血脂領(lǐng)域三大探索-老話題,新認(rèn)識(shí)-內(nèi)分泌

糖尿病患者血脂管理 老話題 新認(rèn)識(shí)浙江省中醫(yī)院內(nèi)分泌科 倪海祥,血脂領(lǐng)域的主要探索,LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD TG與貝特類(lèi)藥物干預(yù),老話題，新認(rèn)識(shí)（一）LDL-C與他汀藥物干預(yù),糖尿病患者的血脂異常特點(diǎn),LDL-C 小而密的LDL-C TG易使小而密的LDL HDL-C,以上這些異常都有致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險(xiǎn)因素,Taskinen M-R. Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,小而密LDL-C 最危險(xiǎn)！,糖尿病脂質(zhì)異常特點(diǎn)：混合性脂質(zhì)異常,sdLDL-CApoB,TGVLDL-C,HDL-CApo AI,慢性炎癥，早發(fā)動(dòng)粥和CHD,高TG與低HDL-C，小而密LDL顆粒胰島素抵抗與混合型血脂異常,小的LDL顆粒帶來(lái)的危害,LDL-C：AS發(fā)生必備因素,AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞 (Nature 2008),Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,小而密LDL-C與不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān),9,Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.,sdLDL致動(dòng)粥風(fēng)險(xiǎn)更高,在LDL-C水平相同的情況下，小而密的LDL粒子數(shù)增加，ApoB濃度也相應(yīng)增加。,Mayo Clin Proc. May 2010;85(5):440-445,LDL粒子更少,LDL粒子更多,心血管風(fēng)險(xiǎn)更小,心血管風(fēng)險(xiǎn)更大,LDL=130mg/dl,sdLDL-C 通過(guò)多種途徑影響AS進(jìn)程,sdLDL生成增加,與LDL-R的親和力下降,血漿中停留時(shí)間延長(zhǎng),更容易通過(guò)動(dòng)脈壁,與氨基葡聚糖的結(jié)合更多,更容易被氧化,內(nèi)皮細(xì)胞受損增加,TXA2,PAI-1,JACC 2007;50:1735-1741,LDL-C: 他汀臨床研究關(guān)注的主要血脂指標(biāo),Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.,一級(jí)預(yù)防研究：他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn),* 有既往史 糖尿病前瞻性研究; 其余為亞群分析 平均 30 mg/天 1 or 2 型糖尿病,主要終點(diǎn)的事件發(fā)生率在各試驗(yàn)中均有不同,研究,糖尿病患者,*（n）,研究對(duì)象總數(shù),他汀 （mg/天）,事件發(fā)生率變化 vs 安慰劑 %,二級(jí)預(yù)防研究同樣顯示：他汀顯著降低合并CHD的DM患者的心血管事件,*在4D and VA-HIT中包括中風(fēng)有既往史有既往史或 葡萄糖 126 mg/dL, 1 or 2 型糖尿病 | 血管造影研究, 糖尿病前瞻性研究; 其余為亞群分析,他汀在糖尿病患者中積累了廣泛的證據(jù),患者群廣泛：覆蓋多種糖尿病人群 劑量范圍廣泛：從低劑量（10mg/日）到高劑量（80mg/日） 設(shè)計(jì)類(lèi)型廣泛：既有安慰劑對(duì)照又有陽(yáng)性藥物對(duì)照,事件,37,P=0.001,事件,23,P=0.036,事件,58,P0.0001,事件,25,P=0.026,事件,25,P=0.03,事件,51,P40歲 +CVD危險(xiǎn)因素?zé)o論基線LDL-C水平,DM無(wú)CVD，10x ULN,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn) ，納入了12064例陳舊性心肌梗死患者，平均隨訪6.7年，以明確辛伐他汀80mg強(qiáng)化降脂在心血管高危患者中的療效與安全性。結(jié)果顯示，辛伐他汀80mg/d較20mg/d進(jìn)一步降低0.35mmol/L的LDL-C(降低14%) ；兩組主要心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)比為：0.94（P=0.10）。,SEARCH研究,LDL-C差值：-0.51 -0.39 -0.34 -0.35(mmol/L),同等LDL-C降幅下，高劑量他汀組肝酶升高率顯著增高,洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg,洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg,洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mg,Alsheikh-Ali AA, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50(5):409-18.,研究評(píng)估他汀降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解和癌癥發(fā)生率之間的相關(guān)性，共合并分析了23個(gè)他汀治療組的數(shù)據(jù)，隨訪了309,506人-年。主要分析了降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，其中肝酶升高和橫紋肌溶解的數(shù)據(jù)分別來(lái)自22個(gè)和21個(gè)治療組。,機(jī)制有待更多的探索,胰島素受體,胰島素分泌,他汀對(duì)胰腺細(xì)胞機(jī)能改善作用,脂連素,促進(jìn)葡萄糖攝取,攝取,他汀增加脂連素的作用,改善胰島素抵抗,阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性,一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個(gè)月。