黃芩提取物工藝規(guī)程.doc

題 目 黃芩提取物工藝規(guī)程編碼MF-001共30頁制 定審 核批 準(zhǔn)制定日期審核日期批準(zhǔn)日期頒發(fā)部門GMP辦頒發(fā)數(shù)量三份生效日期 分發(fā)單位質(zhì)控部、生產(chǎn)部 1. 產(chǎn)品簡介：【中文名】黃芩提取物【漢語拼音名】 Huangqin Tiquwu【英文名】SCUTELLARIA EXTRACT【類別】 黃芩提取物【規(guī)格】 每桶25kg【性狀】本品為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根經(jīng)加工制成的提取物。【批準(zhǔn)文號】【有效期】 二年【貯藏】 密封，置陰涼處。2. 處方和依據(jù)：3. 2.1 處方：編號原輔料名稱規(guī)格或要求單位每批原藥材備 注1黃芩凈藥材中國獸藥典2010kg200kg2.2 依據(jù)：中國獸藥典2010年版二部550頁黃芩 3. 生產(chǎn)工藝流程圖加水量：第一次8倍量的水，提取1.5h；第二次6倍量的水，提取1.5h品名核對、領(lǐng)料數(shù)量水煎煮2次加水量、提取時(shí)間合并濾液 過濾 過濾濃 縮2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，80保溫30分鐘，靜置12h。沉 淀濃縮液數(shù)量、相對密度沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，過濾PH值、溫度、時(shí)間乙醇精制濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，60保溫30分鐘，攪拌乙醇濃度、乙醇量濾 液收料、過濾、靜置，沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0二次沉淀溫度、時(shí)間、PH值濾材、目數(shù)、PH值取盡上清液，揮盡乙醇裝盤真空 干燥粒度、均勻度粉碎、過篩裝量、 密封性內(nèi) 包 材內(nèi) 包數(shù)量、說明書、批號外 包成品檢驗(yàn)、批審核外 包 材入 庫質(zhì)量控制點(diǎn)10萬級潔凈區(qū)4.制備方法取黃芩，加水煎煮2次，第一次8倍量水，浸漬90分鐘后升溫至100，煎煮1.5小時(shí)；第二次6倍量水煎煮1.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至適量，濃縮液用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，80保溫30分鐘，靜置12小時(shí)，沉淀物加適量水?dāng)噭?，?0%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解；濾過，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，60保溫靜置30分鐘；沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0，揮盡乙醇，減壓干燥，即得。5. 生產(chǎn)操作過程及工藝技術(shù)條件5.1 提取過程 5.1.1 領(lǐng)料方法與條件：按“生產(chǎn)指令”到中藥原料庫領(lǐng)料，領(lǐng)料員和倉庫保管員在QA監(jiān)督下根據(jù)配料單的數(shù)量依次準(zhǔn)確稱量、復(fù)核，外面標(biāo)明品名、批號、稱量日期、使用人簽名等，并作好詳細(xì)記錄。每次提取量：黃芩凈藥材200kg5.1.2 煎煮黃芩采用水煎煮方法，將凈藥材倒進(jìn)提取罐內(nèi)（注意投料要松緊均勻，便于煎煮），然后加入8倍量水，浸漬90分鐘后煎煮，按照“提取罐標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”進(jìn)行操作，通蒸汽，升溫，自提取罐內(nèi)液體開始沸騰時(shí)記錄煎煮時(shí)間，保持微沸90分鐘，煎煮液經(jīng)濾過放入貯液罐內(nèi)。剩下的濾渣再加入6倍量飲用水，再次煎煮，自溶液沸騰起開始記錄時(shí)間，保持微沸90分鐘后，煎煮液經(jīng)濾過放入貯液罐。要點(diǎn)： （1）投料核對。提取車間人員應(yīng)具有識(shí)別中藥材的能力。