各類抗生素的合理應(yīng)用

各類抗生素的合理應(yīng)用,長沙市中心醫(yī)院呼吸診療中心梁偉軍,內(nèi) 容,合理用藥評價及PK/PD理論各類抗生素的特點及應(yīng)用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用,合理用藥的標準,合理用藥的標準有五條（5R）：正確的患者；正確的藥物；正確的劑量；正確的用法；正確的時間。,臨床應(yīng)用評價,是否符合指導(dǎo)原則更改或繼續(xù)使用是否有臨床分析是否做到有樣必采是否考慮PK/PD參數(shù)的要求是否考慮患者生理、病理的因素是否進行炎癥指標的動態(tài)觀察,PK/PD 指導(dǎo)合理用藥和防止耐藥的新理論,A U,C,藥動學(xué),藥效學(xué),PK/PD的主要參數(shù),（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,根據(jù)藥物吸收的程度和速率選藥 輕、中度感染：口服易吸收的抗菌藥 嚴重的感染：宜選用靜脈給藥，以避免口服或肌 注時各種因素對其吸收的影響。,根據(jù)藥動學(xué)特點選擇抗菌藥- PK,根據(jù)藥物的分布特點選藥 不同的抗菌藥其分布特點不同，不同部位的感染應(yīng)選擇相應(yīng)部位藥物濃度高的抗菌藥。 腦膜炎 青霉素G、SD、第三代頭孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、環(huán)丙 前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四 膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松； 慶大等、氨芐、哌拉 胎兒循環(huán) 氨基糖苷類、氯霉素、磺胺類（不用）,根據(jù)藥物的排泄特點選藥 泌尿道感染：主要以原形從腎排泄的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等，尿藥濃度比血藥濃度高數(shù)十倍以上；膽道感染：膽汁濃度較高的藥物。如大環(huán)內(nèi)酯類、林可、克林、氨芐、第三代頭孢等，可達血藥濃度的數(shù)倍以上。,根據(jù)藥效學(xué)特點選擇抗菌藥- PD,抗菌活性 最低抑菌濃度、最低殺菌濃 抗菌譜, 優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性,PAE (抗生素后效應(yīng))：系指細菌與抗菌藥短暫接觸，當藥物濃度下降到低于最低抑菌濃度（MIC）或消除后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。 PAE成為設(shè)計給藥方案新的參考依據(jù)之一,MIC、MBC的缺點（缺憾）： 不能說明殺菌活性的持續(xù)時間，也不能提供是否有 抗生素接觸后產(chǎn)生的持續(xù)抑制作用,抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂,根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量給藥次數(shù)給藥途徑療程聯(lián)合用藥,內(nèi) 容,合理用藥評價及PK/PD理論各類抗生素的特點及應(yīng)用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用,青霉素類的分類,青霉素和芐星青霉素耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林廣譜青霉素：包括氨芐青霉素（氨芐青霉素和羥氨芐青霉素、阿莫西林等）抗假單胞菌青霉素（羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素或哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林 ）,青霉素和芐星青霉素,1、窄譜：革蘭陽性球菌、嗜血桿菌屬和致病螺旋體；2、不耐酸、不耐酶，金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對其高度耐藥；3、腎小管分泌排泄，丙磺舒、磺胺藥、阿司匹林可與該藥競爭而延緩其排泄；,耐酶青霉素,1、耐酶、耐酸；2、窄譜；3、限用于產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌感染；4、組織滲透性好，能穿過胎盤，氟氯西林能滲入骨組織，但均難以透過血腦屏障。