新工藝中試方案模版

NEXCHEM Pharmaceutical制作部門609粗品工藝驗證方案(A1工廠)azithromycinprocessvalidationprotocol編號驗證協(xié)議： l-PVP-609-0085-11版本號(Edition No.)變更項目(changed items )00新預約起草編輯確認REVIEWED批準人d浙江耐司康藥業(yè)有限公司Nexchem Pharmaceutical Co公司NEXCHEM Pharmaceutical制作部門目錄索引一、目的二、技術概要三、責任四、驗證前確認五、實施驗證六、允許標準七、附件1 .附件1驗證前的設備確認二、附件二的簡單工藝流程三、附件三的生產記錄、分析規(guī)程清單四、附件四生產匯總表五、附件五的生產偏差總結六、附件六分析結果總結表七、附件七的生產批量記錄8、附件8檢查批次記錄阿奇霉素技術驗證方案一、目的本方案的目的是經過小試驗，609-3硼酸酯快速水解，酸解物少。 為了提高生產效率，提高產品質量，在生產上有必要驗證硼酸酯快速水解的可行性。二、技術概要按常規(guī)生產工藝進行609-2還原、氯仿萃取，將氯仿層降溫至-2，迅速加入609-B水溶液，迅速加入配合量的酸，迅速攪拌，迅速調配堿，洗滌干燥，指甲化為粗品。三、責任生產部技術人員有責任制定驗證批記錄，準備驗證計劃、方案和報告，對驗證生產的工作人員進行驗證方案和批記錄訓練。生產部有責任在驗證過程中協(xié)調驗證活動。車間主任負責組織驗證過程中的生產。生產部經理負責審查驗證方案和報告。QA方式QA經理審計驗證程序和報告。QA保證驗證活動符合質量體系，正確記錄，驗證結束后負責整理和保管本次驗證工作的文件資料。QC小組QC經理審查驗證方案和報告。QC負責分析規(guī)程的培訓。經驗證分析方法，有完整詳細的分析方法驗證記錄。QC負責抽樣和樣品保存，分析樣品并發(fā)布分析報告。施工部工程部經理負責審查驗證方案和報告。必要時提供人員進行重要計量器具、實驗器具的檢查。有責任驗證設備的修理和檢查。驗證記錄的歸檔整理。技術部技術部經理負責審查驗證方案和報告。登記部注冊部經理審查驗證程序和報告。環(huán)安部環(huán)安部經理有責任審查驗證方案和報告。QUQU負責審查和最終批準驗證程序和報告。四、驗證前確認在執(zhí)行此方案之前，必須進行以下預先確認設備確認。分析方法的確認。儀表確認。操作員訓練。簡要的工藝流程圖附于附件二。五、實施驗證在流程驗證過程中，所有生產操作都必須按照驗證MBR中說明的方式進行。 粗品的檢查用現(xiàn)行的分析程序進行。本次驗證周期進行了3批粗品的生產。批次因停電或設備故障等過程以外的原因而不合格時。 批處理將被刪除并添加到另一批處理中。流程確認測試程序和其他要求如下：生產運用/SOPs所有帶工藝的制造操作(MBR )必須列在附件3中。原料/中間體/中央控制原料、粗品的分析步驟如附件三所示。驗證批次原料的Nexchem批號、數(shù)量必須記載在附件4中。監(jiān)視關鍵參數(shù)進程控制：1 .還原反應的過程控制點：(1)、還原水解時。 對水解的氯仿干燥液進行取樣檢測HPLC。2、甲化反應的過程控制點：(1)、工藝規(guī)定時間內甲基化保溫反應的，硼化物的。 甲化保溫中增加取樣，反應6小時、8小時、8小時后，每2小時取樣一次TLC進行測定。(2)、甲基化二氯甲烷干燥液取樣檢測HPLC。(3)、抽出泡沫的甲醇溶液取樣檢查HPLC、TLC。三、各步驟的重要參數(shù)(1)在還原工序中，以還原反應溫度、調和酸的溫度、pH值、pH=1.0-1.5攪拌的時間.(2)甲基化工序中，甲基化保溫回流狀態(tài)、甲基化反應保溫結束時間、甲基化后處理酸pH值。(3)在結晶化工序中，對結晶加水的溫度。下表列出了當前主要參數(shù)操作的范圍和驗證值。關鍵步驟關鍵參數(shù)控制范圍驗證值123還原反應酸解開的溫度-2甲化酸解開的溫度05后處理酸分解時pH值3.54.0晶體結晶加水溫度5055在生產驗證批時監(jiān)控關鍵工藝參數(shù)。 