領(lǐng)料及投料必須有人復(fù)核，稱量器具必須校驗(yàn)復(fù)核。驗(yàn)收及投料過程中如發(fā)現(xiàn)有不符合工藝要求或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥材，應(yīng)立即通知車間主任解決。（2）煮提參數(shù)控制（溫度、時(shí)間）。煎煮時(shí)間以溶液開始沸騰時(shí)計(jì)算，煎煮過程中時(shí)刻注意各種壓力表，防止鍋內(nèi)液體溢出。（3）攪拌效果。（4）提取罐的投量料控制（所加藥材和水的總體積不宜超過提取罐體積的三分之二）。5.1.3 過濾煎煮液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，濾液放入貯液罐內(nèi)。合并二次濾液，收液不少于2600L。做好記錄，計(jì)算收率。 實(shí)際放藥液總量收率100 指標(biāo)范圍：92108 需過濾液體總量 5.1.4 靜置、濃縮煎液在儲(chǔ)液罐中靜置2小時(shí)后，將上清液輸入雙效濃縮罐，開啟蒸汽閥門進(jìn)行減壓濃縮 （溫度:70-80，真空度：0.02-0.04 Mpa）。在濃縮過程中要隨時(shí)注意各表數(shù)值控制在安全范圍內(nèi)，并作好記錄。濃縮至指標(biāo)范圍，關(guān)閉真空閥門、蒸汽閥門和冷凝水閥門，打開蒸發(fā)室的放空閥。打開底部下料口出液，稱量。將濃縮液移入酸沉罐。 濃縮液量濃縮液收率= 100% 指標(biāo)范圍：80%-90% 二次煎煮液量 5.1.5沉淀在酸沉中，按沉淀崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至1.0-2.0，80保溫30分鐘，靜置12小時(shí)，棄去上清液。5.1.6 乙醇精制沉淀物加適量水?dāng)噭颍?0%氫氧化鈉溶液調(diào)PH至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，過濾，棄去濾渣，接收濾液至3號提取罐。要點(diǎn)：（1） 根據(jù)沉淀物的量確定加水和乙醇的量，使得完全溶解，但二者總量不可超過酸沉罐體積的2/3。（2） 加醇結(jié)束時(shí)，一定要充分混合均勻。（3） 乙醇易燃，生產(chǎn)過程中注意防火，打開排風(fēng)扇，降低室內(nèi)空氣中乙醇含量。5.1.7 再沉淀濾液用2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH值至1.0-2.0，80保溫30分鐘，沉淀，濾過，沉淀物移至醇提罐中。5.1.8 沉淀洗滌沉淀依次用適量水及不同濃度的乙醇洗至pH值至7.0。5.1.9 乙醇回收乙醇回收：按乙醇蒸餾崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行乙醇蒸餾回收，提取物濃縮至無乙醇味，回收的乙醇交危險(xiǎn)品庫循環(huán)使用。 回收乙醇量乙醇回收率100 指標(biāo)范圍：3040 本批用乙醇總量 5.1.10 收液揮盡乙醇的稠液經(jīng)滅菌鍋加熱滅菌后打到潔凈收膏間，接收。要點(diǎn)：（1） 收醇前首先檢查上清液的質(zhì)量，澄清后方可收醇。（2） 上清液的抽取不應(yīng)將沉淀攪起，適進(jìn)停止，余液可用過濾布分離。（3） 標(biāo)志管理。5.2 干燥方法與條件：將黃芩提取物裝入不銹鋼盤中，厚度不超過2cm，真空干燥箱預(yù)置溫度至65 。開啟真空泵，控制真空度為0.02-0.04Mpa，開啟蒸汽閥，溫度升高到60C0 開始計(jì)時(shí)，并繼續(xù)升溫至65C0進(jìn)行干燥，總干燥時(shí)間6小時(shí)。檢查水份，不得過5.0%，半成品檢驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn),將物料稱重，移交粉碎、過篩工序。要點(diǎn)：（1） 開啟真空干燥箱前，應(yīng)檢查各種儀器儀表是否工作正常。（2） 溫度升高到60 C0 開始計(jì)時(shí)。（3） 隨時(shí)觀查，及時(shí)記錄。5.3 粉碎、過篩5.3.1 生產(chǎn)前檢查確認(rèn)設(shè)備器具和現(xiàn)場是否有“清場合格證”。5.3.2粉碎機(jī)安裝五號篩網(wǎng)。5.5.3粉碎過篩后的物料裝入內(nèi)有塑料袋的潔凈不銹鋼桶中，稱重，貼上標(biāo)志，注明名稱、規(guī)格、批號、數(shù)量、日期、操作者等。