伊曲康唑概述.doc

伊曲康唑：/pro01/id/139.html伊曲康唑概述伊曲康唑基本信息：產(chǎn)品名稱:伊曲康唑CAS號(hào):84625-61-6分子式:C35H38Cl2N8O4分子量:705.63分子結(jié)構(gòu):別名:斯皮仁諾;依他康唑熔點(diǎn):166C標(biāo)準(zhǔn):EP7.0外觀:類白色粉末用途:廣譜抗真菌藥貯藏:2-8避光，涼處密閉保存。伊曲康唑 性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝廣譜抗真菌藥：伊曲康唑?yàn)槿斯ず铣傻娜蜓苌?，是一種合成的廣譜抗真菌藥，其抗菌譜和抗菌機(jī)制與克霉唑相似，但對(duì)曲霉有較強(qiáng)的抑菌活性，通過改變真菌細(xì)胞膜通透性發(fā)揮抗菌活性，對(duì)淺部、深部真菌感染的病原菌均有抗菌活性，其抗菌譜較酮康唑更廣更強(qiáng)，可抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的合成，從而發(fā)揮抗真菌效應(yīng)。本品對(duì)皮膚癬菌(毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌)、酵母菌新生隱球菌、糖秕孢子菌屬、念珠菌屬(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)、曲霉菌屬、組織胞漿菌屬、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、著色真菌屬、枝孢霉屬、皮炎芽生菌以及各種其他的酵母菌和真菌有抑制作用。但伊曲康唑不能抑制根霉和毛霉的生長。伊曲康唑分子中的一個(gè)氮原子可與真菌細(xì)胞內(nèi)P450分子中亞鐵血紅素上的亞鐵離子相結(jié)合，從而抑制P450羥化酶催化的羊毛甾醇脫14-甲基化反應(yīng)，使羊毛甾醇到麥角甾醇的轉(zhuǎn)化受阻，羊毛甾醇等前體積聚，膜化學(xué)組成改變，膜聯(lián)結(jié)酶功能紊亂，通透性增加，細(xì)胞內(nèi)液外溢，從而達(dá)到抑制和殺菌的作用。本品與真菌P450系統(tǒng)的結(jié)合相當(dāng)牢固而與哺乳動(dòng)物P450系統(tǒng)結(jié)合較弱，使藥物對(duì)人的毒性大大降低。臨床伊曲康唑主要用于深部真菌所引起的系統(tǒng)感染，如芽生菌病、組織胞漿菌病、類球孢子菌病、著色真菌病、孢子絲菌病、球孢子菌病等。也可用于念珠菌病和曲菌病。藥代動(dòng)力學(xué)：餐后立即服用伊曲康唑，生物利用度最高?？诜燎颠?00mg后(4.61.3)小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，其血藥濃度為(0.320.16)mg/mL。本品血漿蛋白結(jié)合率為99.8%，全血濃度為血漿濃度的60%，在肺、腎臟、肝臟、骨骼、胃、脾臟和肌肉中的藥物濃度比相應(yīng)的血漿濃度高23倍。在富含角蛋白的組織中，尤其是皮膚中的濃度比血漿濃度高4倍，而藥物清除與表皮再生過程有關(guān)。連續(xù)用藥4周后停藥，7日后已測(cè)不到藥物的血藥濃度，但皮膚中藥物仍可保持治療濃度達(dá)24周。開始治療一周后，在甲角質(zhì)中就可以測(cè)到伊曲康唑，3個(gè)月療程結(jié)束后，其藥物濃度仍至少存在6個(gè)月時(shí)間。本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。伊曲康唑同時(shí)也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在陰道組織中治療濃度持續(xù)的時(shí)間是：200mg一日一次治療3日，可持續(xù)2天;200mg一日2次治療1日，則可持續(xù)3天。