臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)ppt課件

.,第十二章臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),劉沛東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系,.,12.1臨床試驗(yàn)特點(diǎn),以人體為研究對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究必須符合赫爾辛基宣言和人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門(mén)及所在單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，以及受試對(duì)象或其親屬、監(jiān)護(hù)人的知情同意。,.,臨床試驗(yàn)與臨床治療,臨床治療根據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無(wú)需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。目的是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效GO,.,12.2臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ),1.概念2.臨床試驗(yàn)分期3.臨床試驗(yàn)方案4.臨床試驗(yàn)受試對(duì)象的選擇5.受試者權(quán)益與安全性保障6.臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組7.雙盲臨床試驗(yàn)8.多中心臨床試驗(yàn)9.數(shù)據(jù)管理10.統(tǒng)計(jì)分析11.等效性假設(shè)檢驗(yàn)與非劣效性假設(shè)檢驗(yàn),.,概念,新藥在申請(qǐng)上市之前必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)新藥的安全性和有效性。GCP:藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GoodClinicalPractice)1998年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后頒布了既與國(guó)際接軌，又符合我國(guó)國(guó)情的新藥審批辦法、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范、藥品臨床試驗(yàn)的若干規(guī)定等一系列法規(guī)，以指導(dǎo)臨床試驗(yàn)安全有效的進(jìn)行。GO,.,12.2.1新藥臨床試驗(yàn)的分期,期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝過(guò)程，為制定給藥方案提供依據(jù)。20人。期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。100人。期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性，安全性。300人。期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)。2000人。,GO,.,12.2.2臨床試驗(yàn)方案,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)核心文件1.試驗(yàn)方案：指導(dǎo)整個(gè)臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書(shū)（protocol)2.病例報(bào)告表:受試者在試驗(yàn)過(guò)程中的觀察記錄表（CRF)3.統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃:根據(jù)ProtocolandCRF由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家擬定，SAP是結(jié)果分析的依據(jù)。每一個(gè)研究者在試驗(yàn)中必須嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案，對(duì)每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟進(jìn)行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改GO,.,12.2.3臨床試驗(yàn)受試對(duì)象的選擇,除按統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)選取試驗(yàn)對(duì)象外，還要嚴(yán)格規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。目的：確保研究對(duì)象的同質(zhì)性從倫理上充分考慮受試對(duì)象的安全，I期臨床試驗(yàn)受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗(yàn)的受試者均必須為病人。,.,神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NFG)治療中毒性周?chē)窠?jīng)病適應(yīng)癥：正已烷中毒性周?chē)窠?jīng)病，病程6個(gè)月以內(nèi)。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡1660歲，性別不限；有密切接觸正已烷史，接觸前無(wú)任何周?chē)窠?jīng)病的臨床表現(xiàn)；有明確的周?chē)窠?jīng)病臨床表現(xiàn)。電生理改變?；颊咴谥橥鈺?shū)上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因所致的周?chē)窠?jīng)病；亞臨床神經(jīng)病；心、肝、腎等重要臟器有明顯損害者；正參加其他臨床研究的病例；妊娠期及哺乳期婦女。嚴(yán)格掌握入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是確保受試對(duì)象具有同質(zhì)性的關(guān)鍵。GO,.,12.2.4受試者權(quán)益與安全性保障,1.