淺談中國GMP與美國GMP之差別.doc

淺談中國GMP與美國cGMP 之差別藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing PracticeGMP）是世界各國對藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)督管理普遍采用的法定技術(shù)規(guī)范，也是世界衛(wèi)生組織向各國推薦采用的技術(shù)規(guī)范。實施GMP是實行藥品質(zhì)量保證制度的需要-因為藥品生產(chǎn)企業(yè)若未通過GMP認(rèn)證，就會被拒之于國際貿(mào)易的技術(shù)壁壘之外。GMP的內(nèi)容包括：機(jī)構(gòu)、人員、廠房、設(shè)施設(shè)備、衛(wèi)生、驗證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品銷售與回收、投訴與不良反應(yīng)報告、自檢等各方面的要求。在硬件方面要有符合要求的環(huán)境、廠房、設(shè)備；在軟件方面要有可靠的生產(chǎn)工藝、嚴(yán)格的制度、完善的驗證管理，藉以達(dá)到一個共同的目的：防止不同藥物或其成份之間發(fā)生混淆；防止由其它藥物或其它物質(zhì)帶來的污染和交叉污染；防止差錯與計量傳遞和信息傳遞失真；防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗步驟的事故發(fā)生；防止任意操作及不執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)與低限投料等違章違法事故發(fā)生；以及保證藥品生產(chǎn)和銷售全過程的可追溯性。 我國20世紀(jì)80年代初引進(jìn)了GMP概念，并于 1999年6月發(fā)布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂），自1999年7月1日開始全面的、強制性的實施。美國在20世紀(jì)90年代中期就提出了GMP的概念，美國現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）是英文Current Good Manufacture Practices的簡稱，在聯(lián)邦法典(CFR)的210和2ll部分。從總體上看，中國GMP和美國CGMP的精神、原則、主要內(nèi)容和要求方面是一致的，但在許多方面確實存在著不同，下面就幾個方面談?wù)勚袊鳪MP與美國cGMP的差別。一、認(rèn)證方式不同中國GMP認(rèn)證只是藥品生產(chǎn)許可的GMP認(rèn)證，不包括產(chǎn)品注冊認(rèn)證，產(chǎn)品注冊認(rèn)證在GMP認(rèn)證之前進(jìn)行，企業(yè)只有在取得產(chǎn)品注冊的批準(zhǔn)文號之后才能申請GMP認(rèn)證。而且不管是產(chǎn)品注冊還是GMP認(rèn)證，都要求上報三批產(chǎn)品生產(chǎn)數(shù)據(jù)，至少六個月穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)。美國CGMP認(rèn)證包括產(chǎn)品研發(fā)（Product Development）和生產(chǎn)（Chemical Manufacture Control CMC）兩部分，即將產(chǎn)品注冊和生產(chǎn)認(rèn)證同時進(jìn)行。而且美國將產(chǎn)品注冊分為新藥注冊（NDA）和仿制藥注冊（ANDA）兩種，新藥注冊要求上報三批產(chǎn)品生產(chǎn)數(shù)據(jù)，六個月穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)；仿制藥注冊要求上報一批產(chǎn)品生產(chǎn)數(shù)據(jù)，三個月穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)即可，繼續(xù)考察和驗證的數(shù)據(jù)由企業(yè)留存，在以后給FDA的年報中進(jìn)行說明。二、指導(dǎo)文件的詳細(xì)程度不同在美國，GMP的原則性條款都包含在聯(lián)邦法規(guī)中的CFR210和211部分中，這些條款一般很難變更和增補。