伊曲康唑主要在肝臟中代謝，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物。其中之一是羥基化伊曲康唑，體外研究發(fā)現(xiàn)其抗真菌活性與本品相似，生物分析法測(cè)得抗真菌藥物水平約為高壓液相色譜分析本品水平的3倍。本品血漿中清除呈雙相性，終末半衰期為(23.84.7)小時(shí)。經(jīng)糞排泄的原型藥約為所用劑量的318%，經(jīng)腎排泄的原型藥則低于所用藥劑量的0.03%，大約35%以代謝物形式在一周內(nèi)隨尿液排泄。臨床應(yīng)用與適應(yīng)證：伊曲康唑適用于治療以下疾病：1，用于全身性真菌感染，如曲霉病、念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎)、組織胞漿菌病、孢子絲菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其他多種少見的全身性或熱帶真菌病。2，用于口腔、咽部(國外資料)、食管(國外資料)、外陰陰道念珠菌感染，以及真菌性結(jié)膜炎、真菌性角膜炎。3，用于淺部真菌感染，如手足癬、體癬、股癬、花斑癬等。4，用于皮膚癬菌和(或)酵母菌所致甲真菌病。用法用量：膠囊劑：為達(dá)到最佳吸收，伊曲康唑膠囊應(yīng)餐后立即給藥，膠囊必須整個(gè)吞服。1.念珠菌性陰道炎：每次200mg，每天二次，療程為1天或每次200mg，每天一次，療程為3天;2.花斑癬：每次200mg，每天一次，療程為7天;3.皮膚真菌?。好看?00mg，每天一次，療程為15天; 高度角化區(qū)(如足底部癬、手掌部癬)需：延長治療15日，每次100mg，每天一次，程序?yàn)?5天;4.口腔念珠菌病：每次100mg，每天一次，療程為15天;5.真菌性角膜炎：每次200mg，每天一次，療程為21天;6.對(duì)于一些免疫缺陷病人，如白血病、艾滋病或器官移植病人等，采用伊曲康唑膠囊治療真菌感染時(shí)，伊曲康唑的口服生物利用度可能會(huì)降低，劑量可加倍。7.甲真菌?。?)沖擊治療：每次200mg，每天二次，連用一周為一個(gè)沖擊療程。對(duì)于指甲感染，推薦采用兩個(gè)沖擊療程，每個(gè)療程間隔3周;對(duì)于趾甲感染，推薦采用三個(gè)沖擊療程。每個(gè)療程間隔3周。2) 或者采用連續(xù)治療：每次200mg，每天一次，連用三個(gè)月。本品從皮膚和甲組織中清除比血漿慢，因此，對(duì)皮膚感染來說，停藥后24周達(dá)到最理想的臨床和真菌學(xué)療效，對(duì)甲真菌病來說在停藥后69個(gè)月達(dá)到最理想的臨床和真菌學(xué)療效。注射劑：剛開始2天給予伊曲康唑注射液每日2次，以后改為每日1次。第 1，2 天治療方法：每日2次，每次1個(gè)小時(shí)靜滴200mg伊曲康唑。從第3天起：每日1次，每次1個(gè)小時(shí)靜滴200mg伊曲康唑。靜脈用藥超過14天的安全性尚不清楚。藥物相互作用：1.誘酶藥物：如利福平和苯妥英可明顯降低本品的口服生物利用度，因此，當(dāng)與誘酶藥物共同服用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)本品的血漿濃度。2.體外研究表明，在血漿蛋白結(jié)合方面，伊曲康唑與丙咪嗪、心得安、安定、西咪替丁、消炎痛、甲糖寧和磺胺二甲基嘧啶之間無相互作用。3.已報(bào)道當(dāng)使用本品超過推薦劑量時(shí)，與環(huán)孢菌素A、阿司咪唑和特非那丁有相互作用。這些藥物若與本品同服時(shí)，應(yīng)減少劑量。4.已報(bào)道本品與華法林和地高辛有相互作用。因此這些藥物若與本品同服時(shí)，應(yīng)減少劑量。