并計(jì)算收得率。 粉碎過篩后重量粉碎過篩收得率= 100% 指標(biāo)范圍：96%-99% 粉碎過篩后重量 5.3.4每種物料粉碎過篩結(jié)束后，須對粉碎機(jī)、篩網(wǎng)進(jìn)行清潔，以防止改變品種時(shí)相互污染。5.4混合工序5.4.1 工藝過程5.4.1.1 混合前核對確認(rèn)物料的品名、數(shù)量等。5.5.1.2根據(jù)混合機(jī)的容量將連續(xù)幾次提取濃縮的物料加入V型混合機(jī)中進(jìn)行混合，設(shè)定混合時(shí)間為30分鐘,最后從混合機(jī)出料口放出已攪勻的均一性物料作為一個(gè)批次。5.4.1.3 將混合好的藥粉裝在潔凈的塑料袋扎緊口，置于潔凈容器內(nèi)貼上物料單標(biāo)明品名、批號、重量、日期、操作者姓名，及時(shí)送入待檢室并進(jìn)行中間產(chǎn)品檢驗(yàn)。5.4.1.4每批物料混合結(jié)束后，須對混合機(jī)進(jìn)行清洗，以防止改變品種時(shí)相互污染。要點(diǎn)（1）混合崗位應(yīng)有除塵設(shè)施。 (2) 混合機(jī)的裝量一般不超過該機(jī)容量的23。（3）混合機(jī)的均勻性效能、混合時(shí)間，經(jīng)過驗(yàn)證，符合要求。（4）混合好的中間產(chǎn)品通知質(zhì)控部抽樣檢測，檢查混合后的藥粉均勻度，應(yīng)呈均勻的色澤、無花紋與色斑。5.5分裝工序：5.5.1 工藝過程5.5.1.1 根據(jù)批包裝指令和半成品化驗(yàn)單，核對物料的品名、批號、數(shù)量、規(guī)格等。5.5.1.2 從包裝庫領(lǐng)取潔凈內(nèi)袋，在脫包間將外包裝脫包，用75%酒精棉球把內(nèi)包裝外擦拭一遍，放入緩沖傳遞間，用紫外燈照射30分鐘，由潔凈區(qū)內(nèi)部取出放入內(nèi)包間。檢查內(nèi)袋有無破損，破損不用。戴好潔凈手套，開始內(nèi)包裝。5.5.1.3 稱重，必須一人稱重，一人復(fù)核。5.5.1.4 扎口：稱量25kg一個(gè)整包裝，裝入內(nèi)袋扎口。內(nèi)袋扎口時(shí)，排盡氣體，方能扎口。將內(nèi)袋口繞幾圈后彎曲，再用扎口繩扎緊扎好。通過傳遞窗傳至外包裝間。5.5.1.5 零頭：按零頭物料處理規(guī)定，不足25kg一個(gè)包裝的零頭，也要裝入內(nèi)袋，扎好口。掛上物料存放標(biāo)簽，暫存在10萬級冷庫間內(nèi)。5.6 外包裝5.6.1在外包間，將內(nèi)袋放入紙板桶內(nèi)，上蓋，桶縫相對著封蓋開啟處，上好紅卡，打好鉛封。5.6.2 將商標(biāo)統(tǒng)一貼在封蓋下10公分處，商標(biāo)正中對著鉛封，不能歪斜。5.6.3 包裝好的藥品存放于倉庫待驗(yàn)區(qū)，由質(zhì)量部檢驗(yàn)合格后方可正式入庫，移入合格區(qū)。5.6.4 下班前做好設(shè)備、工具、工作臺(tái)等衛(wèi)生清理，并按定置管理要求擺放，填寫好生產(chǎn)記錄。在生產(chǎn)中有異常情況應(yīng)由班長報(bào)告生產(chǎn)部管理和QA，解決問題或作出處理。5.6.5 每個(gè)批號的產(chǎn)品包裝完畢后，交倉庫待驗(yàn)區(qū)存放，并掛待檢標(biāo)志；化驗(yàn)合格后，貼合格證，填寫成品入庫單方可入庫。5.6.6 包裝時(shí)要注意剔除不合格的包材，并在QA監(jiān)督員的監(jiān)督下銷毀。5.6.7 標(biāo)簽要求使用數(shù)、殘損數(shù)、剩余數(shù)三者之和等于領(lǐng)用數(shù)，如果數(shù)目不符合要查明原因并得出合理解釋，并做好記錄。5.6.8 下班前清理包裝現(xiàn)場，并搞好衛(wèi)生，做好批包裝記錄。5.6.9生產(chǎn)崗位要分別計(jì)算生產(chǎn)收率或包裝材料損耗率，生產(chǎn)結(jié)束后將各崗位的生產(chǎn)記錄收集，檢查并進(jìn)行物料平衡計(jì)算，填寫工藝查證記錄、批統(tǒng)計(jì)記錄及偏差記錄，偏差超出控制標(biāo)準(zhǔn)的要按照相關(guān)程序進(jìn)行偏差處理并上報(bào)生產(chǎn)車間主任、QA與生產(chǎn)部長。記錄整理完畢交車間主任、QA、生產(chǎn)部長分級審核合格后交質(zhì)控部審核。 6.