骨髓抑制并給予相應處理是化療的 重要環(huán)節(jié)。二、診斷與鑒別診斷骨髓抑制通常發(fā)生在化療后。因粒細胞平均生存時間最短，約為6-8小時，因此骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細胞下降；血小板平均生存時間約為5-7天，其下降出現(xiàn)較晚較輕；而紅細胞平均生存時間為 120天，受化療影響較小，下降通常 不明顯。多數(shù)化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后1-3周，約持續(xù)2-4周逐漸恢復，并以白細胞下降為主，可有伴血小板下降，少數(shù)藥如健擇、卡鉑、 絲裂霉素等則以血小板下降為主。所以在化療后可檢測白細胞和血小板的數(shù)量 來判斷是否發(fā)生了骨髓抑制。三、骨髓抑制的分度目前化療后骨髓抑制的分

3、度采用的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性 反應分度標準（表1）。以前對紅系抑制的關注較少，原因在于貧血的處理相對簡單 而且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。但實際上貧血不僅使患者的組織乏氧 導致一般狀況差，而且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制而言，中性粒細 胞絕對值比白細胞總數(shù)更為重要。注意兩個關鍵節(jié)點：一是中性粒細胞絕對值低于 1X109/L,二是血小板計數(shù)低于50X109/L。它們分別是3度粒細胞減少和3度血小板 減少的臨界點，是容易出現(xiàn)并發(fā)癥的信號，也是需要給予干預的指征。表1?化療后骨髓抑制的分度01234血紅蛋白（g/L） 110109-9594-8079-65 4.0

4、3.9-3.02.9-2.01.9-1.0 2.01.9-1.51.4-1.00.9-0.5 10099-7574-5049-2525一般認為，粒細胞的減少通常開始于化療停藥后一周，至停藥10-14日達到最低點，在低水平維持23天后緩慢回升，至第2128天恢復正常，呈U型。血小板降 低比粒細胞降低出現(xiàn)稍晚，也在兩周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留 時間較短即迅速回升，呈 V型。紅細胞下降出現(xiàn)的時間更晚?；熀蠊撬枰种频囊?guī)律具有以下意義：（1）它限定化療療程的間隔時間。理論 上，化療應該在最短時間內施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后 骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是 3

5、4周進行一次；（2）涉及對2度骨髓抑 制的處理。對于3度和4度骨髓抑制必須給予干預已經(jīng)成為共識，但對于 2度骨髓 抑制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策（后述）；（ 3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早 發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的常用化療藥物、病理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的細胞。除惡性腫瘤細胞外，骨髓造血干細胞、消化 道粘膜、皮膚及其附屬器、子宮內膜和卵巢等器官或組織的細胞更新亦較快，這是 化療藥物導致相應不良反應的組織學基礎?？梢哉J為，幾乎所有化療藥

6、物都具有骨 髓抑制作用，差別僅在于程度而已。在常用化療藥物中，烷化劑（環(huán)磷酰胺、氮芥 等）和鬼臼毒素（VP16）的骨髓抑制作用較強。在鉑類藥物中，卡鉑的腎臟毒性小 于順鉑，但其骨髓抑制的作用強于后者。紫杉醇類藥物的主要副作用是過敏反應和 周圍神經(jīng)炎，骨髓抑制作用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑制作 用較強。拓泊替康的骨髓抑制作用很強，曾與卡鉑聯(lián)合用于大劑量化療加外周血造 血干細胞移植時骨髓動員前的抑制藥物。 下列“順口溜”或許有助記憶： 順鉑稍弱卡鉑 強，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷劑狠，托泊替康堪稱王。三、化療后貧血的處理關于輸入濃縮紅細胞 4：輸入濃縮紅細胞的優(yōu)點是能迅速提高貧血

7、患者的攜氧能 力，缺點是存在輸血相關的風險。當血紅蛋白達到 7080g/L 時，絕大多數(shù)患者的攜 氧能力正常。對于化療患者，如果有明顯乏力、氣短、心動過速等，有輸血指征。 如果患者血紅蛋白為70g/L,每單位濃縮紅細胞可增加10g/L的血紅蛋白。關于重組人促紅細胞生成素（促紅素，EPO）的應用：EPO是由肝臟和腎臟合成的激素，能調節(jié)紅細胞的生成。很多化療藥物都不同程度地影響腎功能（尤其是鉑 類藥物），從而引起促紅素分泌減少。因此，促紅素尤其適用腎功能有損害的患者， 或對輸血相關風險顧慮過多的患者。用法為促紅素 150u/kg皮下注射，每周三次。使 用的同時應該補充鐵劑和維生素 B12、葉酸等。