倫理委員會(huì)：試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能實(shí)施。試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)得到倫理委員會(huì)的同意。受試者發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件均應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告2.知情同意：受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的，且有權(quán)在任何時(shí)候退出試驗(yàn)而不受到歧視和報(bào)復(fù)；受試者有權(quán)隨時(shí)了解其有關(guān)的信息資料；如果發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可獲得及時(shí)治療和適當(dāng)?shù)谋ｋU(xiǎn)補(bǔ)償。3.申辦者：為受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)生的與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡承擔(dān)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償及法律責(zé)任。GO,.,12.2.5臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組,原則:對(duì)等、同步、專設(shè)分類(lèi)：5種1.安慰劑對(duì)照(placebocontrol)安慰劑：與研究用藥相似的虛擬藥物目的：對(duì)受試者起安慰作用，控制心理偏倚減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)消除疾病自然進(jìn)展的影響注意：倫理：尚無(wú)有效藥治療，已有有效藥物，治療：不會(huì)延誤治療，延誤治療病例脫落：病情未改善，中途退出試驗(yàn)。,.,2.空白對(duì)照(no-treatmentcontrol)未加任何對(duì)照藥物的對(duì)照組。與安慰劑對(duì)照的區(qū)別：空白對(duì)照并未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗(yàn)結(jié)果的正確評(píng)價(jià)。適用情況：(a)安慰劑盲法試驗(yàn)無(wú)法執(zhí)行：放射治療，外科手術(shù)。(b)安慰劑對(duì)照沒(méi)有意義：不良反應(yīng)非常特殊，無(wú)法使研究者或受試者處于盲態(tài)。,.,3.陽(yáng)性藥物對(duì)照(activecontrol)采用已知的有效藥物作為試驗(yàn)藥物的對(duì)照陽(yáng)性藥：療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(rèn)、藥典中收載選擇最為有效、安全的藥物注意：比較必須在相同條件下進(jìn)行，劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)該是隨機(jī)雙盲雙模擬的統(tǒng)計(jì)分析用等效性假設(shè)檢驗(yàn)或非劣效性假設(shè)檢驗(yàn),.,4.劑量反應(yīng)對(duì)照(dose-responsecontrol)將試驗(yàn)藥設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量組，各劑量組互為對(duì)照安慰劑對(duì)照可作為零劑量組。用途：觀察采用的劑量是否合適研究劑量與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系，特點(diǎn)：劑量反應(yīng)關(guān)系一般呈長(zhǎng)尾S形曲線，選用劑量時(shí)應(yīng)從曲線拐點(diǎn)向兩側(cè)展開(kāi),.,5.外部對(duì)照(externalcontrol)將研究者本人或他人過(guò)去的研究結(jié)果與試驗(yàn)藥物進(jìn)行對(duì)照比較。用途：所研究的疾病為罕見(jiàn)病或危重病且目前還沒(méi)有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病特點(diǎn)：可比性很差不符合對(duì)等，同步，專設(shè)的原則無(wú)法設(shè)盲所以其應(yīng)用十分有限，非必要時(shí)不要使用。,.,對(duì)照組的組合應(yīng)用,1多個(gè)對(duì)照組：為排除不同混雜因素的干擾，可設(shè)立一個(gè)以上的對(duì)照組2三方試驗(yàn)：在一個(gè)陽(yáng)性藥物的臨床試驗(yàn)中，增加一個(gè)安慰劑對(duì)照組，形成三方試驗(yàn)(threearmstudy)。3加載研究：在標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予（加載）試驗(yàn)藥物，對(duì)照組給予安慰劑，稱為加載研究(add-onstudy)。用途：一種標(biāo)準(zhǔn)療法還不是完全有效，但已證實(shí)受試者不能脫離這種標(biāo)準(zhǔn)療法時(shí)，使用加載研究。特點(diǎn)：表達(dá)的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結(jié)果，但當(dāng)試驗(yàn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法具有完全不同的藥理機(jī)制時(shí)，加載研究是非常有效的。,.,新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗(yàn)對(duì)照藥物為安慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過(guò)的受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過(guò)苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎(chǔ)藥物，試驗(yàn)組加用GABACETIN，對(duì)照組加用安慰劑，形成加載研究。GO,.,12.2.6雙盲臨床試驗(yàn),1.