黃芩提取物和輔料、半成品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢查方法ZL-BZ-008-00 黃芩飲片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ZL-CZ-008-00 黃芩檢驗(yàn)操作規(guī)程ZL-FZ-003-00 飲用水檢驗(yàn)規(guī)程ZL-BZ-011-00 黃芩提取物半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ZL-CZ-011-00 黃芩提取物半成品檢驗(yàn)操作規(guī)程 ZL-BZ-0010-00 黃芩提取物成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ZL-CZ-0010-00 黃芩提取物檢驗(yàn)操作規(guī)程 黃芩提取物半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：中國獸藥典2010版 有效期：二年合 格 品內(nèi) 控 品性 狀淡黃色至棕黃色粉末淡黃色至棕黃色粉末粒 度應(yīng)符合規(guī)定符 合 規(guī) 定水 分不 得 過 5.0%不 得 過 5.0%裝 量符 合 規(guī) 定符 合 規(guī) 定 黃芩提取物成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：中國獸藥典2010版 有效期：二年 合 格 品內(nèi) 控 品性 狀淡黃色至棕黃色粉末淡黃色至棕黃色粉末鑒 別符 合 規(guī) 定符 合 規(guī) 定粒 度應(yīng)符合規(guī)定符 合 規(guī) 定水 分不 得 過 5.0%不 得 過 5.0%裝 量符 合 規(guī) 定符 合 規(guī) 定 7.包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 7.1內(nèi)外包裝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)格 ZL-BZ-036-00 塑料袋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ZL-CZ-036-00 塑料袋檢驗(yàn)操作規(guī)程 ZL-BZ-039-00 紙桶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ZL-CZ-039-00 紙桶檢驗(yàn)操作規(guī)程 7.2 貯存方法及要求 包裝材料必須貯存于專門的倉庫，并分類存放，專人管理，不得露天存放。印有品名、商標(biāo)等標(biāo)記的印刷包裝材料應(yīng)專庫或?qū)９翊娣牛瑧?yīng)視同標(biāo)簽管理。 8.生產(chǎn)環(huán)境溫度1826，濕度30%65%。 9.工藝衛(wèi)生 9.1人凈化程序 9.1.1進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)更衣規(guī)程人 更衣更鞋門廳手清洗一般生產(chǎn)區(qū) 9.1.2進(jìn)出10萬潔凈區(qū)更衣程序門廳人更衣 (二)洗手更鞋更衣(一)更鞋(二)手消毒進(jìn)入潔凈區(qū)(10萬級) 9.2工作服標(biāo)準(zhǔn)服裝式樣一般生產(chǎn)區(qū)10萬級備注工作服無橫褶、腰帶、接縫封縫、光潔無口袋、無橫褶、腰帶、接縫封縫、紐扣、光潔帽 子應(yīng)能罩住全部頭發(fā)，阻止脫落的毛發(fā)露出手 套按工作需要確定長度口 罩按工作需要，確定遮蓋面大小工作鞋按工作需要，不宜用拖鞋，也不宜把工作鞋當(dāng)拖鞋穿處理方法按10萬級區(qū)域的潔凈工作服的洗滌、干燥方法進(jìn)行。 9.3物流程序 凈藥材煎煮過濾沉淀乙醇精制二次沉淀干燥粉碎混合分裝包裝成品（單向順流，無往復(fù)運(yùn)動(dòng)） 9.4物凈程序：物品脫外包生產(chǎn)區(qū)。 9.5潔凈區(qū)消毒 利用臭氧對空間消毒；用75%乙醇， 0.1%新潔爾滅對地面、物品和設(shè)備表面消毒。 9.6潔凈度 要求為10萬級，塵粒最大允許數(shù)/m3：0.5m，塵粒3500000個(gè)/立方米 微生物最大允許數(shù)：沉降菌3個(gè)/皿。 