此外，明顯的趨勢和變化需要分析和評價。附件4記錄了與每個驗證批相關的記錄。其后的成品檢查結果如果符合規(guī)定，檢查值可以接受。 還應評估每個重要參數(shù)變化的影響。樣品/檢驗分析609-3采集干燥反應液TLC進行檢測。 方法609-3以干燥反應液為供試品，以供試品1ml25ml的容量瓶為對照品，分別為對照品、供試品各3ul、適量的硼化物對照品，在20cm的薄層板上放置點，用粗品薄層檢查方法展開、顯色、干燥。 硼化物斑點要求小于對照液斑點。2、甲基化保溫過程中增加樣品，6小時、8小時、8小時后每2小時取樣一次，用TLC檢查反應是否完全，直至反應完全。 方法：以中控樣品為供試液，過濃時加入1ml無水乙醇搖勻0.5ml。 另外，將609和609-3的作業(yè)對象品分別量取0.1g到10ml的容量瓶，用無水乙醇溶解稀釋到刻度，將作為對照(1)的精密稱量609-3作業(yè)對象品0.2g用無水乙醇溶解到10ml的容量瓶中稀釋到刻度，用精密計量取1.0ml，取50ml 取精密稱量609-4硼化物0.2g至10ml容量瓶，用無水乙醇溶解稀釋至刻度，用精密計量取5.0ml至50ml容量瓶，用無水乙醇稀釋至刻度作為對照液(3)。 將上述溶液各3ul分別吸附在相同的硅膠g的薄層片材上， 乙酸乙酯-正己烷-二乙胺(1033653525352535253535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353 35353535353535353535353535353535353535353535353535353535353535353對照液(1)中609和609-3斑點應分離的供試液中的609-3雜質斑點的顏色為對照液(2)中的斑點3、二氯甲烷干燥液和鼓泡后甲醇溶液的HPLC檢測方法依據(jù)EP檢測方法。最終的609粗品檢驗結果應符合609粗品質量標準。分析數(shù)據(jù)的結果應記入附件六。偏差匯總執(zhí)行生產流程驗證時的差異和變化記錄在附件五。 需要進一步調查解決這些差異的方法和解決的方法。QC檢查總結所有分析結果應記錄在附件六。六、允許標準所有重要過程步驟的監(jiān)測和檢驗已經完成并核準。 對所有工藝步驟進行工藝確認，以確保操作的一致性和有效性。所有原料必須符合標準。所有重要參數(shù)必須符合方案和批記錄中規(guī)定的要求。最后的收率滿足批量記錄規(guī)定的范圍。最終產品符合Nexchem質量標準。七、附件1 .附件1驗證前的設備確認二、附件二的簡單工藝流程三、附件三的生產記錄、分析規(guī)程清單四、附件四生產匯總表五、附件五的生產偏差總結六、附件六分析結果總結表七、附件七的生產批量記錄8、附件8檢查批次記錄第6頁NEXCHEM Pharmaceutical制作部門附件一驗證前的設備確認(粗品)設備標簽名字規(guī)格型號設備確認報告完成日期A1R004戰(zhàn)斗機還原釜4000L不銹鋼A1R005戰(zhàn)斗機還原釜4000L不銹鋼A1R006戰(zhàn)斗機還原釜后處理釜3000L玻璃杯A1R007還原釜后處理釜3000L玻璃杯A1R051戰(zhàn)斗機還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R008水洗鍋2000L玻璃杯A1R013戰(zhàn)斗機還原釜4000L不銹鋼A1R014戰(zhàn)斗機還原釜4000L不銹鋼A1R015戰(zhàn)斗機還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R016戰(zhàn)斗機還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R052戰(zhàn)斗機還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R017戰(zhàn)斗機水洗鍋2000L玻璃杯A1R018