抗癲癇藥課件.ppt

抗癲癇藥Antiepilepticdrugs 昆明癲癇病醫(yī)院蘭州癲癇病醫(yī)院沈陽羊癲瘋醫(yī)院廣州癲癇病醫(yī)院 Epilepsy反復突然發(fā)作性的CNS疾病 主要表現為短暫運動 感覺或精神異常 一般在發(fā)作時伴有EEG異常 我國癲癇終生患病率7 全國癲癇患者約900萬之多 每年有40萬新發(fā)病人 0 9歲患者占發(fā)病人數的38 5 10歲到29歲年齡組占近40 癲癇發(fā)病特點 1 發(fā)作時 腦灰質神經元群過度放電 局部病灶神經元同時去極化 發(fā)生高頻 陣發(fā)性 同步 爆發(fā)式放電 先兆 2 病灶的異常放電向周圍正常組織擴散 導致更廣泛的腦組織興奮 引起癲癇發(fā)作的臨床表現 出現驚厥癥狀3 可分別有運動 感覺和精神方面的異常 Thereasonsforfallingsickness 向腦內注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電 向腦內注射GABAA受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電提示 癲癇發(fā)作與腦內谷氨酸 興奮性氨基酸 和GABA 抑制性氨基酸 失平衡有關 癲癇主要發(fā)作類型 大發(fā)作 強直 陣攣性發(fā)作并伴意識障礙 小發(fā)作 失神發(fā)作 發(fā)作時間僅數秒 表現為意識喪失 正在進行中的活動停止 發(fā)生機制與T Ca2 電流有關 沖動性精神異常 無意識動作或呈夢游狀態(tài) 復合性 也稱精神運動性發(fā)作 癲癇持續(xù)狀態(tài) 大發(fā)作不緩解 反復抽搐 昏迷狀態(tài) 局限性發(fā)作 局部肢體運動或感覺異常 單純性 全身性發(fā)作 肌陣攣發(fā)作 肌肉陣攣性抽搐 抗癲癇藥研究所用的主要動物模型 最大電休克 maximalelectroshockseizure MES 模型 主要用于篩選治療大發(fā)作的抗癲癇藥 戊四唑 pentetrazole PTZ 誘發(fā)驚厥模型 主要用于篩選治療小發(fā)作的抗癲癇藥 點燃發(fā)作 kindlingseizure 模型 用于篩選治療大發(fā)作的抗癲癇藥 自發(fā)癲癇大鼠 spontaneouslyepilepticrat SER 模型 用于抗癲癇藥作用的研究 W JIN 抗癲癇藥 antiepilepticdrugs 歷史發(fā)展較慢 自1912年發(fā)現苯巴比妥后 直到1938年才發(fā)現苯妥英 兩種傳統(tǒng)藥物一直應用至今 1964年發(fā)現了丙戊酸鈉 近20余年 又合成了很多新的藥物 仍停留在對癥治療水平 作用機制 1 阻滯離子通道 Na Ca2 2 增強GABA介導的抑制性突觸傳遞功能3 抑制谷氨酸介導的興奮作用 1 抗癲癇 主要 局限性發(fā)作 大發(fā)作 首選藥 無效 小發(fā)作 肌陣攣iv 癲癇持續(xù)狀態(tài)2 緩解末梢神經痛 三叉神經 坐骨神經 舌咽神經痛 3 抗心律失常 室性 特別是強心苷中毒 首選 苯妥英鈉 phenytoinsodium 大侖丁Dilantin 藥理作用和臨床應用 作用機制 1 膜穩(wěn)定作用阻斷Na Ca2 通道 但對T型Ca2 通道無作用 降低膜興奮性 阻止病灶放電向正常組織擴散2 高濃度增強GABA的作用 但與其治療作用無關 作用特點1 起效慢 一次給藥后約12小時血漿達峰濃度 連續(xù)服用的治療量6 10天達穩(wěn)態(tài)血濃 2 個體差異大 吸收慢且不規(guī)則 制劑生物利用度顯著不同 