因此，F(xiàn)DA以行業(yè)指南的形式發(fā)布了各種不同類型醫(yī)藥產(chǎn)品的GMP規(guī)范和具體GMP操作的行業(yè)規(guī)范，如一系列的“Guidance for Industry”文件，這些不斷增補和修訂的文件統(tǒng)稱為CGMP指導(dǎo)文件。有些行業(yè)指南是與新藥研發(fā)和藥品注冊相關(guān)的指導(dǎo)文件，如ICH（Q1Q10）文件，這些文件中也包含了如何進(jìn)行實驗方法驗證、工藝驗證等與GMP相關(guān)的內(nèi)容，這些文件都是GMP檢查中需要依從的標(biāo)準(zhǔn)。還有一些指導(dǎo)文件屬于供GMP檢查員參考的檢查指南， 如：制劑生產(chǎn)商現(xiàn)場檢查指南、藥品質(zhì)量控制實驗室檢查指南、清潔驗證檢查指南等。上述這些CGMP指導(dǎo)文件雖然不具有強制性，但由于只有FDA的檢查員有資格決定被檢查企業(yè)在GMP的依從性上所采取的各種操作是不是符合“現(xiàn)行的”（Current）標(biāo)準(zhǔn)。因此，企業(yè)必須隨時根據(jù)FDA最新發(fā)布的CGMP指導(dǎo)和其他相關(guān)指導(dǎo)文件考察自己是否依從了這些最新規(guī)范，否則就有可能被認(rèn)為不符合CGMP的最新要求而受到懲處。中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂） 的條款過于簡單和概括，缺少對企業(yè)在如何依從GMP原則方面的具體指導(dǎo)和要求。在1998版GMP的附錄中分別針對六種類型的產(chǎn)品提出指導(dǎo)，但內(nèi)容過于簡單。我國目前還沒有對任何特定的GMP操作制訂詳細(xì)的指導(dǎo)文件，很多具體的操作，例如設(shè)備確認(rèn)和驗證、工藝驗證、分析方法驗證、無菌工藝驗證等，藥品生產(chǎn)企業(yè)都缺少詳細(xì)的規(guī)范依據(jù)，這是我國制藥企業(yè)的GMP管理水平落后于發(fā)達(dá)國家的主要原因之一。三、對質(zhì)量體系和質(zhì)量管理部門的要求不同美國CGMP把GMP 提高到了必須建立質(zhì)量管理體系的高度，要求“每家制造商都應(yīng)該建立、實施由管理人員和有關(guān)員工積極參加的、有效的質(zhì)量管理體系，并形成文件?！保≦7a、Q10、“Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations”），建議企業(yè)建立包括質(zhì)量監(jiān)控、生產(chǎn)管理、工程設(shè)備管理、實驗室管理、物料管理、包裝管理在內(nèi)的六個體系，即強調(diào)質(zhì)量管理是全員的質(zhì)量管理，并不是質(zhì)量管理部一個部門的職責(zé)。但中國GMP沒有將質(zhì)量管理提高到這個高度。 美國CGMP對質(zhì)量管理部門所賦予的權(quán)力更權(quán)威更具體，明確規(guī)定企業(yè)所有的與質(zhì)量有關(guān)的文件都要由質(zhì)量管理部門審核和批準(zhǔn)（Q7a、Q10），其中包括生產(chǎn)中所有的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和主要的生產(chǎn)指導(dǎo)文件的批準(zhǔn)、供應(yīng)廠商的批準(zhǔn)、生產(chǎn)中所有驗證方案和報告的批準(zhǔn)、與GMP有關(guān)的任何變更方案和報告的審核批準(zhǔn)、與GMP有關(guān)的任何偏差處理報告的審核批準(zhǔn)、預(yù)防整改措施（CAPA）的審核批準(zhǔn)等等。中國GMP沒有這些具體的要求。四、對文件的要求不同 美國CGMP對文件化的要求更普遍、更詳細(xì)、更嚴(yán)格，貫穿在整個生產(chǎn)過程中。如： 操作人員的動作要以文件化說明；要指定授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥的人員；所有有關(guān)質(zhì)量的活動都應(yīng)該在執(zhí)行時加以記錄；任何偏離情況都應(yīng)該有文字記錄并加以解釋，對于關(guān)鍵性偏差應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，并記錄調(diào)查經(jīng)過及其結(jié)果，分析原因，并要制定預(yù)防整改措施（CAPA），等等。