手足綜合征機(jī)制及防治VIP

手足綜合征機(jī)制及防治進(jìn)展,河南省腫瘤醫(yī)院郭宏強(qiáng),手足綜合征（HFS）：又稱為掌跖感覺喪失性紅斑（PPES），臨床主要表現(xiàn)為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。1984年就由哈佛醫(yī)學(xué)院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的JacobLokich和CheryMoore進(jìn)行了報(bào)道，當(dāng)時(shí)觀察到在長期反復(fù)接受5-Fu或脂質(zhì)體阿霉素化療的患者中有25%發(fā)生這種特異性的皮膚綜合征。,易引起手足綜合征的藥物,化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷、多西紫杉醇、長春瑞濱、持續(xù)輸注阿霉素、吉西他濱等靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄洛替尼（特羅凱）生物制劑：大劑量IL-2,臨床表現(xiàn),一種進(jìn)行性加重的皮膚病變，手較足更易受累手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血指/趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺遲鈍、麻木，皮膚粗糙、皸裂可有手指皮膚切指樣皮膚破損，出現(xiàn)水泡、脫屑、脫皮、滲出、甚至潰爛，并可能繼發(fā)感染?；颊呖梢騽×姨弁炊鵁o法行走可導(dǎo)致喪失生活自理能力。自限性，但再次給藥后會(huì)再次出現(xiàn)。,分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)加拿大國立研究所CTC常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),加拿大國立癌癥研究所CTC標(biāo)準(zhǔn),病理特點(diǎn)（1）,基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤、角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。炎性改變、血管擴(kuò)張、水腫和白細(xì)胞浸潤。電鏡下可見小神經(jīng)纖維病變。,病理特點(diǎn)（2）,大量或單層角化細(xì)胞壞死。表皮下、表皮內(nèi)壞死，角質(zhì)層水泡形成，并伴角化過度或角化不全的棘皮癥。少數(shù)病例可有腺體的囊性變，甚至有些腺體發(fā)生鱗狀細(xì)胞化生?？梢娏馨图?xì)胞浸潤和毛細(xì)血管擴(kuò)張。,發(fā)病規(guī)律（1）,綜合多項(xiàng)國外大樣本/期研究，卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的發(fā)生率多在48%62%，最高亦有74%的報(bào)道，而34級(jí)的發(fā)生率在10%24%。HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。HFS在治療的14個(gè)周期(中位2個(gè)周期)中出現(xiàn)，而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。3級(jí)HFS的中位持續(xù)時(shí)間是13天，在中斷治療后HFS是可逆的，而且減量對(duì)于23級(jí)的患者可以有效地預(yù)防復(fù)發(fā)。,發(fā)病規(guī)律（2）,脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50%，20%為3-4度。在應(yīng)用化療后2-12天出現(xiàn)。與劑量及滴注時(shí)間相關(guān)。,發(fā)病規(guī)律（3）,索拉菲尼：發(fā)生率33.8%，重度8.9%索尼替尼：發(fā)生率18.9%，重度5.5%一般在服用藥物2-4周出現(xiàn)。,危險(xiǎn)因素,Abushullaih等研究發(fā)現(xiàn)較高的行為狀態(tài)（higherperformancestatus）與HFS的發(fā)病相關(guān)（P=0.0029）。Heo等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西紫杉醇是唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早于HFS出現(xiàn)的化療相關(guān)性口腔炎與HFS的發(fā)生相關(guān)（P=0.0029）。,危險(xiǎn)因素,脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS危險(xiǎn)因素,脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期黏膜炎中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)病變,發(fā)病機(jī)制,卡培他濱,由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達(dá)和二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達(dá)，這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加；卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)；基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)加氧酶（COX-2）過表達(dá)有關(guān)。,DPD酶多態(tài)性與手足綜合征,手掌DPD酶活性低,Ferrero等對(duì)比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢，以手掌皮膚為觀察區(qū)、手背皮膚為對(duì)照區(qū)，DPD酶在對(duì)照組中的表達(dá)要明顯高于觀察組。TP酶在觀察組和對(duì)照組的基底層均有顯著表達(dá)。在皮膚的TP酶高表達(dá)使卡培他濱局部活化，而在掌區(qū)的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部優(yōu)先、特異地發(fā)生HFS。,脂質(zhì)體阿霉素,親皮膚性、親腫瘤性鼠模型發(fā)現(xiàn)在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高。應(yīng)用熒光定位監(jiān)測發(fā)現(xiàn)用藥3小時(shí)后在皮膚濃度高的部位：前臂屈側(cè)、手掌、腳底、腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。在角質(zhì)層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細(xì)胞形成HFS。,索拉菲尼和索尼替尼,表皮角化細(xì)胞可以合成PDGF-和PDGF-,這些因子可活化真皮毛細(xì)血管、纖維母細(xì)胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺還表達(dá)c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制這些靶點(diǎn)，導(dǎo)致血管修復(fù)機(jī)制失常。,治療,一般治療,藥物劑量調(diào)整,藥物治療,COX-2抑制劑：塞來昔布（西樂葆）維生素B6300mg/d維生素E局部外用藥物：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、二甲亞砜地塞米松8mgpobid中醫(yī)中藥調(diào)理或外洗用藥期間局部冰敷,卡培他濱+塞來昔布vs卡培他濱,維生素B6,美國一項(xiàng)12個(gè)門診中心198例患者的回顧性匯總分析，評(píng)估了VitB6對(duì)卡培他濱相關(guān)性HFS的預(yù)防作用。兩組的HFS發(fā)病率無顯著差異（觀察組63%vs對(duì)照組53%）。使用VitB6治療組的治療獲益率明顯高于對(duì)照組（觀察組65%vs對(duì)照組12%），差異有顯著性（P0.001）?；仡櫺匝芯糠治觯嚎ㄅ嗨麨I治療同時(shí)配合口服大劑量VitB6（300mg/d)可使HFS的嚴(yán)重程度有所減輕，且對(duì)療效無明顯不利影響。,維生素E,Kara等使用卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。5例患者均出現(xiàn)23級(jí)HFS。給予VitE（300mg/d）口服治療1周后，癥狀減輕，且5例患者均無減量用藥情況。,尿素霜（角質(zhì)層分離劑）,Pendharkar等觀察13例出現(xiàn)23級(jí)卡培他濱相關(guān)性HFS的患者。使用尿素霜外涂局部，每天兩次，在使用23天后開始起效，可明顯減輕脫屑、疼痛、不適的癥狀。所有患者均按計(jì)劃完成化療，無停藥及減量情況。,10%尿嘧啶油膏,Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關(guān)性HFS，局部外用，每天23次?？稍u(píng)價(jià)療效病例68例：34%（23/68）無效，66%（45/68）在治療24周后HFS分級(jí)下降12級(jí)，1例觀察到皮膚過敏反應(yīng)（表現(xiàn)為非典型白色小丘疹），未見全身過敏反應(yīng)。,中醫(yī)中藥,常用外洗方推薦：皮損明顯者：丹皮15克，冰片3克，苦參15克，徐長卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海風(fēng)藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇1