2011國家藥物不良反應(yīng)警戒報(bào)告.神經(jīng)內(nèi)相關(guān)藥物.docVIP

關(guān)注喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)（2011-01-20）喹諾酮類藥品為人工合成的抗菌藥，是抗感染藥家族中的重要成員。喹諾酮類藥品品種繁多，目前臨床廣泛使用的為氟喹諾酮類，如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。此類藥品因抗菌譜廣、療效顯著、使用方便等特點(diǎn)，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。然而，隨著喹諾酮類藥品的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)及不合理用藥造成的危害也日益突出，給患者的身體健康和生命安全帶來隱患。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心(以下簡稱“國家中心”)2009年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，喹諾酮類藥品嚴(yán)重病例報(bào)告數(shù)量位列各類抗感染藥的第三位，僅次于頭孢菌素類和青霉素類，占所有抗感染藥嚴(yán)重病例報(bào)告的14.1%。根據(jù)對喹諾酮類藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測情況，2006年和2009年國家中心分別通報(bào)了加替沙星和左氧氟沙星的嚴(yán)重不良反應(yīng)，2009年11月至今又對氧氟沙星等13個喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。為保障公眾用藥安全，促進(jìn)喹諾酮類藥品的合理使用，現(xiàn)對這13個喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)情況進(jìn)行通報(bào)。一、品種的基本情況氟喹諾酮類藥品抗菌譜廣，尤其對需氧的革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的殺滅作用，對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌也有較好的抗菌活性，某些品種對結(jié)核分枝桿菌、支原體、依原體及厭氧菌也有作用。適用于敏感病原體所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道感染以及關(guān)節(jié)、軟組織感染等。給藥途徑主要為口服和靜脈注射，也有局部外用制劑。該類藥品由于在未成年動物中可引起關(guān)節(jié)病，在兒童中引起關(guān)節(jié)痛及腫脹，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期婦女。我國上市的喹諾酮類按原料藥名稱計(jì)有20余種，制劑百余種。本期通報(bào)的13個藥品為氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要為口服劑型，其他藥品包括口服劑型和注射劑型，一些還包括局部外用制劑。二、病例報(bào)告的總體情況自2004年至2009年10月，國家中心共收到上述13個喹諾酮類藥品的病例報(bào)告8萬余份，其中嚴(yán)重病例報(bào)告3500余份，占總報(bào)告數(shù)的3.6%?？偛±龜?shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴(yán)重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。病例報(bào)告數(shù)量及排名除與藥品本身的不良反應(yīng)性質(zhì)相關(guān)外，主要受到藥品銷售量、使用量以及報(bào)告單位報(bào)告意識等因素的影響。三、嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)喹諾酮類藥品因有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用，因此不良反應(yīng)/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類，以全身性損害、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害為主，此外，消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)/事件也相對較多。1、全身性損害全身性損害為喹諾酮類藥品報(bào)告最多的不良反應(yīng)，13個藥品中的10個藥品其全身性損害構(gòu)成比居于首位（占25-65%）。在嚴(yán)重病例中，全身性損害主要表現(xiàn)為過敏樣反應(yīng)和過敏性休克，占全身性損害的70%以上，其他包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、多汗、乏力、水腫等。其中，過敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，多數(shù)經(jīng)治療或搶救后治愈，也有少數(shù)患者死亡。不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下。2、神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害喹諾酮類藥品可通過血腦屏障，因此該類藥品的神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害較為突出，其不良反應(yīng)構(gòu)成比多數(shù)居于第二、三位（8-24%）。嚴(yán)重病例中，神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、震顫、抽搐、椎體外系外反應(yīng)、幻覺等，嚴(yán)重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作、精神分裂樣反應(yīng)、意識障礙等。在不同喹諾酮類藥品中，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應(yīng)構(gòu)成比相對較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報(bào)告較少。3、皮膚及其附件損害皮膚及其附件損害也是喹諾酮類藥品主要的不良反應(yīng)。較為嚴(yán)重的皮膚損害包括：剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹諾酮類藥品的皮膚及其附件損害構(gòu)成比存在差異，其中以司帕沙星最為突出。在司帕沙星的嚴(yán)重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比高達(dá)50%以上，主要表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、剝脫性皮炎、皮疹、瘙癢等；其他喹諾酮類的構(gòu)成比在7%至23%之間。因皮膚及其附件損害導(dǎo)致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報(bào)告數(shù)量也較少。4、泌尿系統(tǒng)損害泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腎功能損害，包括尿頻、少尿、結(jié)晶尿、尿液混濁、蛋白尿、面部水腫、腎炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎功能衰竭。