,廣譜青霉素類,（1）廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌無效（2）對腸桿菌屬和李斯特菌屬的作用優(yōu)于青霉素，對梭狀芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬和腦膜炎球菌的作用與青霉素相似，對多數(shù)克雷伯菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌和脆弱類桿菌耐藥,抗假單胞菌青霉素類,（1）廣譜、不耐酶、對銅綠假單胞菌有效，主要用于銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致感染（2）抗菌活性比較：氧哌嗪青霉素呋芐青霉素替卡西林羧芐青霉素。因為羧芐青霉素為雙鈉鹽，大劑量應(yīng)用時可能加重心衰或引起低鉀血癥（3）替卡西林在腦膜炎病人的腦脊液中的濃度可達血藥濃度的3050（4）氧哌嗪青霉素與氨基糖苷類合用對銅綠假單胞菌和某些腸桿菌科細菌有協(xié)同作用,青霉素類的特點,1、繁殖期殺菌劑，作用強、毒性低。2、作用機制：抑制細菌細胞壁的合成，人的細胞無細胞壁，對人類的毒副反應(yīng)小。3、時間依賴性殺菌劑，其殺菌作用主要取決于血與組織中藥物濃度超過MIC的時間，而與藥物峰濃度關(guān)系不大該組藥物應(yīng)用原則是縮短用藥間隔、減少每次用量、使血藥濃度在24 h有60時間超過MICCSF濃度高,青霉素應(yīng)用注意事項,過敏試驗必做結(jié)合過敏史頭孢類給藥速度嬰幼兒不主張肌注給藥對靜止期細菌幾無抑制作用,頭孢菌素類的特點及合理應(yīng)用,1、頭孢菌素類為殺菌劑 2、抑制細菌細胞壁合成 3、按其發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同而分為一、二、三、 四代4、頭孢菌素對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性比青霉素類高，抗菌譜比青霉素類廣，作用也比青霉素類強,第一代頭孢菌素的特點,1、對G+ 菌抗菌作用優(yōu)于第二代與第三代頭孢菌素。2、抗陰性桿菌作用較弱。3、對綠膿桿菌與厭氧菌無效。4、某些一代品種有不同程度的腎毒性。5、第一代：頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒。,第二代頭孢菌素的特點,1、第二代頭孢菌素的抗菌譜較第一代有所擴大,抗陰性桿菌活性加強2、對G+ 菌稍遜于第一代頭孢菌素，而比三代頭孢菌素強3、對厭氧菌有一定作用5、對綠膿桿菌無效6、第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特。,三代頭孢菌素特點,1、廣譜抗菌譜，有強大抗陰性桿菌作用，明顯超過一代與二代頭菌素2、對革蘭氏陽性球菌作用不如一代和某些二代頭孢菌素3、對綠膿桿菌與厭氧菌有不同程度抗菌作用4、體內(nèi)分布較廣，組織通透性較好,第三代頭孢菌素比較,第四代頭孢菌素,1、抗菌譜比第三代頭孢菌素更廣，對G+ 菌的殺菌活性明顯地強于第三代頭孢菌素2、對內(nèi)酰胺酶比第三代頭孢菌素更穩(wěn)定3、對厭氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定。,一四代頭孢抗菌活性比較,頭孢分類 抗菌活性 對G菌 對G 菌 第一代 第二代 第三代 第四代 ,頭孢菌素類藥物的注意事項,1、防止過敏反應(yīng)：與青霉素類藥物有交叉過敏現(xiàn)象（10左右），對頭菌素過敏者中90對青霉素過敏；對青霉素過敏者中510對頭孢菌素過敏。2、可能引起二重感染，用藥期間出現(xiàn)腹瀉，考慮偽膜性腸炎之可能，須及時停藥，并給予相應(yīng)的治療。3、注射溶液要現(xiàn)配現(xiàn)用，不能與NaHCO3等堿性液體混裝在一個容器內(nèi),單環(huán)類內(nèi)酰胺抗生素,氨曲南抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌有很強的抗菌活性，對于病原菌未明的嚴重感染，不能排除革蘭陽性菌或厭氧菌混合感染時，聯(lián)合應(yīng)用，不宜單獨用作肺炎的經(jīng)驗療法不良反應(yīng)少而輕微 ，無出血反應(yīng)、無神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，也無腎臟毒性，本品與青霉素和頭孢菌素類藥物無交叉過敏反應(yīng)，二重感染發(fā)生率明顯地低于第二四代頭孢菌素,碳青霉烯類,亞胺培南西司他丁鈉抗菌譜極廣，抗菌活性極強，對絕大多數(shù)酶都穩(wěn)定主要適用于醫(yī)院內(nèi)獲得性重度耐藥菌感染，尤其是免疫缺陷患者或需氧菌與厭氧菌混合感染者與青霉素和頭孢菌素之間有一定的交叉過敏反應(yīng)，對內(nèi)酰胺類藥物過敏者慎用 老年人、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腎功能不全或伴有其他可誘發(fā)癲癇因素的患者慎用.