“五味合化”理論的現代研究思路探析

“五味合化”理論的現代研究思路探析 中醫(yī)雜志2018年11月第59卷第2l期Joumal of1hditional chineseMedicine，2018，v0159，No21DOIlO13288j11-2166r201821022“五味合化理論的現代研究思路探析周鴻云，趙瓊木，和媛媛，金云姣，趙中和，張肖瑾(成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，四川省成都市金牛區(qū)十二橋路37號，610072)摘要“五味合化”理論是中醫(yī)臨床經驗與中國傳統(tǒng)哲學思維相結合的獨特藥性理論之一，認為“五味合化”是一個復雜的作用網絡，以其指導配伍的中藥復方通過復雜的分子調控網絡發(fā)揮治療作用。 提出以“五味合化”理論為切入點，結合新興生物網絡技術探索中藥復方研究的新思路，以期為中醫(yī)藥復方現代研究提供參考。 關鍵詞五味合化；中藥復方；網絡藥理學；網絡生物學“五味合化”理論是中醫(yī)臨床經驗與中國傳統(tǒng)哲學思維相結合的獨特藥性配伍理論之一，也是建立在酸、苦、甘、辛、咸五味基礎之上的方劑藥性配伍理論，作為中醫(yī)理、法、方、藥的紐帶，歷來為醫(yī)家所重視。 以往對在“五味合化”理論指導下的復方配伍研究多集中在古籍文獻和醫(yī)家學術思想的和研究上，詳于臨床觀察和個案經驗報道，而略于機理探討。 近年來興起的生物分子網絡分析技術如網絡生物學、網絡藥理學等的出現是生命科學領域在研究方法學上的一次重大突破，該技術從網絡與系統(tǒng)的角度，為闡明中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論及復雜化學體系與揭示機體復雜生物系統(tǒng)的相互作用機制提供一種新的思路。 由“五味合化”理論指導組成的復方本身就是一個復雜的網絡作用系統(tǒng)，本文以生物分子網絡分析技術為依托，對在“五味合化”理論指導下的復方現代研究思路展開探討，以期為現代復方研究提供新的參考。 1“五昧合化”的傳統(tǒng)認識五味即酸、苦、甘、辛、咸五種藥物的性味，合有結合、配合之意，化有化生、轉化之用，故“五味合化”即酸、苦、甘、辛、咸五種性味相互配合而化生出不同的功用。 五味理論始載于黃帝內經和神農本草經，如素問至真要大論提出，“辛散、酸收、甘緩、苦堅、咸軟”；“辛甘發(fā)散為陽，酸苦涌泄為陰”。 后世醫(yī)家在此基金項目國家自然科學基金(81674026，81373531)；四川省科技廳項目(xx腫叭3)通訊作者790949778qq， (028)87716l加基礎上，經過反復實踐總結，最終使得“五味合化”理論更趨完善，直至今日該理論仍有效地指導著中醫(yī)臨床配伍用藥。 常見“五味合化”理論的經典代表有“酸甘化陰，辛甘化陽，辛開苦降，苦咸瀉熱”等J，同時“五味合化”理論與中醫(yī)整體觀和中國傳統(tǒng)哲學思想氣一體論等息息相關。 一氣運行，天地始生，天地合氣，萬物乃生，化生五行；五味人五臟，五臟配五行，五行生克制化，五味交互化生，調節(jié)五臟平衡，發(fā)揮治療疾病作用。 正如素問至真要大論所言“治病者，必明六化分治，五味五色所生，五臟所宜，乃可以言盈虛病生之緒也”；“天地合氣，六節(jié)分而萬物化生矣，故日謹候氣宜，無失病機”舊J。 2“五昧合化”理論的現代研究近年來，隨著科研技術的發(fā)展更新，“五味合化”理論的相關研究也在不斷地完善深入，使得中藥五味對應的物質基礎及其藥理作用機制進一步明確。 有關五味的生物學實質已經從簡單的化學成分單體或生物學效應指標研究，發(fā)展為基于化學物質組學和生物分子網絡的研究。 但對于“五味合化”理論的研究，多是以典型代表方劑為載體，如酸甘化陰法的代表方芍藥甘草湯、人參烏梅湯，辛甘化陽法的代表方桂枝甘草湯，辛開苦降法的代表方半夏瀉心湯等，仍停留在經驗總結、理論探討以及臨床療效觀察階段。 對其生物學實質和內在規(guī)律的研究還很缺乏，亟待用現代科學技術方法與手段予以揭示?。 對此，韓彥琪等o提出采用分子對接技術來研究藥物性味的科學內涵的研究思路。 萬方數據中醫(yī)雜志2018年11月第59卷第21期Jounlal ofT腿ditional chineseMedicine，2018，V0159，No2l匡海學等H1提出中藥性味的可拆分性、可組合性研究，指出應著眼于藥物與機體的相互作用，將“味”的物質基礎(藥物的化學成分)、功能、藥效結合起來深入研究。 同時指紋圖譜技術的成熟，為明確“五味合化”過程中發(fā)揮效應的中藥物質基礎提供了科學穩(wěn)定的有效方法J。 