其中，環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報(bào)告較多，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高。喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結(jié)晶析出，引起結(jié)晶尿、血尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進(jìn)水量應(yīng)在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時(shí)使用。四、部分喹諾酮類藥品應(yīng)關(guān)注的安全性問題對喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，一些藥品的某種不良反應(yīng)較其他藥品相對突出，在臨床使用過程中應(yīng)尤為關(guān)注。1、司帕沙星的光敏反應(yīng)在司帕沙星的嚴(yán)重病例中，皮膚及其附件損害的構(gòu)成比遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他同類藥品，尤其是光敏反應(yīng)。司帕沙星的光敏反應(yīng)病例報(bào)告共114例，占總報(bào)告數(shù)的6.07%。光敏反應(yīng)患者主要表現(xiàn)為手、顏面及其他暴露于光下的皮膚出現(xiàn)紅腫，伴瘙癢或灼熱感，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚脫落。光敏反應(yīng)是氟喹諾酮類藥品的類反應(yīng)，與氟喹諾酮類的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。因此，在使用氟喹諾酮類藥品尤其是司帕沙星時(shí)（包括使用后數(shù)日內(nèi)），應(yīng)避免接觸日光及紫外光，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預(yù)防。過敏體質(zhì)及高齡患者、肝腎功能不全患者應(yīng)慎用或降低用量。2、莫西沙星的肝損害在莫西沙星的嚴(yán)重病例中，肝膽系統(tǒng)損害的構(gòu)成比相對較高。莫西沙星肝損害病例共62例，占總報(bào)告數(shù)的2.0%，其中嚴(yán)重病例15例，占肝損害病例的24.2%。患者肝損害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1-2天，主要臨床表現(xiàn)為惡心、食欲下降、肝酶異常升高、黃疸等。在國外的藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報(bào)道。在我國，莫西沙星片劑和注射劑的說明書已經(jīng)更新，禁用于有嚴(yán)重肝損害的患者。因此，醫(yī)生在處方莫西沙星時(shí)要詳細(xì)詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），評估患者的肝功能狀況，權(quán)衡用藥利弊。3、帕珠沙星的腎損害在帕珠沙星的嚴(yán)重病例中，嚴(yán)重腎損害比例相對較高。帕珠沙星腎損害病例共24例，占總病例數(shù)的1.0%，表現(xiàn)為尿頻、血尿、蛋白尿、結(jié)晶尿、尿液渾濁、腎功能異常、少尿等，其中嚴(yán)重病例6例，均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭。在這些腎功能衰竭病例中，患者用藥時(shí)間為1-6天，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間從數(shù)分鐘到數(shù)天不等，2例患者明確有腎臟疾病（腎結(jié)石、糖尿病性腎?。?例明確為帕珠沙星結(jié)晶析出致急性腎功能損害。急性腎功能衰竭為帕珠沙星已知的不良反應(yīng)，醫(yī)生在為有腎臟疾病史的患者處方該藥品時(shí)應(yīng)格外慎重，權(quán)衡用藥利弊，如需用藥應(yīng)考慮調(diào)整藥物劑量。4、其他加替沙星引起血糖異常等不良反應(yīng)我中心已分別在第11期和第24期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)中進(jìn)行了警示，該產(chǎn)品已禁用于糖尿病患者。此外，對產(chǎn)品的匯總分析中還發(fā)現(xiàn)，洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等喹諾酮類藥品也有引起血糖異常的報(bào)告，包括低血糖反應(yīng)和高血糖反應(yīng)。若患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過性暈厥等現(xiàn)象，應(yīng)考慮患者出現(xiàn)血糖紊亂的可能性。左氧氟沙星引起的過敏性休克、過敏樣反應(yīng)等不良反應(yīng)我中心已在第22期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)中進(jìn)行了警示。該產(chǎn)品臨床用量大，藥品使用的絕對風(fēng)險(xiǎn)升高。使用時(shí)應(yīng)注意觀察患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，注意合理用藥，減少或防止不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。五、不合理用藥對喹諾酮類藥品病例報(bào)告的分析發(fā)現(xiàn)，該類藥品的臨床不合理使用現(xiàn)象依然存在，主要包括：超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥、不合理的聯(lián)合用藥、輸液時(shí)滴速過快等。部分藥品的不合理用藥現(xiàn)象還較為嚴(yán)重，如莫西沙星超適應(yīng)癥用于泌尿系統(tǒng)感染、婦科疾病、膽道疾病等，比例達(dá)到30%以上。按照衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號）要求，氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病的治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實(shí)現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果或本地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物，并應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥。六、建議醫(yī)生應(yīng)按照藥品說明書的指導(dǎo)處方喹諾酮類藥品，嚴(yán)重掌握適應(yīng)癥，詳細(xì)了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用喹諾酮類藥品。對過敏體質(zhì)或者有藥物過敏史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的患者慎用該類藥物，對腎功能障礙患者、老年患者應(yīng)注意調(diào)整用藥劑量，未成年患者、妊娠及哺乳期婦女避免使用本類藥物。應(yīng)詳細(xì)詢問患者的既往病史，將藥品風(fēng)險(xiǎn)及使用該類藥品應(yīng)注意的問題（如多飲水、避免日曬）清楚地傳遞給患者，確保用藥安全。喹諾酮類藥品的過敏性休克、過敏樣反應(yīng)病例報(bào)告較多，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)深入探索此類不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，從提高和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)入手，尋找和去除致敏源，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。建議企業(yè)以有效的方式將喹諾酮類藥品的風(fēng)險(xiǎn)告知醫(yī)務(wù)人員和患者，加大對藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測及合理用藥的宣傳力度。實(shí)施主動監(jiān)測，制定并實(shí)施有效的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，最大程度地保障患者的用藥安全。歐盟評估氟喹諾酮類QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)（2011-03-24）歐洲藥品管理局藥物警戒工作組（PhVWP）近期對氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評估，并提出最新建議。氟喹諾酮類為廣譜抗菌藥。QT間期延長是一種不規(guī)則的心臟電生理活動，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)室性心律失常。由于當(dāng)前一些氟喹諾酮的產(chǎn)品特征摘要（SmPC）與2003年4月PhVWP提出的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)建議之間存在著差異，因此PhVWP對氟喹諾酮類致QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評估。此次評估涉及的氟喹諾酮類藥物包括：依諾沙星、吉米沙星 (歐盟上市許可申請撤銷)、左氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星。PhVWP審查了每個藥物所有的數(shù)據(jù)，包括非臨床和臨床研究資料、上市后研究數(shù)據(jù)和1999年12月1日至2008年12月31日期間的自發(fā)報(bào)告。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)、體外試驗(yàn)和體內(nèi)電生理研究結(jié)果，PhVWP將氟喹諾酮類藥物按照引起QT間期延長的可能性分成3組：組1. 可能引起QT間期延長的氟喹諾酮類藥物。屬于該組的有吉米沙星和莫西沙星。組2. 引起QT間期延長可能性較低的氟喹諾酮類藥物。屬于該組的有左氧氟沙星、諾氟沙星和氧氟沙星。組3. 引起QT間期延長可能性非常低，或者因?yàn)闆]有進(jìn)行體外電生理學(xué)研究而無法評估其可能性的氟喹諾酮類藥物。屬于該組的有依諾沙星、培氟沙星、普盧利沙星和蘆氟沙星。PhVWP還注意到，一些氟喹諾酮類（特別是組1）有可能會導(dǎo)致危及生命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，特別是在可引起QT間期延長的條件下，如低鉀血癥、低鎂血癥、心動過緩、先天性或獲得性QT間期延長。因此，PhVWP建議氟喹諾酮類藥物的SmPC和包裝說明書修改如下：1、對于組1類藥物，在SmPC的禁忌（和相互作用）部分應(yīng)包括具有某些風(fēng)險(xiǎn)因素及合并用藥的患者禁用，在警告和注意事項(xiàng)部分應(yīng)提出詳細(xì)建議，在不良反應(yīng)部分將QT間期延長、室性快速性心律失常、暈厥、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和心臟驟停納入。如果患者在治療期間出現(xiàn)心律失常的癥狀，則在警告和注意事項(xiàng)部分應(yīng)提出停止治療并進(jìn)行心電圖檢查的建議，在藥物過量部分中提出關(guān)于用藥過量的處理建議。包裝說明書應(yīng)列出禁忌癥、禁止合并使用的藥物和不良反應(yīng)，提出關(guān)于其他風(fēng)險(xiǎn)因素的建議，如果患者存在心律異常病史或正在服用降低血鉀藥物，應(yīng)讓他們在服藥前咨詢醫(yī)生，如果出現(xiàn)心律不齊，應(yīng)讓患者立即就診。2、對于組2類藥物，在警告和注意事項(xiàng)部分提出慎用建議，在相互作用部分對與其他延長QT間期的藥物并用提出建議，不良反應(yīng)部分應(yīng)包括室性心律不齊、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速和QT間期延長，在藥物過量部分中提出關(guān)于用藥過量的處理建議。包裝說明書應(yīng)列出不良反應(yīng)，并提出關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)因素的建議，患者有心律異常病史或正在服用其他可延長QT間期的藥物，應(yīng)建議他們在服藥前咨詢醫(yī)生。3、對于組3類藥物，在警告和注意事項(xiàng)部分應(yīng)提示該藥物引起QT間期延長的可能性，不良反應(yīng)部分應(yīng)充分反映所有報(bào)告的病例。包裝說明書應(yīng)列出所報(bào)告的不良反應(yīng)，并且如果患者有心律異常的病史，應(yīng)讓他們在服藥前咨詢醫(yī)生。對于那些目前沒有足夠數(shù)據(jù)的藥物(即依諾沙星、培氟沙星和蘆氟沙星)，PhVWP建議成員國的主管當(dāng)局鼓勵上市許可持有者開展適當(dāng)?shù)难芯俊?美國FDA警告甘精胰島素可能增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)（2011-03-24）2011年1月12日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布了有關(guān)甘精胰島素(商品名Lantus)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的信息。Lantus是一種用于控制1型和2 型糖尿病患者血糖水平的改良型長效人胰島素（胰島素類似物）。FDA在2009年7月發(fā)布的關(guān)于Lantus的早期安全性信息中稱，F(xiàn)DA正在審查4項(xiàng)已經(jīng)發(fā)表的觀察性研究，其中3項(xiàng)研究顯示癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加與Lantus的使用有關(guān)。在所有4項(xiàng)研究中，患者的隨訪期都短于通常認(rèn)為評估因藥物暴露而導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)所需的隨訪期。而且，這4項(xiàng)研究所提供的關(guān)于患者使用胰島素產(chǎn)品的信息有限。另外，其中一些研究沒有考慮到患者在研究前是否使用了抗糖尿病藥物或在研究期間患者使用的這些藥物是否有改變。而且，這些研究在設(shè)計(jì)上沒有充分控制癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，例如抽煙、癌癥家族史和肥胖。這些局限性使我們無法將所觀察到的癌癥風(fēng)險(xiǎn)歸因于Lantus。FDA還審查了一項(xiàng)5年期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，這項(xiàng)試驗(yàn)將Lantus和中性魚精蛋白鋅(NPH)胰島素在治療2型糖尿病受試者方面進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，與使用NPH胰島素治療的受試者相比，使用Lantus治療的受試者患有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)沒有增加。但是，該項(xiàng)研究不是被設(shè)計(jì)用于評估癌癥風(fēng)險(xiǎn)或用來評估癌癥風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)力度不夠。