有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥 劑量個體化 3 在治療量下 不產生中樞抑制 與巴比妥類不同 過量可致興奮 治療期間不影響病人學習工作 4 不影響智力發(fā)育 不良反應 大量應用 iv 血壓下降 心律失常 po 影響小腦前庭功能 20 g ml共濟失調 40 g ml精神錯亂 50 g ml昏迷長期慢性應用 齒齦増生 外周神經炎 骨軟化癥 肝藥酶誘導劑 VitD代謝加速 低鈣血癥 同時也加速多種藥物代謝 過敏反應 表現為血液系統(tǒng)再障 肝毒性 致畸作用 胎兒妥因綜合癥 卡馬西平carbamazepine 藥理作用與應用抗癲癇作用與phenytoin類似之處 治療劑量阻滯Na通道 抑制異常放電 不同之處 能增強GABA在突觸后的作用首選用于單純性局限性發(fā)作 精神運動型發(fā)作和大發(fā)作的治療 也可用于小發(fā)作的治療 緩解末梢神經痛 作用優(yōu)于苯妥英 對鋰鹽治療無效的抑郁 狂躁抑郁癥抗心律失常抗利尿作用 尿崩癥的治療 不良反應常見 眩暈 惡心 共濟失調少而嚴重的反應 骨髓抑制肝損害 苯巴比妥 phenobarbital 魯米那 luminal 藥理作用抗癲癇 抗驚厥作用特點 低于催眠劑量即起作用 抗癇譜廣 作用機制 1 增強腦內由GABAA受體介導的Cl 內流 2 抑制谷氨酸介導的興奮反應 3 阻滯Na Ca2 L和N型 臨床劑量 大劑量 臨床應用較好 癲癇大發(fā)作 癲癇持續(xù)狀態(tài) iv 有效 單純局限發(fā)作 精神運動性發(fā)作較差 小發(fā)作不良反應嗜眠 精神萎靡具肝藥酶誘導作用 撲米酮primidone 抗癲癇藥 作用與苯巴比妥類似 去氧苯比妥 但價格較貴 乙琥胺ethosuximide 僅對小發(fā)作有效而對其它型無效 首選用于癲癇小發(fā)作 動物實驗顯示能對抗PTZ誘發(fā)的痙攣而對MES及點燃效應無效 作用機制主要與T型Ca2 通道阻斷有關 不良反應常見胃腸道刺激癥狀 嗜睡等 丙戊酸鈉sodiumvalproate 廣譜抗癲癇藥 尤其對小發(fā)作好 但有肝毒性機制 1 抑制Na 通道 2 增強腦內GABA功能丙戊酸鈉 3 抑制GABA的再攝取脫羧酶轉氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半醛 4 抑制T型鈣通道 苯二氮卓類 靜注地西泮用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療 硝西泮 nitrozepam 主要用于小發(fā)作 氯硝西泮 clonazepam 對小發(fā)作有效 但患者易對本品產生耐受性 抗癲癇藥 新型藥物 藥物作用機理用途加巴噴丁難治性部分發(fā)作托吡酯增強GABA活性部分性發(fā)作 癲癇用藥選擇 大發(fā)作 苯妥英鈉 卡馬西平或苯巴比妥 小發(fā)作 失神發(fā)作 乙琥胺 丙戊酸鈉或氯硝西泮 精神運動性發(fā)作 卡馬西平 苯妥英鈉或撲米酮 癲癇持續(xù)狀態(tài) 靜注地西泮 苯巴比妥 單純性局限性發(fā)作 卡馬西平 苯妥英鈉或苯巴比妥 常用藥物特點 1 對癥選藥2 劑量漸增 由小劑量始 逐漸增加劑量 劑量個體化3 先加后撤 不可突然停藥 不可隨意更換藥物4 久用慢停 抗癲癇藥物應用原則 驚厥 Convulsion 抗驚厥藥 常用藥巴比妥類水合氯醛苯二氮卓類硫酸鎂 硫酸鎂magnesiumsulfate 藥理作用 口服用藥 瀉下 利膽 注射用藥 拮抗Ca2 作用 抑制骨骼肌 血管平滑肌產生骨骼肌松弛及血壓下降作用 臨床應用 注射用于治療子癇等 不良反應 安全范圍窄 可引起呼吸抑制 血壓下降 心臟抑制等 中毒可用氯化鈣或葡萄糖酸鈣對