概念2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術(shù)3.揭盲規(guī)定4應(yīng)急信件與緊急揭盲,.,1.概念,觀察者方：研究者、參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員被觀察者方：受試對(duì)象及其親屬或監(jiān)護(hù)人雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中不知道受試者接受的是何種處理單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。意義：避免觀察者和被觀察者的主觀因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾用途：對(duì)受主觀因素影響較大的指標(biāo)，必須使用雙盲試驗(yàn)。對(duì)客觀指標(biāo)，應(yīng)盡量使用雙盲試驗(yàn)。,.,盲態(tài)應(yīng)自始至終地貫串于整個(gè)試驗(yàn)：產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)編制盲底藥物隨機(jī)分配病人入組用藥記錄試驗(yàn)結(jié)果療效評(píng)價(jià)監(jiān)查員進(jìn)行檢查數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析全過(guò)程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲GO,非盲(openlabel)試驗(yàn)：為減少偏倚，研究者和參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究人員最好不是同一個(gè)人。,.,2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術(shù),在雙盲臨床試驗(yàn)中，無(wú)論是安慰劑對(duì)照，還是陽(yáng)性藥物對(duì)照，都要求與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實(shí)現(xiàn)，可采用雙模擬技術(shù)，即為試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在外觀與給藥方法上的一致。,.,設(shè)某試驗(yàn)藥物和某陽(yáng)性對(duì)照藥物的外觀不同、用量不同試驗(yàn)藥為2片/次,bid,陽(yáng)性對(duì)照藥為3片/次,tid,試驗(yàn)藥試驗(yàn)藥的安慰劑陽(yáng)性對(duì)照藥陽(yáng)性對(duì)照藥的安慰劑,兩種藥物及各自的安慰劑,試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥陽(yáng)性對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：陽(yáng)性對(duì)照組試驗(yàn)藥的安慰劑,雙盲模擬試驗(yàn),.,3.揭盲規(guī)定,試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)相等:采用兩次揭盲法試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計(jì)算機(jī)，并經(jīng)過(guò)監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家審核檢查。通過(guò)盲態(tài)審核(blindreview)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進(jìn)行第一次揭盲，只列出每個(gè)病例所屬處理組別的文件(A組或B組)而并不標(biāo)明A、B兩組哪一個(gè)為試驗(yàn)組。第二次揭盲：統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束，寫(xiě)出臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告或分報(bào)告之后，進(jìn)行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個(gè)組別為試驗(yàn)藥。GO,.,4應(yīng)急信件與緊急揭盲,雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè)編盲號(hào)設(shè)置一個(gè)應(yīng)急信件(emergencyletter)，內(nèi)容：該編號(hào)的受試者所分入的組別。應(yīng)急信件是密封的，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)藥物發(fā)往各臨床試驗(yàn)中心，只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時(shí)，才能拆閱。一旦被拆閱，該編號(hào)病例就作為脫落(dropout)處理，不計(jì)入療效分析，但有不良反應(yīng)時(shí)仍需計(jì)入安全性分析。應(yīng)急信件的拆閱率超過(guò)20時(shí)，表示雙盲試驗(yàn)失敗。GO,.,12.2.7多中心臨床試驗(yàn),多中心臨床試驗(yàn)是指由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和不同醫(yī)療單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開(kāi)始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，或設(shè)立一個(gè)專家組。新藥的III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。,.,多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者合作，并在多個(gè)醫(yī)療單位完成，提高了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性?？梢栽谳^短的時(shí)間內(nèi)招募到足夠的病例。每個(gè)中心試驗(yàn)組的病例數(shù)不得少于20例。