FDA正在與Lantus生產(chǎn)商和其他科學(xué)家合作，以進(jìn)一步評估Lantus的安全性。生產(chǎn)商正在進(jìn)行的一項(xiàng)名為ORIGIN（Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention）的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)已經(jīng)被修訂為判定研究期間發(fā)生的所有癌癥病例。ORIGIN試驗(yàn)被設(shè)計(jì)用于確定相對于標(biāo)準(zhǔn)治療，使用Lantus降低空腹血糖濃度至95mg/dL或更低，是否可以降低糖尿病前期或糖尿病早期患者心血管事件的發(fā)生率。由一個獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會進(jìn)行的中期評估表明，沒有證據(jù)顯示癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加。ORIGIN試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將在2011年年底公布。FDA獲知生產(chǎn)商計(jì)劃進(jìn)行3項(xiàng)流行病學(xué)研究，以進(jìn)一步評估與Lantus的使用有關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。這些流行病學(xué)研究的結(jié)果預(yù)計(jì)將在2011年6月底公布。FDA還在與美國退伍軍人事務(wù)部(VA)進(jìn)行合作，以決定是否使用VA的患者數(shù)據(jù)庫來評估Lantus所致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。目前，F(xiàn)DA沒有得出Lantus增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論，審查仍正在進(jìn)行中,如有新的信息，將向公眾發(fā)布。FDA建議患者沒有醫(yī)生的指導(dǎo)不要停止使用Lantus；建議醫(yī)生在開具Lantus處方時(shí)應(yīng)遵循說明書上的建議。加拿大警示與他汀類藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺?。?011-03-24）他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）是廣泛使用的降膽固醇藥物。在加拿大，已經(jīng)上市的他汀類藥物包括阿托伐他?。╝torvastatin）、氟伐他?。╢luvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、普伐他?。╬ravastatin）、瑞舒伐他?。╮osuvastatin）和辛伐他?。╯imvastatin），上市時(shí)間范圍從1988年（洛伐他汀上市）至2003年（瑞舒伐他汀上市）。間質(zhì)性肺?。↖LD）是一組異質(zhì)性疾病群，可能是急性的或是慢性的，如果不進(jìn)行治療，則可能會導(dǎo)致肺纖維化和肺動脈瓣閉鎖不全。體征和癥狀包括呼吸困難、干咳、聽診滿布濕羅音等。已經(jīng)報(bào)告了幾種藥物可致ILD，例如胺碘酮、硫唑嘌呤、卡馬西平、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和呋喃妥因。近15年間，已經(jīng)公布了29例疑似與他汀類有關(guān)的間質(zhì)性肺病。在這些病例中，16例停藥或減量后不良反應(yīng)消失或減輕（其中一些并用了免疫抑制劑），3例再次給藥后不良反應(yīng)重現(xiàn)。在其中一些報(bào)告中，ILD可能是由藥物導(dǎo)致的全身性疾病（如狼瘡、多肌炎、皮肌炎和ChurgStrauss綜合征）的肺部表現(xiàn)。截至2010年3月31日，加拿大衛(wèi)生部共收到了8例疑似由下列他汀類導(dǎo)致的ILD或與ILD有關(guān)的病變的不良反應(yīng)報(bào)告：阿托伐他?。?例）、普伐他汀（2例）、瑞舒伐他?。?例）和辛伐他汀（1例）。其中，報(bào)告了肺纖維化（3例）、ILD或間質(zhì)性肺炎（2例）、結(jié)節(jié)?。?例）、ChurgStrauss綜合征（1例）及伴有嚴(yán)重咳嗽的結(jié)節(jié)性多動脈炎（1例）。報(bào)告的8例中有6例為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。6例是由醫(yī)生報(bào)告的。2例停止使用他汀類藥物并且對ILD進(jìn)行治療后肺部疾病改善。藥物引起的ILD是一種罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且可能會危及生命。加拿大衛(wèi)生部收到的報(bào)告中所提供的信息是有限的。鼓勵醫(yī)生向加拿大衛(wèi)生部報(bào)告疑似與他汀類有關(guān)的任何ILD病例。加拿大警示與氯氮平相關(guān)的胃腸動力不足（2011-03-24）氯氮平是一種非典型抗精神病藥，用于治療精神分裂癥。1991年以商品名Clozaril在加拿大上市，目前也有仿制藥上市。氯氮平限用于對傳統(tǒng)抗精神病藥沒有響應(yīng)或不耐受的患者。便秘是該藥常見的不良反應(yīng)。加拿大氯氮平的產(chǎn)品專論指出，臨床試驗(yàn)中14%的患者出現(xiàn)便秘，產(chǎn)品專論中還將麻痹性腸梗阻列為禁忌癥。該藥具有強(qiáng)抗膽堿能作用，可致不同程度的腸蠕動減弱，從便秘到腸梗阻（糞便嵌塞性或麻痹性腸梗阻）。在極少的情況下，這些不良反應(yīng)是致命的。氯氮平的抗膽堿能和抗血清素能作用可能會導(dǎo)致胃腸動力不足和結(jié)腸脹氣。而腔內(nèi)脹氣會損害毛細(xì)血管循環(huán)并導(dǎo)致結(jié)腸粘膜缺血。此外，因動力不足而致嚴(yán)重的糞便潴留可能會加重結(jié)腸脹氣，氣體和液體聚積，細(xì)菌在受累腸段內(nèi)繁殖，并可能會侵襲下層的缺血性粘膜，從而導(dǎo)致壞死和全身性敗血癥。因此，應(yīng)考慮因嚴(yán)重的胃腸動力不足而導(dǎo)致的并發(fā)癥和死亡的潛在性。例如，在沒有諸如缺血性和穿孔的并發(fā)癥時(shí)，急性結(jié)腸假性梗阻（無機(jī)械性梗阻的急性結(jié)腸膨脹）的死亡率為15%。如果伴有穿孔（3%-15%的病例），則死亡率增加至50%或更高。腸梗阻癥狀的延遲出現(xiàn)和診斷不及時(shí)患者來說可能會導(dǎo)致致命的結(jié)果，這可能與精神分裂癥患者對疼痛的敏感性降低或在表達(dá)疼痛方面有困難有關(guān)。此外，聯(lián)用的藥物可能具有鎮(zhèn)靜和止痛作用，也可能會掩蓋或減輕早期癥狀，并延誤診斷。截至2010年7月15日，加拿大衛(wèi)生部收到了704例疑似與氯氮平的使用有關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)報(bào)告。在這些報(bào)告中，28例患者確定死于與腸梗阻有關(guān)的不良反應(yīng)。報(bào)告來自醫(yī)生和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。對于這28例病例，報(bào)告的質(zhì)量不同。很多報(bào)告都無法排除導(dǎo)致腸梗阻的其他可能原因。其中的6例病例很難進(jìn)行評價(jià)，因?yàn)閳?bào)告中所包含的臨床信息有限或相矛盾。在其余的22例病例中，13例為男性，9例為女性；患者的年齡中值為61歲。在6例報(bào)告中，患者有既往便秘史。在13例報(bào)告中，涉及使用了可導(dǎo)致或加重便秘的其他藥物，例如其他的抗精神病藥（甲氧異丁嗪、洛沙平、奧氮平等）、用于治療藥物引起的錐體外系癥狀的藥物（苯扎托品和普環(huán)啶等）、用于治療尿道功能障礙的藥物（奧昔布寧和托特羅定等）。