5.尚未觀察到本品與AZT(齊多夫定)間的相互作用。6.尚未觀察到伊曲康唑?qū)θ泊拼己腿仓Z酮代謝的誘導(dǎo)效應(yīng)。不良反應(yīng)：常見胃腸道不適，如厭食、惡心、腹痛和便秘。較少見的副作用包括頭痛、可逆性氨基轉(zhuǎn)移酶升高、月經(jīng)紊亂、頭暈和過敏反應(yīng)(如瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)和血管性水腫)。有個(gè)例報(bào)告出現(xiàn)了Stevens-Johnson綜合征(重癥多形型紅斑)。已有潛在病理改變并同時(shí)接受多種藥物治療的大多數(shù)患者，在接受伊曲康唑長療程治療時(shí)可見低血鉀癥、水腫、肝炎和脫發(fā)等癥狀。有個(gè)例報(bào)告出現(xiàn)了外周神經(jīng)病變，但是否與服用伊曲康唑有關(guān)還不能肯定。穩(wěn)定性：本品為無色至微黃色溶液，應(yīng)在室溫下避光貯存，防止冷凍。使用前應(yīng)檢查是否有顆粒出現(xiàn)和是否變色。配制后溶液在室溫或冷藏且避光的條件下可保存48h。臨床評(píng)價(jià)：體癬、股癬及足癬，治愈率或顯效率80%以上。花斑糠疹治愈率達(dá)90%以上。陰道念珠菌病真菌轉(zhuǎn)陰率達(dá)80%。芽生菌病、孢子絲菌病、組織胞漿菌病80%可獲臨床治愈或顯效。注意事項(xiàng)：1.對(duì)持續(xù)用藥超過1個(gè)月的患者，以及治療過程中如出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、疲勞、腹痛或尿色加深的患者，建議檢查肝功能。如果出現(xiàn)異常，應(yīng)停止用藥。2.伊曲康唑絕大部分在肝臟代謝，因而肝功能異?；颊呱饔?除非治療的必要性超過肝損傷的危險(xiǎn)性)。3.當(dāng)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)應(yīng)終止治療。4.對(duì)腎功能不全的病人，本品的排泄減慢，建議監(jiān)測(cè)本品的血藥濃度以確定適宜的劑量。藥物過量：一旦發(fā)生，應(yīng)采取支持療法，包括洗胃。伊曲康唑不能經(jīng)過血液透析清除，無特殊的解毒藥?；瘜W(xué)性質(zhì) ：從甲苯中結(jié)晶，熔點(diǎn)166.2。pKa3.7。幾不溶于水和稀酸溶液。急性毒性LD50(14天)小鼠，大鼠，狗(mg/kg)：320，320，200口服。用途：三唑環(huán)的咪唑類抗真菌藥。通過阻止細(xì)胞色素P-450包括氧化酶和過氧化酶的激活，使14，-甲基甾醇不能脫氫、不能轉(zhuǎn)化為麥角甾醇，從而使真菌的生長增殖受到抑制，有強(qiáng)的親脂性，可穿過生物膜，抑制膜與真菌的結(jié)合。其抗菌譜和酮康唑相似。對(duì)表淺性真菌病如陰道和口腔念珠菌病、皮膚霉菌病等有效，并可望成為深層真菌感染病如隱球菌性腦炎(艾滋病人)的高效安全的藥物。用于敏感真菌所引起的外陰陰道念珠菌病，花斑糠疹及皮膚真菌病。用途：合成唑類廣譜抗真菌藥，用于深部真菌所引起的系統(tǒng)感染，也可用于念珠菌病和曲菌病。生產(chǎn)方法：從間二氯苯出發(fā)，經(jīng)和酮康唑完全相似的反應(yīng)可得到化合物(I)?；衔?)再和1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪縮合，接著水解脫去乙?；蛯?duì)硝基氯苯縮合，氫化還原，氯甲酸酯?；?，然后和水合肼反應(yīng)后再環(huán)合，烷基化得伊曲康唑。其中間體1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪可以哌嗪為原料，