8、當血紅蛋白高于80g/L或紅細胞壓積 大于 40%后應停藥。副作用少見。四、化療后感染的預防及粒細胞減少的處理關于抗生素的使用： （1）何時用？一般認為，對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者， 均使用抗生素；對于 4 度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預防性使用抗生 素。（2）用什么？理論上抗生素的使用應該以藥敏為依據(jù)， 但實際工作中很難實現(xiàn)， 故多為經(jīng)驗性用藥。通常用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌和厭氧菌， 如三代或四代頭孢菌素。（ 3）何時停？如果患者有發(fā)熱，應在發(fā)熱消退至少48 小時后停；如果患者為 4 度粒細胞減少但無發(fā)熱，待粒細胞上升至正常后可停用。關于重組人粒細胞集落刺激因子（

9、G-CSF）的應用：G-CSF的人工合成被認為是惡 性腫瘤化療的重要里程碑，如何使用好這一類藥物對于保障化療的進行非常重要。（1）何時用？對于3和4度粒細胞減少，必須使用。對于I度粒細胞減少，原則上 不用；對于 2度粒細胞減少，是否應用基于兩點：查歷史，即檢查患者是否有 3度 以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后 的時間。如果化療后很快出現(xiàn) 2 度骨髓抑制（兩周以內），尤其是患者有 3 度以上 粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)2度粒細胞減少，而此前又沒有 3度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用。（2）如何用？A.治療性：57u

10、g/kg/d,如果按體重平均50kg計算，一般用300ug/d;主要用于34 度粒細胞減少；B.預防性：3-5ug/kg/d, 一般用150ug/d，主要用于此前有過4度骨髓 抑制歷史的患者，或者為了保障短療程高密度化療（如周療）的進行。通常自化療 結束后48小時開始使用。C對付性”如前所述，對于I度粒細胞減少，原則上不用。 但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風險，有時也使用 G-CSF150ug12天。一般不提倡這種用法。（3）何時停？對于治療性使用，應在中性粒細胞絕對值連續(xù)兩次大于 10*109/L 后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復化 療，兩次中性粒細胞絕對值大于上述標

11、準比較困難，故當白細胞總數(shù)兩次超過 10X109/L亦可考慮停藥。對于預防性使用，應在下次化療前48小時停用。五、化療后血小板減少的處理關于血小板減少患者的護理：對于血小板減少而言，護理與藥物同等重要。應注 意以下問題：（ 1 ）減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床；（ 2）避免增加腹壓的 動作，注意通便和鎮(zhèn)咳； （3）減少粘膜損傷的機會：進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為， 禁止刷牙，用口腔護理代替。 （4）鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。 如果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進行填塞；（5）顱內出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變。關于單采血小板的使用： 輸注單采血

12、小板能迅速提升血小板數(shù)量， 從而防止在血 小板最低階段出血的發(fā)生。如果患者有 3 度血小板減少而且有出血傾向，則應輸注 單采血小板；如果患者為 4度血小板減少，無論有無出血傾向，均應使用。一般而 言，一單位單采血小板可提高血小板計數(shù) 12萬左右。然而，外源性血小板的壽命 通常僅能維持 72 小時左右，而且反復輸入后患者體內會產生抗體。因此，近年出現(xiàn) 了一些新型藥物，如重組人促血小板生成素。關于重組人促血小板生成素（TPO）的應用：TPO為特異性的巨核細胞生長因子， 作用于血小板生成階段的多個環(huán)節(jié)，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短血小板降 低持續(xù)的時間。用法為300lu/kg/d， （ 1500

13、0u/d）皮下注射，7天為一療程。當血小 板計數(shù)超過50X109/L可停用。其不足之處是起效較慢，通常需要連續(xù)使用5天以后才有效果，故在有 4 度血小板減少歷史的患者中預防性使用，其效果可能更好，有 關的臨床試驗正在進行之中。 ?最后，用如下一段話作為骨髓抑制處理的小結：一度觀察二考量，三度四度措施上；糾正貧血抗感染，防止出血心不慌；提升粒系有講究，抗菌藥物譜要廣；單采救急一根草，創(chuàng)新藥物接力棒?；熕幬飳ρ合到y(tǒng)抑制主要有以下及各方面理論。1.損傷腫瘤細胞DNA，影響細胞分裂導致細胞凋亡。 2.抑制細胞 RNA 合成。 3.影響蛋白質合成的抗腫瘤。這三個方面。骨髓中各種細胞對化 療藥的敏感性