4例報(bào)告在腸梗阻出現(xiàn)前使用了瀉藥。17例報(bào)告了的氯氮平的日劑量，5例不超過300mg，2例大于600mg，其余10例日劑量的中值是550mg。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間從大約2周到若干年。3例死于與腸梗阻有關(guān)的吸入性肺炎。加拿大衛(wèi)生部提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員，可能危及生命的胃腸動力不足可能與氯氮平的使用有關(guān)。對于服用氯氮平出現(xiàn)便秘的患者，建議對其進(jìn)行監(jiān)測，并且立即開始進(jìn)行相應(yīng)的治療以防止并發(fā)癥的出現(xiàn)。嚴(yán)重胃腸并發(fā)癥的癥狀可能是非特異性的，包括腹痛、腹脹、嘔吐、便秘、排便習(xí)慣改變、發(fā)燒等。如有可能，應(yīng)避免與其他可能導(dǎo)致或加重便秘的藥物聯(lián)用，特別是抗膽堿能藥。美國警告孕婦服用托吡酯可能導(dǎo)致新生兒口裂（2011-04-20）2011年3月4日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息稱，新的數(shù)據(jù)表明，婦女懷孕期間使用托吡酯（topiramate）其出生的嬰兒發(fā)生唇裂和/或腭裂的風(fēng)險(xiǎn)升高。托吡酯是FDA批準(zhǔn)的一種抗驚厥藥，單獨(dú)治療或與其他藥物聯(lián)合治療癲癇。FDA還批準(zhǔn)該藥用于偏頭痛治療，但不用于緩解偏頭痛癥狀。托吡酯常被超適應(yīng)癥用于其他疾病，其中一些可能并不嚴(yán)重。自2007年1月至2010年12月，美國約分發(fā)了3230萬托吡酯處方，約430萬患者在門診零售藥房續(xù)方購買了托吡酯。來自北美抗癲癇藥(NAAED) 妊娠登記處的數(shù)據(jù)表明，在妊娠期前三個月暴露于托吡酯的嬰兒發(fā)生口裂的風(fēng)險(xiǎn)增加，口裂的發(fā)生率為1.4%，暴露于其他抗癲癇藥(AEDs)的嬰兒口裂的發(fā)生率為0.38%-0.55%，無癲癇癥或沒有使用過其他抗癲癇藥的孕婦，出生嬰兒的口裂發(fā)生率為0.07%。NAAED妊娠登記處的數(shù)據(jù)表明，與未經(jīng)治療的背景人群相比，懷孕期間暴露于托吡酯發(fā)生口裂的相對風(fēng)險(xiǎn)是21.3 (95%CI 7.9-57.1)。英國癲癇癥和妊娠登記處報(bào)告嬰兒暴露于托吡酯單藥，口裂的發(fā)生率出現(xiàn)類似的增加，與背景人群的風(fēng)險(xiǎn)相比升高16倍。托吡酯以前是被劃分為妊娠目錄C的藥物，即有動物研究表明托吡酯存在致命的風(fēng)險(xiǎn)，但是批準(zhǔn)之時(shí)并沒有人類臨床試驗(yàn)或研究的充足數(shù)據(jù)。由于新的研究數(shù)據(jù)表明托吡酯可增加口裂的風(fēng)險(xiǎn)，托吡酯目前被列入了妊娠目錄D。目錄D是指依據(jù)人類研究數(shù)據(jù)，有確切的證據(jù)表明其存在致命的風(fēng)險(xiǎn)，然而盡管風(fēng)險(xiǎn)存在，懷孕婦女使用該藥物的潛在的受益在某些情況下是可被接受的。FDA向醫(yī)生提出以下建議：告訴育齡婦女在妊娠期的前三個月使用托吡酯治療，新生兒可能出現(xiàn)口裂。當(dāng)為育齡婦女處方托吡酯時(shí)應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡該藥品的風(fēng)險(xiǎn)和受益，尤其是治療那些不會產(chǎn)生永久性傷害或死亡的疾病。應(yīng)該考慮使用具有更低口裂及其他出生風(fēng)險(xiǎn)的替代藥物。醫(yī)生應(yīng)討論替代治療的相對風(fēng)險(xiǎn)和受益。如果決定為育齡婦女處方托吡酯，醫(yī)生應(yīng)建議那些不打算懷孕的婦女使用有效的避孕方法。要記住含雌激素的避孕藥與托吡酯聯(lián)合使用可能導(dǎo)致激素暴露水平降低及避孕效果減弱。應(yīng)該告訴患者有一個北美抗癲癇藥妊娠登記處，并鼓勵那些懷孕婦女通過撥打電話進(jìn)行登記。FDA同時(shí)提醒患者，口裂發(fā)生在懷孕早期，這時(shí)許多婦女還不知道她們已經(jīng)懷孕。如果在服用托吡酯期間懷孕，應(yīng)該立即告訴醫(yī)生，以決定是否繼續(xù)服用托吡酯。懷孕婦女在沒有咨詢醫(yī)生前不要停止服用托吡酯，停用托吡酯可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。在懷孕期間未對癲癇癥治療可能給孕婦和發(fā)育中的胎兒帶來危害。托吡酯可進(jìn)入乳汁，但還不知道它對發(fā)育中的嬰兒的作用，如果服用了托吡酯，應(yīng)該與醫(yī)生討論最佳喂養(yǎng)方案。歐盟修訂胰島素說明書警示與吡格列酮聯(lián)用的風(fēng)險(xiǎn)（2011-04-20）歐盟人用藥品委員會（CHMP）藥物警戒工作（PhVWP）組近期對胰島素產(chǎn)品聯(lián)用噻唑烷二酮類藥物導(dǎo)致心衰發(fā)生率升高的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了審查，并決定統(tǒng)一在胰島素的產(chǎn)品信息中加入風(fēng)險(xiǎn)警告。胰島素是由胰腺分泌的一種天然激素，其功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)的葡萄糖代謝。糖尿病患者的葡萄糖代謝受損并且可能需要使用含有胰島素或胰島素類似物的胰島素類藥品。吡格列酮是歐盟批準(zhǔn)的唯一一個噻唑烷二酮類降糖藥，可以單獨(dú)使用或與其他抗糖尿病藥物聯(lián)合使用。在特殊的情況下，也可以與胰島素聯(lián)合用藥。正如醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和研究數(shù)據(jù)所表明的，胰島素產(chǎn)品聯(lián)用噻唑烷二酮類藥物導(dǎo)致心衰發(fā)生率升高。歐盟已將該信息作為一個警告增加到噻唑烷二酮類藥物吡格列酮的產(chǎn)品特征摘要（SmPC）中。隨后，對于所有通過集中審批程序批準(zhǔn)的胰島素產(chǎn)品，CHMP也同意增加一個相關(guān)警告。PhVWP此次審查了通過成員國審批程序批準(zhǔn)的胰島素的產(chǎn)品信息，包括經(jīng)相互認(rèn)可和非集中審批程序批準(zhǔn)的產(chǎn)品。調(diào)查表明，歐盟大約有200個通過成員國審批程序批準(zhǔn)的胰島素產(chǎn)品，且目前在這些產(chǎn)品的信息中都沒有包含與吡格列酮聯(lián)用的相關(guān)信息。因此，PhVWP認(rèn)為在這些胰島素產(chǎn)品的SmPC中應(yīng)增加與經(jīng)集中審批程序批準(zhǔn)的胰島素產(chǎn)品相同的信息，即在SmPC的“警告和注意事項(xiàng)”部分增加以下描述：當(dāng)噻唑烷二酮類藥物與胰島素產(chǎn)品聯(lián)用時(shí)，報(bào)告了心衰的病例，特別是對于有心衰風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。如果需要聯(lián)合治療，則應(yīng)密切關(guān)注；如果噻唑烷二酮類藥物與胰島素聯(lián)合用藥，則應(yīng)觀察患者心衰的體征和癥狀，如體重增加和水腫。若出現(xiàn)任何心臟病加重的癥狀，則應(yīng)停用吡格列酮。警惕細(xì)辛腦注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)（2011-06-10）細(xì)辛腦注射劑的主要成分是天南星科植物石菖蒲的提取物-細(xì)辛腦，劑型包括細(xì)辛腦注射液、注射用細(xì)辛腦、細(xì)辛腦氯化鈉注射液三種，臨床主要用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等。