腎功能減退，應(yīng)調(diào)整劑量,喹諾酮類藥物,1、化學(xué)合成抗菌藥 2、抑制細菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，使DNA不能控制mRNA和蛋白質(zhì)的合成。屬于殺菌劑。 3、分三代第一代：抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，已少用。第二代：抗菌譜擴大，對革蘭陰性桿菌有效， 用于腸道和泌尿道感染的治療。主要有吡哌酸第三代：抗菌譜廣，體內(nèi)分布廣泛，組織濃度 高；消除半減期長；每日僅需給藥12次，使用方便，尤其對革蘭陰性桿菌抗菌活性強，對結(jié)核桿菌具有一定抗菌作用，可作為二線抗結(jié)核藥物。,第三代,抗菌譜增大，對革蘭陰性菌作用增強，對革蘭陽性菌也有抗菌作用。包括諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、培氟沙星、司帕沙星、妥舒沙星等。臨床上可用于各種感染的治療。,喹諾酮: 安全性與耐受性,皮膚: 光毒, 潮紅 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (all),CNS: 眩暈 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中風(fēng) (LOM),頭痛 (GAT 4%),Heart: QT間期延長 (SPX, GRX),胃腸道： 惡心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹瀉 (GAT 4%),用藥注意事項,不宜用于孕婦、哺乳期婦女。不宜常規(guī)用于16歲以下小兒各種感染。不宜用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，尤其有癲癇史者。避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥（華法令）等藥同用。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,1、作用機理：作用于細菌細胞核糖體50S亞單位，阻礙細菌蛋白質(zhì)的合成2、快效抑菌劑，抗菌譜窄，但比青霉素略廣，主要為G+ 菌，對G-菌作用較差，易形成耐藥性3、治療支原體和衣原體感染，是治療軍團菌感染的首選藥物4、紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不良反應(yīng),(1)肝毒性 主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復(fù)。 (2)局部刺激 不宜肌內(nèi)注射，靜脈滴注可引起靜脈炎，故滴注液宜稀(01)，滴入速度不宜過快。 (3)胃腸道反應(yīng) （4）可抑制茶堿的代謝。聯(lián)合應(yīng)用，可致茶堿中毒，甚至死亡,氨基糖苷類抗生素,抗菌機理：主要為通過阻止mRNA與核糖體的結(jié)合，阻斷敏感菌蛋白質(zhì)的合成抗菌譜主要G-菌，對多數(shù)需氧G-桿菌和少數(shù)耐藥的金葡菌有較強的抗菌活性，部分品種對結(jié)核分枝桿菌及其它枝桿菌屬也有較好的抗菌活性 劑量或濃度依賴型抗感染藥物，殺菌作用與藥物的峰濃度有關(guān)，具有首次接觸效應(yīng)和抗生素的后效應(yīng)，可每日給藥1次,氨基糖苷類抗生素,變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較低：用藥前不必常規(guī)作皮試（鏈霉素除外） 與內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用常常獲得協(xié)同作用：青霉素和頭孢菌素類作用于細菌細胞壁，使氨基糖苷類易于進入細菌體內(nèi)，與核糖體結(jié)合而發(fā)揮其抗菌作用耳、腎毒性較大，對神經(jīng)肌肉有阻滯作用，不宜用于老年人、嬰幼兒和孕婦神經(jīng)肌肉阻滯（CAP及肺Ca慎用）,氨基糖苷類抗生素,與強利尿藥(如呋塞米等)聯(lián)用可加強耳毒性。與其他有耳毒性的藥物(如紅霉素等)聯(lián)合應(yīng)用，耳中毒的可能加強。