抗癲癇藥和抗驚厥藥ppt課件

2020 2 24 第十三章抗癲癇藥和抗驚厥藥 癲癇 epilepsy 大腦神經(jīng)元異常放電 向周圍擴(kuò)散 所引起短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常 慢性腦部疾病癲癇屬神經(jīng)科常見疾病 發(fā)病率較高臨床表現(xiàn) 突發(fā) 短暫 反復(fù)發(fā)作 運(yùn)動(dòng) 感覺 意識 行為和自主神經(jīng)等不同程度的障礙 2020 2 24 病理基礎(chǔ) 大腦皮質(zhì)病灶神經(jīng)元的異常放電 腦部存在病灶 異常高頻放電 病灶所處部位 放電侵犯區(qū)域大小 決定臨床發(fā)作類型及癥狀輕重 原發(fā)性 病因未明 繼發(fā)性 腦瘤 腦寄生蟲 腦血管畸形 腦外傷所致 2020 2 24 正常腦細(xì)胞 異常高頻放電 病灶 藥物作用 抑制放電 穩(wěn)定膜 抑制放電擴(kuò)散 主要的 2020 2 24 1 部分性發(fā)作 僅限于一側(cè)大腦的某一部分 單純部分性發(fā)作又稱局灶性癲癇 多無意識障礙 運(yùn)動(dòng)癥狀 如口角 眼瞼 手指和足趾等局部重復(fù)動(dòng)作 特殊感覺癥狀 如麻木感 針刺感和幻覺等 自主神經(jīng)癥狀 精神癥狀 2020 2 24 復(fù)雜部分性發(fā)作又稱精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 伴有意識障礙 即對環(huán)境接觸不良 對別人言語無反應(yīng) 做出無意識動(dòng)作和搓手 撫面等 事后不能回憶 部分性發(fā)作繼發(fā)為全面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作 又稱為先兆 2020 2 24 2 全身性發(fā)作 兩側(cè)大腦半球自開始同時(shí)受累 意識障礙 失神性發(fā)作 以意識障礙為主 典型發(fā)作 小發(fā)作 意識喪失 突然發(fā)生和突然停止 一次發(fā)作持續(xù)5 30s 清醒后對發(fā)作無記憶 非典型發(fā)作 意識障礙的發(fā)生和休止比典型者緩慢 肌張力改變則較明顯 2020 2 24 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作 大發(fā)作 意識喪失和全身強(qiáng)直性 最后陣攣性抽搐 開始到恢復(fù)5 10min 癲癇持續(xù)狀態(tài) 一次發(fā)作持續(xù)30min以上或連續(xù)多次發(fā)作 發(fā)作間期意識或神經(jīng)功能未恢復(fù)至通常水平 肌陣攣性發(fā)作 突然 短暫 快速的肌肉收縮 可能遍及全身 也可能限于面部 軀干或者肢體 2020 2 24 TheEEGinseizureofEpilepsy 2020 2 24 2020 2 24 2020 2 24 第一節(jié)抗癲癇藥 抗癲癇藥 antiepilepticdrugs 發(fā)展較慢 自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后 直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英 兩種傳統(tǒng)藥物一直應(yīng)用至今 1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉 近20余年 又合成了很多新的藥物 仍停留在對癥治療水平 2020 2 24 2020 2 24 苯妥英納 phenytoinsodium 大侖丁 dilantin 1 起效慢 po約12h達(dá)峰濃 5 14d達(dá)穩(wěn)態(tài) 2 個(gè)體差異大 吸收慢不規(guī)則 不同制劑生物利用度顯著不同 肝藥酶誘導(dǎo)劑3 治療量 不產(chǎn)生中樞抑制 與巴比妥類不同 過量 致興奮 不影響學(xué)習(xí)工作 智力發(fā)育 4 60 70 經(jīng)肝藥酶代謝為無活性衍生物 10 g ml 零級動(dòng)力學(xué)消除 t1 2約20 60h 10 g ml 一級動(dòng)力學(xué)消除 t1 2約6 