3中藥復方的現代研究中藥復方現代機制研究對其臨床應用而言具有重要意義，但因其成分、配伍、作用等的多樣性，使得其研究難度較大。 研究表明，疾病本身就是一個復雜的網絡過程，而中藥復方亦存在多成分、多靶點的特點，在復方作用疾病時，必然存在著復雜的網絡調控系統(tǒng)，而這些則需要我們借助現代生物分子網絡分析技術來研究證明。 近年來隨著網絡藥理學、網絡生物學等生物網絡技術的興起，中藥復方多成分、多靶點的作用機制研究也在逐漸深入展開61。 生物網絡方法的介入為中醫(yī)從經驗醫(yī)學轉化為循證醫(yī)學提供了一種新的研究模式，并成為改進目前中藥復方研究的新策略。 研究表明，探討靶點間的網絡調控機理已成為當前疾病發(fā)生發(fā)展機制研究及中藥新藥研發(fā)的重要方向【7|。 近年來網絡藥理學及網絡生物學不僅越來越多地被應用于中藥復方的評價和篩選、中藥新藥的研發(fā)中，而且也在藥性理論、配伍規(guī)律、治則治法以及認識或闡明復雜疾病發(fā)病機制、復方療效機制研究等諸多方面顯示出了良好的應用前景，并形成了多成分、多靶點、多效應、復雜疾病的新的研究模式。 11|。 對此有學者專門研究建立了用于中藥制劑的網絡藥理學數據庫及分析系統(tǒng)，數據庫包含了多種中藥、基因、疾病、基因_疾病關聯、基因作用以及基于網絡軟件建立的中藥與疾病治療間的網絡等信息21。 龍紅萍等馴采采用網絡藥理學方法構建復方鉤藤降壓片治療高血壓病的“中藥復方一成分一靶標一通路”關系網絡以及成分靶標一疾病靶標的分子生物網絡，。 從多角度揭示了復方鉤藤降壓片治療高血壓病的潛在作用機制，證明其可通過多成分、多靶點發(fā)揮降壓作用。 宋福江等41用生物信息學及網絡生物學手段建立醒腦靜注射液治療腦梗死的分子作用網絡，通過對“核心成分一關鍵靶標一主要通路”網絡分析，提示方中麝香發(fā)揮君藥作用，其他3味藥物發(fā)揮協同輔助的作用，揭示出醒腦靜注射液治療腦梗死配伍機制的科學內涵。 袁文峰等副采用分子對接方式構建復方丹參滴丸治療動脈粥樣硬化的成艫靶點網絡，繼而以此為核心構建二階異質網絡，最后應用模塊分析技術及GO注釋、KEGG通路分析初步獲得復方丹參滴丸的物質基礎和作用機制，初步闡釋了中藥復方多成分、多靶點、多途徑的作用機制。 4基于生物網絡技術對“五昧合化”理論指導下的中藥復方研究的思考網絡藥理學與網絡生物學的關鍵思想與“五味合化”理論關聯密切，并且該技術能夠以系統(tǒng)的方式解決復方及疾病的復雜要求，為深入揭示“五味合化”理論的作用機制提供了新的切人點。 據此在中醫(yī)藥理論指導下，遵循中醫(yī)病證結合、藥證對應、理法方藥統(tǒng)一的研究思路，結合現代系統(tǒng)生物學方法，從宏觀到微觀，我們選擇“五味合化”理論的常用治法代表酸甘化陰法，并以其代表性方劑人參烏梅湯的加減方為載體，選擇適用于配伍規(guī)律研究的拆方研究，研究酸甘化陰法作用于腹瀉的復雜分子網絡機制，以期能初步揭示“五味合化”理論配伍作用機制。 我們通過建立病證結合的腹瀉模型，分別予以人參烏梅湯加味全方及其性味拆方(去酸味藥、去甘味藥、去辛味藥)干預，運用高效液相指紋圖譜等方法獲得復方及拆方性味一療效一化學內涵的物質基礎，繼而通過分子對接技術獲得復方潛在成分一靶點網絡，采用全基因芯片技術獲得復方及拆方差異表達基因，并采用G0注釋及KEGG分析獲得基因功能及通路，最終采用網絡計算系統(tǒng)整合以上信息，獲得酸甘化陰法作用于腹瀉的分子調控網絡。 以上實驗結果初步闡釋了“五味合化”理論指導配伍的復方有效成分、網絡靶標及其性味間的網絡作用機制以及酸甘化陰法多成分、多靶點、多途徑的生物分子網絡整合調節(jié)機制，并初步從分子網絡層面證實了“五味合化”理論的性味和合作用16川1。 5小結五味(酸、苦、甘、辛、咸)是中藥藥性理論的核心內容之一，是闡述中藥傳統(tǒng)功效及其作用機制用以指導臨床用藥的重要依據。 “五味合化”是指不同藥味配伍之后又產生新的作用，是建立在五行生克制化和陰陽學說基礎之上的方劑藥性配伍理論。 素問至真要大論針對病機為風、熱、濕、火、燥、寒的病證，制定了性(氣)味和合的6個處方配伍規(guī)則，如“風淫于內，治以辛涼，佐以苦甘，以甘緩之，以辛散之?”。 性味和合萬方數據1890中醫(yī)雜志2018年11月第59卷第2l期Joumal of7Iraditional chineseMedicine，2018，v0159，No21是處方用藥的重要原則，是構筑復方功用的基本結構。 由此而產生的辛甘化陽、酸甘化陰、辛開苦降、甘淡滲利等治則治法，一直以來對臨床的遣方用藥具有重要的指導意義。 