,多中心臨床試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn),.,多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制,試驗(yàn)前必須共同擬定一個(gè)試驗(yàn)方案。在試驗(yàn)過(guò)程中保證各中心嚴(yán)格遵循該方案是多中心臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。對(duì)各分中心的測(cè)量?jī)x器進(jìn)行校驗(yàn)，人員進(jìn)行培訓(xùn)。3.制定統(tǒng)一的病例報(bào)告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的測(cè)量方法。4.進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(consistencytest)，幾位評(píng)分者對(duì)同一病例的獨(dú)立檢查結(jié)果的檢驗(yàn)和一個(gè)評(píng)估者對(duì)同一病例多次檢查的檢驗(yàn)。GO,.,12.2.8數(shù)據(jù)管理,目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無(wú)誤地納入CRF確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無(wú)誤地輸入計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)。在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€(gè)環(huán)節(jié)均須有專人負(fù)責(zé)并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫(xiě)的正確；監(jiān)查員核實(shí)數(shù)據(jù)的真實(shí)性；數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實(shí)地錄入計(jì)算機(jī)（雙份獨(dú)立輸入）；生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家對(duì)數(shù)據(jù)的邏輯性進(jìn)行檢查；藥品監(jiān)督管理部門(mén)工作人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查。,GO,.,12.2.9統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃包括數(shù)據(jù)集的選擇，缺失數(shù)據(jù)的處理，統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)模型的選擇，模型中協(xié)變量的確定，以及表達(dá)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的空白的統(tǒng)計(jì)表格或圖形。統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集全分析集。盡可能接近按意向性分析原則確定的數(shù)據(jù)集，意向性分析(intention-to-treat，簡(jiǎn)稱ITT)：對(duì)主要指標(biāo)的分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機(jī)化分組的受試者。全分析集由所有隨機(jī)化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要變量缺失值的估計(jì)，可將最近一個(gè)時(shí)點(diǎn)所觀察到的結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)到當(dāng)前(lastobservationcarryforward,簡(jiǎn)記LOCF)。,.,2.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集符合方案集(perprotocol，簡(jiǎn)記PP)?！胺戏桨讣币喾Q為“合格病例”或“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性(如至少接受三分之二療程的治療，用藥量為規(guī)定的80%120%，主要觀察指標(biāo)不缺失，基本沒(méi)有違背試驗(yàn)方案等)。對(duì)主要變量的統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)分別選用全分析集和符合方案集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以加強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)集(safetyset)用于安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集是指所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。GO,.,12.2.10等效性假設(shè)檢驗(yàn)與非劣效性假設(shè)檢驗(yàn),1概念2等效性和非劣效性界值的確定3等效性假設(shè)檢驗(yàn)4非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)5可信區(qū)間方法6正確應(yīng)用,.,等效性檢驗(yàn)和傳統(tǒng)的非等效性檢驗(yàn),非等效性假設(shè)檢驗(yàn)（Inequalitytest)一般統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，為了解試驗(yàn)方法是否不同。拒絕H0H0：1=2（無(wú)效假設(shè)）；H1：12（備擇假設(shè)）拒絕H0：犯一型錯(cuò)誤（=0.05）確定，可控接受H0：犯二型錯(cuò)誤（）不確定，不可控（n)等效性假設(shè)檢驗(yàn)(equivalencetrial)為了解某處理方法是否與“標(biāo)準(zhǔn)處理方法”相同的檢驗(yàn)。