24h個(gè)體間差異較大 血藥濃度監(jiān)測 合理用藥 2020 2 24 作用機(jī)制1 膜穩(wěn)定作用 穩(wěn)定膜電位 降低興奮性 如神經(jīng)元 心肌細(xì)胞 阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散 抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng) 與失活態(tài)的Na 通道結(jié)合 抑制Na 內(nèi)流 阻止癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散 對病灶異常高頻放電無抑制作用 抑制L N 型Ca2 通道 抑制Ca2 內(nèi)流 大劑量 抑制K 內(nèi)流 延長動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期 2 高濃度增強(qiáng)中樞GABA功能 抑制GABA再攝取 誘導(dǎo)GABA受體增生 使Cl 內(nèi)流 出現(xiàn)超極化 抑制高頻放電 2020 2 24 臨床應(yīng)用 1 癲癇強(qiáng)直陣攣性發(fā)作 大發(fā)作 首選藥 對復(fù)雜部分性發(fā)作和單純部分性發(fā)作有一定療效 對失神發(fā)作 小發(fā)作 無效 興奮小腦 可誘發(fā) 2 治療外周神經(jīng)痛 三叉神經(jīng) 坐骨神經(jīng) 舌咽神經(jīng)痛 機(jī)理 膜穩(wěn)定作用 其神經(jīng)元放電與癲癇有相似的發(fā)作機(jī)制 感覺通路神經(jīng)元在輕微刺激下即產(chǎn)生強(qiáng)烈放電 引起劇烈疼痛 苯妥英鈉能使疼痛減輕 發(fā)作次數(shù)減少3 抗心律失常室性 特別是強(qiáng)心苷中毒 首選 2020 2 24 不良反應(yīng)1 局部刺激堿性較強(qiáng) 對胃腸道有刺激性宜飯后服 靜脈注射易引起靜脈炎2 長期用藥可致牙齦增生 為膠元代謝改變引起結(jié)締組織增生的結(jié)果注意口腔衛(wèi)生 經(jīng)常按摩牙齦 可防止或減輕 一般停藥3 6個(gè)月后可恢復(fù)3 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 20 g ml眼球震顫 30 g ml小腦前庭系統(tǒng)功能障礙 共濟(jì)失調(diào) 40 g ml可引起精神改變 50 g ml時(shí)以上出現(xiàn)嚴(yán)重昏睡以至昏迷 2020 2 24 4 造血系統(tǒng)反應(yīng) 藥后1 3周巨幼細(xì)胞性貧血 抑制二氫葉酸還原酶葉酸吸收及代謝障礙 補(bǔ)充甲酰四氫葉酸過敏反應(yīng) 皮疹亦較常見 粒細(xì)胞缺乏 血小板減少 再生障礙性貧血 應(yīng)定期作血常規(guī)和肝功能檢查 5 其他偶見男性乳房增大 女性多毛 皮疹等 妊娠早期用藥偶致畸胎 靜脈注射過快時(shí) 可致心律失常 心臟抑制和血壓下降 宜在心電圖監(jiān)護(hù)下進(jìn)行 2020 2 24 藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑 能加速多種藥物代謝而降低藥效 卡馬西平能降低苯妥英鈉的血濃度 苯妥英鈉也能降低卡馬西平的血濃度 2020 2 24 苯巴比妥 藥理作用鎮(zhèn)靜 催眠 抗顛癇降低病灶內(nèi)細(xì)胞膜興奮性 抑制病灶異常高頻放電提高病灶周圍正常組織的興奮閾值 限制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散作用于GABAA受體 增加Cl 電導(dǎo) 使膜超極化 降低興奮性 還可減少興奮性遞質(zhì)的釋放 為癲癇強(qiáng)直陣攣性發(fā)作首選藥之一 另外對復(fù)雜部分性發(fā)作也有效 2020 2 24 卡馬西平 carbamazepine 酰胺咪嗪 1 對癲癇復(fù)雜部分性發(fā)作首選藥 對癲癇強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和單純部分性發(fā)作也有一定療效 主要抑制神經(jīng)細(xì)胞膜對Na 的通透性 2 