新興的網絡生物學及網絡藥理學是生命科學領域在研究方法學上的一次重大突破，該技術能夠從網絡與系統(tǒng)的角度，為揭示中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論及復雜化學體系與機體復雜生物系統(tǒng)的相互作用機制提供一種新的思路與方法。 我們在多年研究的基礎上，采用現代生物網絡技術，以酸甘化陰法為載體，初步闡釋了“五味合化”理論的物質基礎及作用機制，以期為更進一步地明確“五味合化”理論的科學內涵提供參考。 參考文獻1余森豪，張毅，李娟，等從五味合化角度探析張仲景組方原則J中醫(yī)雜志，xx，57 (6)5365372孫志其，魯明源基于氣本體論的五味性用闡述J中華中醫(yī)藥雜志，xx，32 (12)529652983韓彥琪，許浚，龔蘇曉，等基于味覺、嗅覺受體分子對接技術的中藥性味物質基礎研究的路徑和方法J中草藥，2018，49 (1)14一194匡海學，王艷宏，王秋紅，等基于中藥性味可拆分性和可組合性的中藥性味理論研究新模式J世界科學技術一中醫(yī)藥現代化，xx，13 (1)25295劉東方，趙麗娜，李銀峰，等中藥指紋圖譜技術的研究進展及應用J中草藥，xx，47 (22)408540946王忠，陳寅螢，張盈穎，等多組分多靶點中藥藥理作用機制研究中的問題和解決策略J中國實驗方劑學雜志，2018，24 (5)167HUANG LC，SOYsAL E，zHENG wJ，et a1A weightedandintegrated dmg-target interactomedmgrepurposingfor schizophr；enia asa usecaseJBMc SystBiol，xx，9(Suppl4)S2doi10118617520509一09一sz8吳純偉，路麗，梁生旺，等藥物靶標預測技術在中藥網絡藥理學中的應用J中國中藥雜志，xx，41 (3)3773829zHu H，HA0J，NIU Y，et a1Molecular targets“Chinese herbsaclinical studyofmetastatic colorectalcancerbased onwork phannacologyJsci Rep，2018，8 (1)723810田賽賽，楊健，趙靜，等網絡生物學在中醫(yī)藥研究中的應用J中國中藥雜志，2018，43 (2)27428011蔡甜甜，潘華峰，王奇，等中藥復方在病證基礎上的網絡藥理學研究J中華中醫(yī)藥雜志，xx，3l (11)4746474812zHANG RZ，Yu SJ，BAI H，et a1TcMMeshThedatab踮e andanal”ical systemfor nehrorkphaHnacolo盱analysis forTCMpreparationsJsci Rep，xx，7 (1)282113龍紅萍，藺曉源，王宇紅，等基于網絡藥理學研究復方鉤藤降壓片治療高血壓的作用機制J中國中藥雜志，2018，43 (7)1360一136514宋福江，范斌，孫健基于網絡藥理學的醒腦靜注射液治療腦梗死配伍機制研究J中國中藥雜志，2018，43 (7)1366一137215袁文鋒，涂銘揚，陳超，等基于分子對接及生物網絡功能模塊識別的復方丹參滴丸的網絡藥理學研究J中國藥學雜志，xx，52 (9)74374916陳煒，加味人參烏梅湯酸甘化陰的“性味一藥效一化學內涵”相關性研究D成都成都中醫(yī)藥大學，xx17范潤勇，孫佳彬，唐雪瀾，等加味人參烏梅湯HPLC-DAD指紋圖譜研究J時珍國醫(yī)國藥，xx，27 (6)13021304(2018一0614；修回日期20180725)黃健】(上接第1882頁)2KOSTOGL0uATHANAsSl0U I，NTALLES KHyl)othy-midismnew aspectsof蚰old diseaseJHippokrltia，20lO，14 (2)82783邱惠瓊，謝春光謝春光教授診治甲狀腺功能減退癥經驗擷菁J四川中醫(yī)，2叭4，32 (1)784武翔宇，曹世光左甲狀腺素鈉治療甲狀腺功能減退癥效果觀察J解放軍醫(yī)藥雜志，xx，29 (11)76885歐陽雪琴，王奕琛中西醫(yī)結合治療甲狀腺功能減退癥臨床觀察J世界中西醫(yī)結合雜志，xx，4 (12)8818836彭蓉益氣健脾方治療甲狀腺功能減退的臨床觀察J湖北中醫(yī)雜志，xx，37 (11)787陳潔溫陽利水法在重癥甲狀腺機能減低癥中的應用J四川中醫(yī)，xx，24， (11)578李忱，劉晉河脛前黏液性水腫的研究進展J臨床薈萃，xx，29 (10