9.7設(shè)備工具(包括運(yùn)輸工具)、容器的衛(wèi)生要求及消毒 9.7.1設(shè)備主體在清潔、整齊、無跑、冒、滴、漏，做到軸見光，溝見底，設(shè)備見本色，設(shè)備周圍要做到無油垢，無污水，無油污及雜物，并按規(guī)定的設(shè)備操作、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程定期檢查、維修和保養(yǎng)。 9.7.2工具應(yīng)清潔，存放在指定地方或工具框內(nèi)，整齊堆放，專人保管。 9.7.3生產(chǎn)中使用的各種器具、容器應(yīng)清潔，表面不得有異物、遺留物。潮濕、高溫地區(qū)應(yīng)注意防止發(fā)霉及微生物污染，不得有霉斑、菌團(tuán)。容器具用后立即清洗干凈，不得有清潔劑、消毒劑的殘留物，以防造成對藥品的污染。 9.8操作人員 9.8.1全體員工、身體健康，持健康合格證上崗，每年體檢一次，一旦發(fā)現(xiàn)患有傳染病，隱性傳染病，精神病，外傷傷口，皮膚病及過敏等癥，絕不能繼續(xù)從事直接接觸藥品的工作或與之相關(guān)的工作。 9.8.2每日上崗前必須按規(guī)定穿戴好清潔、完好的工作服，工作鞋，戴好口罩，不允許化妝，涂含有粉質(zhì)的護(hù)膚品，不允許戴飾物，手表，通訊器材，工作服按清潔規(guī)程統(tǒng)一由洗衣機(jī)清洗消毒，并每周洗2次，操作人員不得穿工作服出生產(chǎn)區(qū)。 9.8.3隨時(shí)注意個(gè)人衛(wèi)生、至少每二日洗一次澡，每周洗1-2 次頭，不掉頭屑，勤理發(fā)、剃須、勤剪指甲、勤換內(nèi)衣。 9.8.4 人凈標(biāo)準(zhǔn)區(qū)域清潔標(biāo)準(zhǔn)清潔部位生產(chǎn)區(qū)無污垢身體清洗3次/周衣、褲、帽、鞋3次/周口罩、手套1次/天 9.8.5 工作服凈標(biāo)準(zhǔn)區(qū) 域衣、褲、帽鞋手套處 理 方 法潔凈生產(chǎn)區(qū)深藍(lán)色白色白色清洗、烘干、消毒一般區(qū)白大褂灰色無清潔、晾干 10.成品收率計(jì)算和原輔材料消耗定額： 10.1收得率：提取物與飲片重量之比。 收得率%提取物入庫重量投入飲片重量100%。 收得率不得低于13.75%。 10.2原料消耗 理論產(chǎn)量：27.5kg，成品率：13.75%。 原輔料消耗定額表（批次量：200Kg）序號原輔料名稱單 位 數(shù) 量1黃芩Kg 2002乙醇Kg依生產(chǎn)情況而定 11.包裝材料消耗定額（批次量: 27.5kg）序 號材料名稱單 位 數(shù) 量1塑料袋個(gè)12標(biāo)簽張23紙桶個(gè)1包裝材料損耗率：塑料袋：0.3% 紙桶：0.3%標(biāo)簽：0.5% 合格證：0.5%12動(dòng)力消耗定額水消耗定額=（生產(chǎn)用水+動(dòng)力用水+車間內(nèi)衛(wèi)生用水）單位合格產(chǎn)品數(shù)量電消耗定額=（動(dòng)力電+照明電）單位合格產(chǎn)品數(shù)量 13.設(shè)備設(shè)備名稱規(guī)格型號臺(tái)數(shù)產(chǎn) 地多功能提取罐ILE1常熟市制藥化工機(jī)械總廠不銹鋼提取罐1號1.5M31濟(jì)南不銹鋼設(shè)備廠不銹鋼提取罐2號1.5M31濟(jì)南不銹鋼設(shè)備廠不銹鋼提取罐2號0.5M31濟(jì)南不銹鋼設(shè)備廠自動(dòng)刮板離心機(jī)H-13111日本搪瓷酸沉罐3M31常熟市制藥化工機(jī)械總廠雙效節(jié)能濃縮罐012321常熟市制藥化工機(jī)械總廠真空濃縮罐100L1濟(jì)南不銹鋼設(shè)備廠低溫真空干燥器YZG-8001南京天耀機(jī)械設(shè)備廠粉碎機(jī)WF-30B1南京天耀機(jī)械設(shè)備廠振蕩篩ZS-12001南京天耀機(jī)械設(shè)備廠14.技術(shù)安全及勞動(dòng)保護(hù)14.1技術(shù)安全14.1.1在通道上設(shè)有安全出口。14.1.2廠房(包括技術(shù)夾層)設(shè)置火災(zāi)自動(dòng)報(bào)警裝置并能切斷電源、車間配備消防器材，防火器設(shè)專人管理，配備兼職消防人員，易燃品專人管理，限領(lǐng)當(dāng)班用酒精量，并控制酒精濃度，保持凈化空調(diào)系統(tǒng)的換氣正常。14.1.3安全用電，所有電器外殼都采用接地保護(hù)，為防止緊