外周神經(jīng)痛如三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛 其療效優(yōu)于苯妥英鈉 3 對防治躁狂抑郁有一定療效 2020 2 24 不良反應(yīng) 用藥早期可出現(xiàn)多種不良反應(yīng) 如頭昏 眩暈 惡心 嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等 亦可有皮疹和心血管反應(yīng) 但一般并不嚴(yán)重 不須中斷治療 一周左右逐漸消退 少見而嚴(yán)重 包括骨髓抑制 再生障礙性貧血 粒細(xì)胞 血小板減少 2020 2 24 丙戊酸鈉sodiumvalproate 失神性發(fā)作療效最好 首選之一 強(qiáng)于乙琥胺 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和難治性癲癇也有一定療效 抑制電壓敏感性Na 通道抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性 代謝 增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶活性 合成 腦內(nèi)GABA含量增高 不良反應(yīng)輕微而短暫 治療早期多見惡心 嘔吐 嗜睡 震顫和脫發(fā)等 嚴(yán)重毒性為肝臟損害 肝臟毒性 一般不做首選 用藥期間定期檢查肝功能 2020 2 24 乙琥胺ehosuximide 僅對失神發(fā)作有效 為首選藥 選擇性阻滯丘腦神經(jīng)元T型Ca2 通道有關(guān) 常見副作用為嗜睡 眩暈 呃逆 食欲不振和惡心嘔吐等 偶見嗜酸性白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏癥 2020 2 24 奧卡西平 為卡馬西平的10 酮基的結(jié)構(gòu)類似物 為前體藥物 在體內(nèi)代謝為有活性的10 羥基代謝物 與阻斷電壓依賴鈉通道有關(guān) 穩(wěn)定細(xì)胞膜抑制放電 降低突觸傳遞的興奮性 還可使鉀內(nèi)流增加療效與卡馬西平類似 不良反應(yīng)較少 2020 2 24 加巴噴丁gabapentin 抗癲癇機(jī)制可能與改變GABA代謝有關(guān) 主要用于癲癇單純部分性和復(fù)雜部分性發(fā)作 不良反應(yīng)有嗜睡 頭暈 運(yùn)動(dòng)失調(diào)和疲勞等 2020 2 24 拉莫三嗪lamotrigine阻斷Na 通道 并減少谷氨酸的釋放 癲癇單純部分性 復(fù)雜部分性及失神性發(fā)作 托吡酯topiramate 妥泰 鈉通道 提高GABA激活GABAA受體的頻率 從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力 表明托吡酯可增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用 用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分癲癇發(fā)作的輔助治療 2020 2 24 非氨酯felbamate提高驚厥閾 單用或合用治療部分性癲癇發(fā)作 也可合并用藥治療失神性發(fā)作和強(qiáng)直陣攣性發(fā)作 氨己烯酸vigabatrin該藥抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶 使腦內(nèi)GABA濃度增高 臨床用于復(fù)雜性部分性發(fā)作 嬰兒痙攣 West綜合征 2020 2 24 抗癇靈antiepilepsirin機(jī)制可能與升高腦內(nèi)5 HT含量有關(guān) 可促進(jìn)5 HT合成和釋放 廣譜抗癲癇藥 對各型癲癇均有不同程度的療效 主要對強(qiáng)直陣攣性發(fā)作效果好 發(fā)揮作用時(shí)不產(chǎn)生精神抑制 2020 2 24 苯二氮卓類 氯硝西泮 用于各型癲癇 特別是癲癇失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作 地西泮 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥 硝西泮 失神性發(fā)作 小發(fā)作 氯巴占 clobazam 氧異西泮 抗癲癇譜較廣 可用于對其他抗癲癇藥無效的各種癲癇發(fā)作 尤其對失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作療效突出 2020 2 24 抗癲癇藥物應(yīng)用的一般原則一 正確選藥正確選藥來源于正確診斷 臨床類型 癥狀特點(diǎn) 腦電圖 大發(fā)作苯妥英鈉 卡馬西平 苯巴比妥等癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮首選 iv 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作卡馬西平 苯妥英鈉等小發(fā)作乙琥胺 首選 丙戊酸鈉 硝西泮等 2020 2 24 二 長期 規(guī)律用藥抗癲癇病藥物治療 目前仍是一種對癥治療 用藥時(shí)可控制癥狀 停藥后癥狀復(fù)發(fā) 甚至惡化 導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài) 一般說 大發(fā)作減藥過程至少需要1年 失神性發(fā)作6個(gè)月 有少數(shù)病人需終身用藥 要長期規(guī)律服藥 以保證有效藥物濃度 2020 2 24 三 劑量個(gè)體化抗癲癇藥物的有效劑量個(gè)體差異很大 一般先由小量開始 逐漸加量 直至完全控制發(fā)作而無毒性反應(yīng)為止 在急診情況下 開始可用負(fù)荷量 由于許多抗癲癇藥需要連用數(shù)日才能達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃 故增量不宜太急 根據(jù)血藥濃度和臨床指征每隔1周調(diào)整一次劑量 四 關(guān)于停藥換藥癲癇治療過程中 不宜隨便更換藥物 如因藥物毒副作用更換時(shí) 應(yīng)采取逐漸過渡的方法 先在原藥基礎(chǔ)上加用新藥 而后逐漸減少原藥至完全停用 以免出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài) 五 關(guān)于毒副作用大多數(shù)抗癲癇藥物在長期應(yīng)用中 可致粒細(xì)胞減少 注意定期查血相 有少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng) 肝 腎損傷等 在治療過程中 要認(rèn)真觀察 及時(shí)處理 2020 2 24 第二節(jié)抗驚厥藥驚厥是各種原因引起的中樞過度興奮的一種癥狀 表現(xiàn)全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮小兒高熱 破傷風(fēng) 癲癇大發(fā)作 癲癇持續(xù)狀態(tài) 子癇和中樞興奮藥中毒等常用藥物 巴比妥類 水合氯醛 地西泮 iv 2020 2 24 硫酸鎂 magnesiumsulfate 特點(diǎn) 給藥途徑不同 作用性質(zhì) 用途不同 鎂離子 Mg2 細(xì)胞內(nèi)重要的陽離子 是磷酸鹽轉(zhuǎn)移酶和需要ATP參加的酶的輔基或激活劑 體內(nèi)的鎂約50 以難溶形式存在于骨中 5 以Mg2 存在于細(xì)胞內(nèi) 2020 2 24 藥理作用與臨床應(yīng)用 1 口服下瀉利膽2 注射1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用 與增加細(xì)胞外液Mg2 有關(guān) 2 抗驚厥作用 箭毒樣骨骼肌松弛作用 3 心血管系統(tǒng) 血管擴(kuò)張 血壓下降 主要用于高血壓危象 3 局部外用50 高滲溶液濕敷消炎消腫 2020 2 24 機(jī)制 1 抑制中樞神經(jīng)的作用2 Mg2 與Ca2 性質(zhì)相似 可特異性地競爭Ca2 結(jié)合部位 抑制ACh釋放 降低ACh致運(yùn)動(dòng)終板去極化作用和降低骨骼肌的興奮性 從而阻斷神經(jīng)肌肉接頭的傳遞過程 過量可引起呼吸抑制 腱反射消失 心臟抑制 血壓驟降甚至死亡 靜脈緩慢注射氯化鈣可立即消除Mg2 的作用 2020 2 24 苯妥英鈉 苯巴比妥 乙琥胺 地西泮 卡馬西