14、決定于它們半率期長短，白細胞半衰期最短僅 6 小時，因此最容易引起白細胞減少； 血小板的半衰期為 57天，較易引起減少；紅細胞的半衰期長達 120 天，因此紅細胞系干細胞數(shù) 減少，不易從外周紅細胞計數(shù)中反應出來。有一類化療藥如：亞硝脲類、絲裂霉素類、 、放線菌素 D 等對增殖及不增值的造血細胞均有影響， 因此可以出現(xiàn)全血細胞減少， 骨髓抑制(PANCYTOPENIA)。還有少數(shù)藥對骨髓無毒性作用，如：博來霉素、長春新鹼、強的松及L門冬酰胺酶等少數(shù)抗腫瘤藥。故在用藥時要考慮到化療藥藥物作用特點。目前治療肺癌的藥物主要有： 1.烷化劑類：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺； 2.長春鹼類：長春花鹼酰胺、 異長春

15、花鹼、長春新鹼。 3.抗生素類：絲裂霉素。 4.鬼臼類：鬼臼乙叉甙、鬼臼曬分甙。5.阿霉素類：阿霉素、表阿霉素。鉑類：順氯氨鉑、卡鉑。下面分別對以上臨床常用藥進行分述：1.烷化劑的細胞毒作用主要是DNA受到烷化，影響細胞分裂，DNA結構受到破壞的結果。雙功能基團烷化 劑比單功能基團烷化劑為強。烷化劑還可導致異常核鹼基配對，導致細胞變異。還可脫票林導致 DAN 分子斷裂。以上作用機制大多可使細胞死亡，有些可修復形成耐藥細胞株。烷化劑屬于周期 非特異性藥物，對G1、S、G2、M及GO期細胞均有作用，以G1、G2、S為主。藥理特點：O抗 腫瘤作用為廣譜抗腫瘤藥物C2免疫調節(jié)作用在不同條件下對體液及細

16、胞免疫反應可產生抑制或增 強G3藥物相互作用與P 450、強的松龍、氯霉素都有相互作用。2.其作用機制是是腫瘤細胞的有 絲分裂停止于中期，可引起核崩裂。代謝特點：患者使用本藥后510天白細胞可降低至最低值，12周后不能完全恢復正常，兩次給藥時間不得短于一周。3.絲裂霉素中含有三個活性基團，他們是苯醌、氨甲?；鶊F、乙烯亞胺。可抑制哺乳動物及腫瘤細胞的DNA合成，高濃度時可使已形成的DNA崩解。作用特點：此藥毒副作用較大，骨髓抑制是常見的劑量一限制性毒性，一般于停 藥后 24周恢復。 4.與長春鹼類一樣為植物來源，它不引起腫瘤細胞的分裂中期停止，而是作用 于細胞周期的較早階段，可使 S及G2期延緩

17、，阻止細胞周期于 G2期。其作用特點：對小細胞肺 癌有明顯作用常與順鉑合用治；胞后幾乎所有藥物結合于核蛋白部分。 通過損傷DNA及抑制重要生 化酶而導致細胞死亡。對 S期的細胞有最大殺傷作用。巴比妥可增加期藥物毒性。 治療肺癌的化療藥物及其作用特點， 現(xiàn)已明確。 在實際臨床工作中， 化療藥對骨髓的抑制作用目前 尚無有效的預防或治療方法，在化療過程當中，每周至少檢查 1 次白細胞和血小板，若白細胞低 于3X10/L，或血小板低于50X10/L,應暫時停止治療。若有發(fā)熱等感染癥狀的患者，還應輔助給 予抗感染藥物治療。結合以上理論， 本人通過與實際工作相結合， 提出了幾條關于肺癌化療藥物對骨髓的抑制防治的方 法。 1.從給藥途徑減少藥物毒副作用；通過介入局部化療既可以提高局部藥物濃度，又可減少腫瘤 耐藥幾率。 特別是肺癌癌患者的介入化療， 臨床取得了良好的療效。 如小細胞肺癌患者采取口服鬼 臼乙叉甙，較靜脈注射明顯提高患者生活質量，減少毒副作用。 2.設計最合理的給藥方案；間歇給 藥(除少數(shù)如： 6巰基嘌呤、連黑霉素)大多數(shù)采取間歇給藥。因腫瘤中有大量細胞處于 DNA 合成期， 而正常骨髓中少量細胞處于改期。