我國GMP偏重對生產(chǎn)設(shè)備等硬件的要求，對文件管理方面有要求，但遠(yuǎn)不如CGMP規(guī)定得詳細(xì)。 五、對驗證要求不同美國CGMP非常強調(diào)以數(shù)據(jù)說話，在藥品生產(chǎn)、檢驗、物流全過程中的一切步驟都要有充分理由數(shù)據(jù)支持，十分強調(diào)驗證和審評，有關(guān)驗證的指南有無菌驗證指南、清潔驗證指南、分析方法驗證（ICHQ2）、無菌過濾驗證、包裝完整性驗證、電子簽名驗證、潔凈室環(huán)境監(jiān)控方法，等等，涉及藥品生產(chǎn)、檢驗等方方面面。而中國GMP“驗證”一章只有4條，內(nèi)容簡單，在國家藥監(jiān)局發(fā)布的2008年1月1日執(zhí)行的GMP檢查指南中增加了一些驗證的具體要求，但還沒有形成更詳細(xì)的指南，藥品生產(chǎn)驗證指南作為指導(dǎo)性書籍發(fā)行，沒有作為法規(guī)或指導(dǎo)文件發(fā)放，相對薄弱。六、對產(chǎn)品質(zhì)量回顧要求不同美國CGMP除了要求要求企業(yè)進(jìn)行自檢外，還要求每年進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧（Q7a），要對與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的所有因素進(jìn)行統(tǒng)計、回顧、分析，并根據(jù)評估結(jié)果對各種指標(biāo)制訂今后的警戒線標(biāo)準(zhǔn)。中國GMP只在第83條提出自檢要求，要求企業(yè)對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品銷售、用戶投訴和產(chǎn)品的收回的處理等項定期進(jìn)行檢查，以證實與GMP規(guī)范的一致性，尚未出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量回顧的概念和規(guī)定，也沒有制定警戒線的要求。七、取樣和檢驗中國的GMP只規(guī)定要有必要的取樣、檢驗規(guī)程，對分析方法驗證要求不多，對藥典中的方法不要求進(jìn)行驗證，對檢驗不合格結(jié)果的調(diào)查、分析、評估也沒有要求，只要求不合格的物料不能投入生產(chǎn)，不合格的成品不能放行。美國的cGMP對所有的取樣方法、檢驗步驟和方法、方法驗證、檢驗不合格（OOS）評估處理等都規(guī)定得非常詳盡，并有具體的指導(dǎo)文件（Investigating Out-of-Specification Test for Pharmaceutical Production），從而最大程度上避免了藥品在取樣、檢驗環(huán)節(jié)上的偏差，為保證藥品質(zhì)量提供了保障。八、對人員要求不同我國GMP對人員的任職資格（學(xué)歷水平）作了詳細(xì)規(guī)定，但對任職人員的職責(zé)卻少有約束；而在美國的GMP里，對人員的資格（受培訓(xùn)水平）規(guī)定簡潔明了，對人員的職責(zé)規(guī)定嚴(yán)格細(xì)致，這是因為，cGMP認(rèn)為藥品的生產(chǎn)質(zhì)量從根本上來說取決于操作者的操作，因此人員在cGMP管理中的角色比廠房設(shè)備更為重要。這樣的責(zé)任制度很大程度上保證了藥品的質(zhì)量。九、靈活性不同美國CGMP具有一定靈活性，目的是使質(zhì)量管理更切合實際，更有利于或方便于生產(chǎn)。例如：各種CGMP指南都明確指出，指南不具有法律強制性，只是FDA對藥品生產(chǎn)的最新的指導(dǎo)思想，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)的建議和指導(dǎo)，企業(yè)可以采用不同于指南的方法，只要是經(jīng)過了充分的驗證，有數(shù)據(jù)證明自己的方法是正確的就可以采用。甚至連美國藥典（USP）都不具有法律效力。而中國GMP要求企業(yè)必須依據(jù)GMP相關(guān)法規(guī)、中國藥典或法定檢驗方法，不得有任何改變。 上述幾方面是在學(xué)習(xí)CG