2004年1月1日至2011年2月28日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)細(xì)辛腦注射劑的病例報(bào)告共計(jì)5631例，不良反應(yīng)/事件主要為全身性損害、皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害等。其中嚴(yán)重病例710例，占所有報(bào)告12.61%。嚴(yán)重病例報(bào)告中6歲以下兒童患者較多，占所有嚴(yán)重病例的半數(shù)以上，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難等。一、嚴(yán)重病例的臨床表現(xiàn)細(xì)辛腦注射劑嚴(yán)重病例的不良反應(yīng)/事件表現(xiàn)如下：全身性損害占51.45%，主要表現(xiàn)為過敏性休克（168例）、過敏樣反應(yīng)、紫紺等，呼吸系統(tǒng)損害占29.59%，主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、喉水腫等；皮膚及其附件損害占6.00，主要表現(xiàn)為、面部水腫等；心血管系統(tǒng)損害占4.64%，主要表現(xiàn)為心悸、心動過速、心律失常等。典型病例1：患者，女，25歲，因支氣管哮喘給予細(xì)辛腦注射液16mg5的葡萄糖250ml靜脈滴注，10分鐘后患者出現(xiàn)胸悶，面色蒼白，大汗淋漓，血壓60/40 mmHg。立即停止用藥，給予吸氧，肌注腎上腺素1mg、地塞米松10mg、非那根25mg，多巴胺40mg+0.9%生理鹽水靜脈滴注。半小時(shí)后，患者癥狀緩解。1天后癥狀消失。二、兒童嚴(yán)重病例分析國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)細(xì)辛腦注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件病例報(bào)告中，14歲以下的兒童患者達(dá)466例，占嚴(yán)重病例的65.64，尤其是6歲以下兒童嚴(yán)重病例較多, 共387例，占全部兒童嚴(yán)重病例的83.05。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難等；其中過敏性休克107例,占細(xì)辛腦注射劑過敏性休克報(bào)告總數(shù)的63.69%。典型病例2：患兒，男，4個月，因急性支氣管炎使用細(xì)辛腦4mg靜脈滴注，10分鐘后出現(xiàn)寒戰(zhàn)，皮膚潮紅，四肢發(fā)涼，血壓80/40 mmHg，心律150次/分。隨即停藥，吸氧，給予氟美松4mg靜推，非那根4mg肌注，半小時(shí)后，患兒面色轉(zhuǎn)紅，皮膚轉(zhuǎn)暖，1小時(shí)后癥狀完全消失。典型病例3：患兒，男，1歲5個月，因喘息性支氣管炎給予5%葡萄糖100ml細(xì)辛腦注射液8mg地塞米松3mg 靜滴，約2分鐘患兒出現(xiàn)面色發(fā)白、牙關(guān)緊閉、大汗淋漓、四肢厥冷，血壓下降至0/0mmHg。立即予吸氧，肌注腎上腺素1mg，地塞米松及生理鹽水?dāng)U容，多巴胺改善微循環(huán)，40分鐘后患兒意識逐漸恢復(fù)。三、相關(guān)建議1、細(xì)辛腦注射劑易發(fā)生過敏反應(yīng)，建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者的過敏史，對本品所含成份過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。在給藥期間應(yīng)對患者密切觀察，一旦出現(xiàn)過敏癥狀，則應(yīng)立即停藥或給予適當(dāng)?shù)木戎未胧?。鑒于細(xì)辛腦注射劑嚴(yán)重病例報(bào)告中兒童患者較多，尤其是6歲以下兒童，建議6歲以下兒童慎用。2、醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的用法用量給藥，不得超劑量使用，并在使用細(xì)辛腦注射劑時(shí)盡量單獨(dú)用藥，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。3、建議生產(chǎn)企業(yè)對說明書相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂，增加不良反應(yīng)描述，尤其是嚴(yán)重不良反應(yīng)；加強(qiáng)臨床合理用藥的宣傳，尤其是加強(qiáng)兒童使用該品種的風(fēng)險(xiǎn)宣傳，確保產(chǎn)品的安全性信息及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)生；完善生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并開展相應(yīng)的安全性研究。加拿大衛(wèi)生部提醒注意羅格列酮-非諾貝特的相互作用（2011-06-13）l 截至2010年9月30日，加拿大衛(wèi)生部共收到8例聯(lián)用羅格列酮和非諾貝特的患者高密度脂蛋白（HDL）水平降低的報(bào)告。在這些報(bào)告中，患者的最低水平范圍為0.02-0.43 mmol/L。2005年，加拿大不良反應(yīng)通訊中對其中1例報(bào)告進(jìn)行了描述，另1例發(fā)表在文獻(xiàn)中。8例中有3例患者在停用羅格列酮，而繼續(xù)使用非諾貝特后，HDL膽固醇水平得到改善。另1例患者，在停用這兩種藥物后，HDL膽固醇水平改善。在臨床研究期間，發(fā)現(xiàn)這些病例中有1例出現(xiàn)急性中風(fēng)。沒有患者死亡。目前，已知這兩種藥物都能升高HDL的血清濃度。在文獻(xiàn)中，已經(jīng)報(bào)告了HDL膽固醇嚴(yán)重異常降低（定義為 0.52 mmol/L）與羅格列酮和非諾貝特的聯(lián)用有關(guān)。低于1.03 mmol/L的HDL膽固醇的血清濃度被認(rèn)為是心血管病的一個風(fēng)險(xiǎn)因素。觀察性研究和病例報(bào)告已經(jīng)報(bào)告了在沒有同時(shí)暴露于羅格列酮的情況下，使用不同的貝特類 (非諾貝特，苯扎貝特或環(huán)丙貝特)可能會致HDL膽固醇水平嚴(yán)重降低。但是，另外的研究數(shù)據(jù)和近來發(fā)表的病例報(bào)告表明，對于一些患者，這種降低與羅格列酮和非諾貝特或苯扎貝特的相互作用有關(guān)。羅格列酮和非諾貝特之間潛在的相互作用的作用機(jī)理仍然未知。加拿大衛(wèi)生部鼓勵醫(yī)生報(bào)告任何懷疑與非諾貝特和羅格列酮單用或聯(lián)用有關(guān)的HDL膽固醇水平降低的病例。 EMA完成對尼美舒利的評估（2011-08-15）2011年6月23日，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）發(fā)布信息稱，EMA完成了對尼美舒利的評估，評估結(jié)論認(rèn)為尼美舒利藥物治療急性疼痛及原發(fā)性痛經(jīng)的效益超過風(fēng)險(xiǎn)，但此類藥物不可再用于治療骨關(guān)節(jié)炎。尼美舒利是一種非甾體抗炎藥，用于治療急性疼痛、痛性骨關(guān)節(jié)炎及原發(fā)性痛經(jīng)。EMA對尼美舒利的胃腸系統(tǒng)及肝臟的安全性一直比較關(guān)注，CHMP對其使用的效益及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了全面的評估，評估的數(shù)據(jù)包括尼美舒利的生產(chǎn)企業(yè)在2007年進(jìn)行的流行病學(xué)研究結(jié)果，以及所有可利用的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和已發(fā)表的數(shù)據(jù)。評估結(jié)論認(rèn)為，尼美舒利在治療急性疼痛方面與其他非甾體抗炎藥（NSAID）一樣有效，如雙氯芬酸、布洛芬及甲氧萘丙酸。