戰(zhàn)斗機甲化釜2000L玻璃杯A1R019戰(zhàn)斗機甲化釜2000L玻璃杯A1R020戰(zhàn)斗機甲化釜2000L玻璃杯A1R021戰(zhàn)斗機甲化釜2000L玻璃杯A1R029戰(zhàn)斗機甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R030戰(zhàn)斗機甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R031戰(zhàn)斗機甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R032戰(zhàn)斗機甲化釜后處理釜3000L玻璃杯A1R025戰(zhàn)斗機甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R026戰(zhàn)斗機甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R027戰(zhàn)斗機甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R028戰(zhàn)斗機甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R022戰(zhàn)斗機結晶釜1000L玻璃杯A1R023戰(zhàn)斗機結晶釜1000L玻璃杯A1R024戰(zhàn)斗機結晶釜1000L玻璃杯A1R034戰(zhàn)斗機結晶釜1000L玻璃杯A1R035戰(zhàn)斗機結晶釜1000L玻璃杯A1R036戰(zhàn)斗機結晶釜1000L玻璃杯A1M003離心機1000MM離心機A1M013離心機1000MM離心機A1E047戰(zhàn)斗機SZG-1000真空雙錐干燥機1000L不銹鋼A1E048戰(zhàn)斗機SZG-1000真空雙錐干燥機1500L不銹鋼Attachment 1第2頁附件二簡單的工藝流程609粗品技術：氯化鈉水溶液氯化鈉水溶液飲用水溶解甲醛樹脂甲酸甲基化反應609-3氯仿溶液氯化鈉水溶液水層排水水層排水水層萃取有機層609重排物飲用水稀鹽酸反應硼氫化鉀水溶液(1)調和酸稀鹽酸反應硼氫化鉀水溶液(2)提取堿性溶液三氯甲烷層次結構，提取水層排水酸解開分層稀鹽酸堿性溶液609-B堿性溶液氯仿層分兩槽處理酸解開分層609-B稀鹽酸堿性溶液三氯甲烷三氯甲烷層干燥后處理調和酸母液集中處理609粗品干燥離心力晶體過濾器碳酸鈉干燥提取層次層次提取回收氯仿水層二氯甲烷堿性溶液合并有機層水層排水有機層609甲基化合物濃縮蒸過濾器黑痣回收二氯甲烷甲醇溶解甲醇活性炭Attachment 2第2頁2附件三生產記錄列表文件編號版本號文件名L-MBR-609-0154-80戰(zhàn)斗機00609粗品驗證主批記錄分析規(guī)程一覽表文件編號版本號文件名L-AP-IN-0074戰(zhàn)斗機01609粗品分析規(guī)程L-AP-FP-0023戰(zhàn)斗機01609分析規(guī)程(現(xiàn)行版的EP )L-AP-IN-0109戰(zhàn)斗機01609位錯產物分析規(guī)程AP-RM-0006戰(zhàn)斗機01丙酮分析規(guī)程L-AP-RM-0003戰(zhàn)斗機01碳酸鈉分析規(guī)程L-AP-RM-0071戰(zhàn)斗機01活性炭分析規(guī)程AP-RM-0010戰(zhàn)斗機02氫氧化鈉分析規(guī)程AP-RM-0022戰(zhàn)斗機01鹽酸分析規(guī)程L-AP-RM-0020戰(zhàn)斗機01甲酸分析規(guī)程AP-RM-0002戰(zhàn)斗機02甲醛分析規(guī)程AP-RM-0019戰(zhàn)斗機01硼氫化鉀分析規(guī)程AP-RM-0052戰(zhàn)斗機01609-B分析規(guī)程AP-RM-0026戰(zhàn)斗機01氯化鈉分析規(guī)程