H0：不等效，|T-P|；H1：等效，|T-P|-優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)：為了解某處理方法是否優(yōu)于“標(biāo)準(zhǔn)”處理方法H0：非優(yōu)效，T-P；H1：優(yōu)效，T-P,.,I型誤差：拒絕了實(shí)際上成立的H0（管理者更為關(guān)注）II型誤差：接受了實(shí)際上不成立的H0在設(shè)計(jì)陽(yáng)性藥對(duì)照組的臨床試驗(yàn)中，不宜采用傳統(tǒng)的非等效性假設(shè)檢驗(yàn)，而應(yīng)采用等效性假設(shè)檢驗(yàn)或非劣效性假設(shè)檢驗(yàn)。GO,.,1等效性和非劣效性界值的確定,臨床實(shí)踐中所講的等效或非劣效實(shí)際上是指一個(gè)范圍，而并非某一數(shù)值。新藥和標(biāo)準(zhǔn)藥物的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過(guò)多少才可認(rèn)為是“等效”？新藥不比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥差，到底臨床上可接受的最低低到多大程度才算“非劣效”？統(tǒng)計(jì)上用表示這種界值，并以-表示劣側(cè)界值，以表示優(yōu)側(cè)界值。顯然，非劣效性試驗(yàn)僅用-一個(gè)界值，而等效性試驗(yàn)要用-和兩個(gè)界值。,.,界值的概念,1.是一個(gè)有臨床意義的值，應(yīng)由臨床專家來(lái)選定。2.值對(duì)結(jié)果判斷具有重要影響：選大，選小3.的取值方法：根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細(xì)胞：500個(gè)/mm3按1/51/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5取值兩組率，建議最大不應(yīng)超過(guò)對(duì)照組樣本率的1/5。應(yīng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的效應(yīng)差值。通常取的2030%。,.,界值的確定,根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細(xì)胞：500個(gè)/mm3比較差值：值應(yīng)減小按1/51/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5取值兩組率，建議15%,最大不應(yīng)超過(guò)對(duì)照組樣本率的1/5。應(yīng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的效應(yīng)差值。通常取的2030%。,.,某試驗(yàn)欲顯示一種新藥AII與標(biāo)準(zhǔn)藥ACEI對(duì)于治療輕中度原發(fā)性高血壓是否等效或非劣效，需要在試驗(yàn)前確定等效界值。既往的許多ACEI與安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)顯示，ACEI的平均降壓比安慰劑多20mmHg。根據(jù)臨床的和統(tǒng)計(jì)學(xué)的考慮，可以用=6mmHg(為的30%)作為界值。即如果AII的平均降壓最多比ACEI的平均降壓少6mmHg，則認(rèn)為AII與ACEI相比非劣效；如果AII的平均降壓與ACEI的平均降壓相差不到6mmHg，則認(rèn)為AII與ACEI等效。GO,.,表12.1不同試驗(yàn)類(lèi)型的檢驗(yàn)假設(shè),.,2等效性假設(shè)檢驗(yàn),H0：|TP|兩法不等效H1：|T-P|兩法等效可用兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)來(lái)代替：H0(1)：TPH1(1)：TPH0(2)：TPH1(2)：TP總檢驗(yàn)水準(zhǔn)=，每側(cè)=/2。雙單側(cè)檢驗(yàn)(twoone-sidedtest)。當(dāng)兩個(gè)單側(cè)檢驗(yàn)均拒絕H0時(shí)，即P1/2和P2/2同時(shí)成立，可認(rèn)為試驗(yàn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)藥物等效。,.,含義:當(dāng)T與P非等效（效應(yīng)差值超過(guò)）時(shí)，錯(cuò)誤地下T和P等效結(jié)論的概率。圖15.2等效性試驗(yàn)的原假設(shè)和備擇假設(shè),.,均數(shù)的等效性檢驗(yàn)用雙單側(cè)t檢驗(yàn)：，接受H0不等效，拒絕H0等效。注意：雙單側(cè)檢驗(yàn)率的等效性檢驗(yàn)用雙單側(cè)Z檢驗(yàn)：,GO,.,3非劣效性假設(shè)檢驗(yàn),單側(cè)檢驗(yàn)：H0：TS（劣性）H1：TS（非劣性）檢驗(yàn)水準(zhǔn)=,單側(cè)拒絕H0，試驗(yàn)藥不比標(biāo)準(zhǔn)藥差（非劣性）接受H0，試驗(yàn)藥比標(biāo)準(zhǔn)藥差（劣性）含義：當(dāng)T比S差，其效應(yīng)值超過(guò)時(shí)，錯(cuò)誤地下T非劣效于S結(jié)論的概率。,.,均數(shù)的非劣效性檢驗(yàn)用單側(cè)t檢驗(yàn)率的非劣效性檢驗(yàn)用單側(cè)Z檢驗(yàn),GO,.,4可信區(qū)間方法,等效性檢驗(yàn)：計(jì)算TS的100(1-)%雙側(cè)可信區(qū)間，求得上、下限分別為CL和CU。如果區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間(，)中，則認(rèn)為兩藥物等效。非劣效檢驗(yàn)：計(jì)算TS的100(1-)%單側(cè)可信區(qū)間，如果：CL則認(rèn)為試驗(yàn)藥非劣于標(biāo)準(zhǔn)藥。,.,等效性假設(shè)檢驗(yàn)舉例,為評(píng)價(jià)雷米普利治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性，以依那普利作為陽(yáng)性對(duì)照進(jìn)行雙盲臨床試驗(yàn)。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.47.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.75.9mmHg。試檢驗(yàn)雷米普利與依那普利是否等效。確定臨床等效界值。本例取5mmHg。建立假設(shè)：H0(1)：5H1(1)：50.025(單側(cè))H0(2)：5H1(2)：5。0.025(單側(cè)),.,t檢驗(yàn)