在安全性方面，尼美舒利的胃腸毒性的風(fēng)險(xiǎn)與其他NSAID類藥物相同；但是，尼美舒利較其他抗炎治療具有更高的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。此前，委員會已對尼美舒利的使用進(jìn)行了多項(xiàng)限制，以降低肝毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在對已有數(shù)據(jù)進(jìn)行評估后，CHMP進(jìn)一步對其使用進(jìn)行限制，建議尼美舒利不得再用于治療痛性骨關(guān)節(jié)炎。主要是因?yàn)槟崦朗胬糜诖寺约膊〉闹委煏黾悠溟L期用藥的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加產(chǎn)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。美國FDA警告子宮內(nèi)暴露丙戊酸鈉致小兒認(rèn)知發(fā)展障礙的風(fēng)險(xiǎn)（2011-08-15）2011年6月30日，基于一項(xiàng)流行病學(xué)研究的結(jié)果，美國食品藥品管理局（FDA）向醫(yī)療專業(yè)人員發(fā)布信息稱，與使用其他抗癲癇藥相比，婦女在懷孕期間服用丙戊酸鈉及其相關(guān)產(chǎn)品（丙戌酸、雙丙戊酸鈉），出生的兒童發(fā)生低認(rèn)知測驗(yàn)分?jǐn)?shù)的風(fēng)險(xiǎn)增加。丙戊酸鈉產(chǎn)品是FDA批準(zhǔn)的治療癲癇、雙相障礙（躁郁癥）的躁狂型或混合型發(fā)作、以及預(yù)防偏頭痛的藥物。此外，這些藥物還超適應(yīng)癥用于一些其他的疾病，特別是其他的精神病。這項(xiàng)流行病學(xué)研究以及支持性研究分別對3歲及516歲的兒童進(jìn)行了認(rèn)知測驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，胎兒時(shí)期暴露于丙戊酸鈉的兒童的認(rèn)知測驗(yàn)分?jǐn)?shù)較胎兒期暴露于其他抗癲癇藥或無抗癲癇藥物暴露的兒童要低。其中最大的一項(xiàng)研究是在美國和英國進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3歲兒童中全妊娠期間暴露于丙戊酸鈉的兒童的能力鑒別量表（DAS）測試的分?jǐn)?shù)（92（95%CI：8897）低于產(chǎn)前暴露于其他抗癲癇藥單劑治療的小兒：拉莫三嗪（101（95%CI：98104）、卡馬西平（98（95%CI：95102）、苯妥英（99（95%CI：95104）。DAS的平均分?jǐn)?shù)為100（標(biāo)準(zhǔn)差15），此測驗(yàn)是針對2.517歲兒童的認(rèn)知能力成套測驗(yàn)。雖然所有研究均存在方法學(xué)上的局限，但已提供有力的證據(jù)證明丙戊酸鈉的子宮內(nèi)暴露會導(dǎo)致出生的兒童產(chǎn)生認(rèn)知發(fā)展方面的副作用。不過，妊娠期間暴露于丙戊酸鈉及其相關(guān)產(chǎn)品對認(rèn)知發(fā)展的長期影響，以及這些影響是否也會出現(xiàn)于部分妊娠期間服用（比如妊娠早期）的情況目前尚不清楚。FDA正在更新丙戊酸鈉及其相關(guān)產(chǎn)品說明書的警告及注意事項(xiàng)、特殊人群用藥中孕期用藥以及患者用藥指南，以增加產(chǎn)生低認(rèn)知測驗(yàn)分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)的信息。FDA提醒醫(yī)療專業(yè)人員，應(yīng)告知生育期婦女妊娠期間胎兒暴露丙戊酸鈉會增加認(rèn)知發(fā)展方面的副作用的風(fēng)險(xiǎn)，并告誡服用丙戊酸鈉的有生育能力的婦女，在懷孕期間使用丙戊酸鈉可致包括神經(jīng)管缺陷在內(nèi)的嚴(yán)重畸形風(fēng)險(xiǎn)增加。在向生育期婦女處方丙戊酸鈉時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡其效益及風(fēng)險(xiǎn)，尤其是治療那些并不會導(dǎo)致永久性損傷或死亡的疾病。但是，妊娠期間不對癲癇或雙相障礙（躁郁癥）進(jìn)行治療對孕婦自身及其胎兒都有害。如果不是必須使用此類藥物，應(yīng)考慮其他對胎兒出生缺陷有較低風(fēng)險(xiǎn)的替代藥物。加拿大警示甲氧氯普胺引起遲發(fā)型運(yùn)動障礙的風(fēng)險(xiǎn)（2011-09-15）2011年7月20日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，通知醫(yī)療衛(wèi)生人員及消費(fèi)者甲氧氯普胺藥品說明書即將修訂，修訂后的說明書加強(qiáng)關(guān)于遲發(fā)型運(yùn)動障礙風(fēng)險(xiǎn)的警示信息。遲發(fā)型運(yùn)動障礙的特征為不自主的肌肉運(yùn)動（主要是臉部）。這一風(fēng)險(xiǎn)隨著治療期間的延長而增加，且在老年人，特別是老年女性中較高。甲氧氯普胺是一種處方藥，通常用于治療因胃排空延遲而引起的消化障礙，通過加快食物在胃腸的通過速度而發(fā)揮治療作用。遲發(fā)型運(yùn)動障礙是甲氧氯普胺已知的副作用，主要表現(xiàn)為舌、臉部、口或下頜的不自主運(yùn)動，這些運(yùn)動包括舔唇咂嘴、咀嚼、舌卷縮或伸舌；有時(shí)軀干或四肢也會出現(xiàn)不自主運(yùn)動，如下肢顫抖。目前遲發(fā)型運(yùn)動障礙尚無有效的治療方法?，F(xiàn)有的藥品處方說明中已含有此風(fēng)險(xiǎn)信息。加拿大衛(wèi)生部正要求國內(nèi)所有甲氧氯普胺的生產(chǎn)企業(yè)對說明書進(jìn)行修改，以包含以下關(guān)于這一風(fēng)險(xiǎn)信息更強(qiáng)烈、更詳細(xì)的警示信息：甲氧氯普胺治療的患者可能發(fā)生遲發(fā)型運(yùn)動障礙。老年人，尤其是老年女性是高危人群。這一風(fēng)險(xiǎn)隨治療期間及用藥總量的增加而增加。長期治療（大于12周）中產(chǎn)生不可逆性遲發(fā)型運(yùn)動障礙的可能性較大。在少數(shù)情況下，短期低劑量用藥也可能引起遲發(fā)型運(yùn)動障礙，但在治療停止后癥狀會隨時(shí)間部分或完全消失。早期遲發(fā)型運(yùn)動障礙不易發(fā)現(xiàn)。應(yīng)盡量避免使用甲氧氯普安超過12周，除非確定其效益高于風(fēng)險(xiǎn)。加拿大衛(wèi)生部還提醒醫(yī)療專業(yè)人員，甲氧氯普胺不可用于以下疾病的治療：呃逆、糖尿病性胃輕癱（胃部分麻痹）、孕期惡心嘔吐、飲食失調(diào)引發(fā)的腹脹或便秘。 美國FDA更新高劑量西酞普蘭引起心率異常的安全性信息（2011-10-12）2011年8月24日，美國食品藥品管理局（FDA）向醫(yī)療專業(yè)人員和患者發(fā)布信息稱，由于有引發(fā)心臟電活動異常變化的風(fēng)險(xiǎn)，氫溴酸西酞普蘭的劑量不可高于40mg/日。研究結(jié)果顯示，高于40mg/日的劑量對抑郁癥的治療并不存在更多的效益。西酞普蘭是選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類抗抑郁藥，通過提高大腦5羥色胺的濃度起作用。劑型包括10mg、20mg和40mg的片劑，以及10mg/5mL的口服液。西酞普蘭之前的說明書注明，某些患者可能需要使用60mg/日的劑量。心臟電活動的改變（心電圖（ECG）QT間期延長）可能導(dǎo)致心律異常（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速），這可能是致命的。具有發(fā)生QT間期延長特定風(fēng)險(xiǎn)的患者包括患有潛在心臟病的患者及具有血鉀和血鎂水平低下傾向的患者。