評(píng)估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高空腹血漿胰島素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個(gè)月。評(píng)估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對(duì)胰島素敏感性和血糖的影響,近期研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀增加新發(fā)生的糖尿病,JUPITER研究安全性,JAMA薈萃分析：高劑量他汀治療比中等劑量他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)12%,Preiss D, et al. JAMA. 2011;305(24):2556-2564,該薈萃分析包含了5項(xiàng)比較高劑量他汀與中等劑量他汀的隨機(jī)、對(duì)照、終點(diǎn)研究，入選的研究均為入組超過(guò)1000例患者，觀察1年以上，以評(píng)估高劑量他汀治療與中等劑量他汀相比是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。,高劑量 vs. 中劑量他汀的糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加12%,他汀類(lèi)對(duì)糖尿病進(jìn)展影響的總結(jié),*析因分析, *前瞻性分析,對(duì)新發(fā)糖尿病做出分析的臨床研究：,PROVE-IT研究：對(duì)既往無(wú)糖尿病的ACS患者，結(jié)果證實(shí)與常規(guī)劑量普伐他汀相比，阿托伐他汀80mg治療可使得發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高78%。(HR 1.78, 95% CI: 1.45-2.19, p50%病人有冠心病，1623例Anacetrapid 100mg qd和安慰劑，療程18月結(jié)果：HDL-C138%，LDL-C 40%復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、非致命性MI、非致命性腦卒中或不穩(wěn)定心絞痛住院血壓、血清電解質(zhì)無(wú)改變 2010，AHA,煙酸升高高?；颊逪DL研究因無(wú)益而被中止,5月26日，NHLBI宣布，一項(xiàng)血脂聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)被提前18個(gè)月中止AIM-HIGH（在HDL低/甘油三酯高的代謝綜合征患者中動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成干預(yù)對(duì)全球健康的影響） 該研究發(fā)現(xiàn)，在包括心臟病發(fā)作和卒中的心血管事件高危心血管病患者中，在他汀治療基礎(chǔ)上，加用大劑量、緩釋煙酸未能降低心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)。隨訪32個(gè)月，聯(lián)合治療未能降低致死性或非致死性心臟病發(fā)作、卒中、急性冠脈綜合征住院或血運(yùn)重建率耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院HarlanKrumholz評(píng)論道，該研究進(jìn)一步支持了改變一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的治療并不一定能改變患者危險(xiǎn)的理念。到目前為止，煙酸、貝特和依折麥布未能證實(shí)在使用他汀的患者中能夠改善轉(zhuǎn)歸,正常的、有抗炎癥作用的 HDL促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL進(jìn)行膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生,受損的、有促炎作用的HDL膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗炎、抗氧化作用促進(jìn)MCP-1和粘附分子生成,“好” HDL,“壞” HDL,Cleveland Clinic Journal of Medicine 2007;74:697-705,HDL具有兩面性“好” “壞” HDL扮演角色截然不同,對(duì)HDL探索的啟示HDL: More complex than we have thought!,目前的研究證據(jù)提示，單純升高循環(huán)中HDL-C的數(shù)量，不能降低冠心病事件、冠心病死亡和總死亡的風(fēng)險(xiǎn)或許HDL的“質(zhì)”比“量”更重要,通過(guò)升高HDL影響動(dòng)粥進(jìn)程尚需進(jìn)一步探索！,BMJ 2009;338:b92,HDL：眾多未知，仍需探索,HDL-C與CVD： 流行病學(xué)相關(guān)？他汀干預(yù)無(wú)關(guān)？ HDL改變“質(zhì)”還是升高“量”？ 新的單純升高HDL藥物前景如何？ 。