與頭孢菌素類第1-2代聯(lián)合應(yīng)用，可致腎毒性加強。右旋糖酐可加強本類藥物的腎毒性。本類藥物與堿性藥(如碳酸氫鈉、氨茶堿等)聯(lián)合應(yīng)用，抗菌效能可增強，但同時毒性也相應(yīng)增強，必須慎重。,肽類抗生素的特點及合理應(yīng)用,糖肽類抗生素被認為是治療MRSA感染的唯一有肯定療效的抗感染藥物萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、多屬于多肽類抗生素屬于殺菌劑，抗菌譜窄、抗菌作用強，臨床療效確切，但腎毒性明顯。因此臨床上一般不作為首選藥物，只有當敏感菌引起嚴重感染，特別是對其他藥物耐藥時才考慮應(yīng)用,不良反應(yīng)與預(yù)防,不良反應(yīng):耳毒性（耳鳴至耳聾）；腎毒性（損傷腎小管）；變態(tài)反應(yīng)如藥物熱、皮疹、瘙癢、紅人綜合癥；其他：血栓性靜脈炎，口腔異味，粒細胞減少等。 預(yù)防：臨床密切觀察；監(jiān)測血藥濃度以控制其峰濃度；靜脈滴注給藥，1克藥物溶于500ml液體內(nèi)，滴注1小時以上；藥物療程不超過1014天。,林可霉素和克林霉素,作用機制同紅霉素。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相同，有完全交叉耐藥性，后者作用比前者強48倍。二藥對金葡萄（包括產(chǎn)酶株）、表葡萄、溶血性鏈球菌、肺炎球菌和草綠色鏈球菌均具抗菌活性。白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、奴卡菌大多數(shù)對之敏感。各種厭氧菌及大多數(shù)放線菌也對之敏感。 所有G菌及腸球菌均對之耐藥。,內(nèi) 容,合理用藥評價及PK/PD理論各類抗生素的特點及應(yīng)用抗生素的聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合用藥的目的是發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強療效，擴大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。但不合理的聯(lián)合用藥，不僅不能達到上述目的，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率， 所以聯(lián)合用藥必須有明確的指征。,(1)聯(lián)合用藥的指征病因不明的嚴重感染，用單一藥物難于控制病情者，如敗血癥、亞急性細菌性心內(nèi)膜炎等。單一藥物不能控制的嚴重混合感染，如慢性 尿路感染、腹膜炎、嚴重的創(chuàng)傷感染等。長期使用一種抗菌藥，細菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核病常用鏈霉素異煙肼。,抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時 如：青霉素 SD 治療流行性腦脊髓膜炎 青霉素 克林霉素/喹諾酮類治療骨髓炎。單一抗菌藥不能有效控制的感染 如：青霉素和鏈霉素聯(lián)合治療腸球菌感染。,為了防止二重感染 在使用廣譜抗生素的同時常加用抗霉菌藥物治療，以減少二重感染的機會。為了減少不良反應(yīng) 如：兩性霉素B+氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌感染時，可使前者用量減少，從而減少毒性反應(yīng)。,(2)聯(lián)合用藥的注意事項, 聯(lián)合用藥時應(yīng)注意藥物之間的理化性質(zhì)、藥效學(xué)，藥動學(xué)之間的配伍禁忌與相互作用 聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，且一般二藥聯(lián)合即可，無需三藥或四藥聯(lián)合聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合,聯(lián)合用藥應(yīng)有明確的針對性，防止盲目的組合,抗菌藥物大致分為4大類：I 類：繁殖期或速效殺菌劑，如-內(nèi)酰胺類。類：靜止期或慢效殺菌劑，如氨基糖苷類類：速效抑菌劑，如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素等類：慢效抑菌劑，如磺胺類。,協(xié)同作用（青慶） 類引起細胞壁缺損，有利于類藥物進入細菌 細胞內(nèi)作用于靶位。？拮抗作用（青紅或青+氯） 類因快速抑制細菌細胞內(nèi)蛋白合成，使細菌處于靜止狀態(tài)，致使作用于細菌繁殖期的類藥物殺菌作用減弱，而出現(xiàn)拮抗作