FDA是通過西酞普蘭引起QT間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的上市后報(bào)告，以及一項(xiàng)研究西酞普蘭20mg和60mg劑量對成人QT間期的影響的研究結(jié)果的評估而得出上述結(jié)論的。這是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照交叉研究，其中119例研究對象服用了西酞普蘭20mg/日（第9天）、60mg/日（第22天）及安慰劑。其總體結(jié)果如表1所示。表1：西酞普蘭引起的校正QT間期延長（FDA分析）西酞普蘭劑量QT間期延長（毫秒，ms）90%置信區(qū)間（ms）20mg/日8.5（6.2，10.8）60mg/日18.5（16.0，21.0）40mg/日12.6*（10.9，14.3）*通過西酞普蘭血中濃度與QT間期之間的關(guān)聯(lián)性估算。如上表所示，與安慰劑相比，西酞普蘭20mg/日和60mg/日的最大平均個別校正QT間期的延長分別為8.5ms、18.5ms。而西酞普蘭40mg/日的校正QT間期的延長估計(jì)為12.6ms。通過上述全面的QT研究，F(xiàn)DA得出結(jié)論認(rèn)為，西酞普蘭能引起劑量依賴性QT間期延長，因此其使用劑量不可高于40mg/日。關(guān)于以上西酞普蘭能引發(fā)QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的安全性信息，以及相關(guān)藥物的劑量及用法建議已被添加到西酞普蘭的產(chǎn)品說明書中。此外，F(xiàn)DA提醒醫(yī)療專業(yè)人員：1西酞普蘭不可用于患有先天性QT延長綜合征的患者。2患有充血性心力衰竭、心律失?；蛞虬榘l(fā)疾病或合并用藥而有發(fā)生低鉀血癥或低鎂血癥傾向的患者，發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的風(fēng)險(xiǎn)更高。3在西酞普蘭給藥前，應(yīng)先治療低鉀血癥或低鎂血癥。臨床需要時(shí)應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)。4對于患有充血性心力衰竭、心律失?；蚍媚軐?dǎo)致QT間期延長的合并用藥的患者，應(yīng)考慮更加頻繁的心電圖監(jiān)測。5對于肝損傷、60歲以上、CYP2C19代謝緩慢、或同時(shí)服用西咪替丁的患者，西酞普蘭的最大推薦劑量為20mg/日，因?yàn)檫@些因素會導(dǎo)致西酞普蘭的血清濃度上升，從而增加產(chǎn)生QT間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速的風(fēng)險(xiǎn)。6對于輕度或中度腎功能受損的患者無需調(diào)整劑量。7建議患者在服用西酞普蘭時(shí)若發(fā)現(xiàn)心率或心律異常應(yīng)立即就醫(yī)。關(guān)注胸腺肽注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)（2011-10-25）胸腺肽注射劑是一種免疫調(diào)節(jié)藥，包括注射用胸腺肽、胸腺肽注射液和胸腺肽氯化鈉注射液三種劑型。臨床上用于某些免疫功能低下疾病的輔助治療。2007年9月，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）對該品種的過敏性休克情況進(jìn)行了通報(bào)。但病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫資料顯示，近年來胸腺肽注射劑引起過敏性休克等嚴(yán)重過敏反應(yīng)仍占較高比例。一、胸腺肽注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng)2003年至2011年4月30日，國家中心共收到懷疑藥品為胸腺肽注射劑的不良反應(yīng)/事件報(bào)告5459例，其中嚴(yán)重病例1326例，占24.29%。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要涉及全身性損害（93.74%），包括過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、高熱等；其次是呼吸系統(tǒng)損害（5.13%），包括呼吸困難、喉水腫、哮喘、胸悶、窒息；皮膚及其附件損害（0.45%），主要為嚴(yán)重皮疹。上述嚴(yán)重不良反應(yīng)均與過敏反應(yīng)相關(guān)。典型病例：患者，女，24歲，因“結(jié)核性胸膜炎”靜脈滴注胸腺肽注射劑，約10分鐘時(shí)突然出現(xiàn)心悸、胸悶、視物模糊、惡心、嘔吐、大汗、四肢冰冷、面色蒼白、脈搏微弱、血壓下降，最低至70/40mmHg；皮膚可見小的點(diǎn)狀出血。給予腎上腺素1mg、地塞米松20mg靜脈注射，非那根25mg肌注。病情未見好轉(zhuǎn)，再次給予腎上腺素1mg皮下注射，同時(shí)給予多巴胺20mg生理鹽水100ml靜脈滴注，低分子右旋糖酐、林格氏液擴(kuò)容，甲強(qiáng)龍40mg靜脈注射、多巴胺維持血壓，患者病情逐漸平穩(wěn)。二、不合理用藥情況分析國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，該品種存在不合理用藥情況，主要表現(xiàn)如下：1超劑量使用：胸腺肽注射劑藥品說明書推薦使用劑量為每次2080mg。國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，使用劑量80mg以上的病例達(dá)45.16%，最高達(dá)600mg/次。典型病例：患者，男，30歲，因“帶狀皰疹”靜脈滴注注射用胸腺肽200mg+5葡萄糖注射液250ml，約10分鐘時(shí)出現(xiàn)面色蒼白、口唇發(fā)紫、呼吸困難、測不到血壓。立即停止輸液，給予吸氧、靜脈注射地塞米松注射液10mg、0.1腎上腺素注射液1ml、撲爾敏注射液10mg，20分鐘癥狀緩解，1.5小時(shí)癥狀消失。2超適應(yīng)癥用藥：胸腺肽注射劑說明書提示，主要用于各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病及腫瘤的輔助治療。國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，有部分病例用藥原因?yàn)轭A(yù)防非典型性肺炎、預(yù)防免疫力低下、鼻炎、咽炎、支氣管炎、心腦血管疾病等，超出藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)癥范圍。典型病例：患者，女，33歲，為“預(yù)防上呼吸道感染”靜脈滴注注射用胸腺肽60mg+5%葡萄糖250ml，約3分鐘時(shí)出現(xiàn)胸悶、氣短、顏面潮紅、惡心等癥狀，停止輸液，予平臥位，繼之患者面色蒼白、口唇發(fā)紺，即給予吸氧，脈搏摸不到，血壓測不到，心音低鈍，立即靜脈注射腎上腺素1mg、地塞米松5mg，5%葡萄糖250ml+地塞米松25mg靜滴、5%葡萄糖250ml+多巴胺20mg、乳酸林格注射液500ml靜滴，繼續(xù)給予低分子右旋糖酐、能量合劑等擴(kuò)容補(bǔ)液治療，搶救1小時(shí)后患者心率正常, 血壓逐漸恢復(fù)正常。3不合理配伍用藥：國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料顯示，胸腺肽注射劑存在與多種藥物混合使用、同瓶滴注的情況。典型病例：患兒，男，1歲，9kg，因“支氣管炎”予以“胸腺肽注射液20mg、注射用阿奇霉素0.1g、更昔洛韋注射液50mg、二羥丙茶堿注射液0.1g”靜脈滴注, 5分鐘后患兒出現(xiàn)寒戰(zhàn)，隨之高熱，體溫達(dá)39，停用液體給予鹽酸異丙嗪注射液10mg、地塞米松磷酸鈉注射液2.5mg靜脈注射，10分鐘后患兒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。4兒童用藥問題：國家中心數(shù)據(jù)庫病例資料