,2010中國(guó)2型糖尿病防治指南,在使用他汀藥物的基礎(chǔ)上使用減低TG和升高HDL的措施是否能夠進(jìn)一步減少糖尿病患者發(fā)生心腦血管病變和死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)目前尚無(wú)證據(jù),小 結(jié)（2）,低HDL-C患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于高HDL-C糖尿病患者強(qiáng)化治療使HDL-C水平升高，但卻沒(méi)有降低動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程或心血管事件發(fā)生率HDL-C的功能具有兩面性新的治療手段將以改善HDL功能為核心,血脂領(lǐng)域的主要探索,LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD TG與貝特類(lèi)藥物干預(yù),老話題，新認(rèn)識(shí)（三）TG與貝特藥物干預(yù),TG與冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)：29個(gè)研究（262525例；10158CHD）薈萃分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).,Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,調(diào)整多種危險(xiǎn)因素，TG與CHD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性 (68項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究, N =302,430),JAMA. 2009;302(18):1993-2000.,進(jìn)一步調(diào)整的危險(xiǎn)因素包括：年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如評(píng)估TG與CHD的關(guān)系時(shí)，調(diào)整HDL-C和Non-HDL-C）,Non-HDL-C,HDL-C,TG,糖尿病患者冠心病一級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn) （主要為他汀研究）,* 根據(jù)病史; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析; 均值 30 mg/d; 1或2型糖尿病,他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn),糖尿病患者冠心病二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn) （主要為他汀研究）,在4D和VA-HIT研究中包括卒中; 根據(jù)病史 ; 根據(jù)病史或血糖126 mg/dL; 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 1或2型糖尿病; | 血管影像學(xué)研究; 其他為亞群分析,他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn),FIELD研究: 非諾貝特治療糖尿病患者獲益分析,11% ReductionP = 0.16,24% ReductionP = 0.01,11% ReductionP = 0.035,21% ReductionP = 0.003,CHD Events*(首要終點(diǎn)),Nonfatal MI,Total CVDEvents(次要終點(diǎn)),Coronary Revascularization,CHD Death,19% IncreaseP = 0.22,*Nonfatal MI and CHD death.CHD events, stroke, CVD death, revascularizations.Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861.,Placebo,Fenofibrate,TG與CVD：其他危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物？or 獨(dú)立危險(xiǎn)因素？,Circulation. 2004;110:2678-2686.,大量流行病學(xué)研究顯示：甘油三酯水平與心血管病，特別是冠心病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),但調(diào)整其他主要心血管危險(xiǎn)因素，特別是HDL-C水平后，這種相關(guān)性減弱，通常變?yōu)闊o(wú)顯著性意義,目前的證據(jù)尚不足以支持甘油三酯水平升高是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，它更可能是其他心血管危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物。,美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP ATP III, 2001),探索他汀治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特能否更多獲益,ACCORD項(xiàng)目中唯一的安慰劑對(duì)照、雙盲研究組,平均隨訪4.7年,辛伐他汀 20-40 mg + 安慰劑(n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg + 非諾貝特 160 mg (n=2,765),Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,第1個(gè)月,辛伐他汀 20-40 mg,ACCORD Lipid,5,518 例2型糖尿病患者,事件比例(%),年,0.92 (95% CI 0.79-1.08) p=0.32,安慰劑,非諾貝特,主要CV事件包括：CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中,ACCORD：辛伐他汀+非諾貝特顯著降低TG，但未顯著降低主要CV事件,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,-8.7%,-22%,P0.001,TG水平降低,辛伐他汀,辛伐他汀+非諾貝特,伴有TG升高與HDL-C降低的患者：主要心血管事件顯著降低31%,TG 204 mg/dL 和 HDL-C 34 mg/dL患者的亞組分析 (n=941),5年NNT = 20,31% RRR,HR 0.69, ARR 4.95%,RRR:相對(duì)危險(xiǎn)降低ARR: 絕對(duì)危險(xiǎn)降低HR:危險(xiǎn)比例,17.32%,12.37%,ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,辛伐他汀+非諾貝特（n485）,辛伐他汀（n456）,結(jié)論,ACCOR