肺癌靶向治療及免疫治療淺談PPT幻燈片.ppt

肺癌靶向治療及免疫治療回顧 腫瘤三科董玲玲2018 8 6 1 第一部分 NCCN指南整理 8類肺癌靶向藥推薦用法 1 EGFR2 ALK3 ROS14 BRAFV600E5 PD1 PD L16 MET7 RET8 HER2 2 一線化療之前檢測出EGFR突變 首選厄洛替尼 Erlotinib 阿法替尼 Afatinib 吉非替尼 Gefitinib 治療 也可選擇奧西替尼 Osimertinib 治療 一線化療過程中檢測出EGFR突變 則完成化療用藥方案 或者中斷化療 使用厄洛替尼 阿法替尼 吉非替尼或奧西替尼治療 如果進展 則進行考慮進行EGFR耐藥性檢測T790M檢測 若T790M陽性可考慮奧西替尼治療 如再次進展 考慮化療或PD L1療法 1EGFR突變 3 1 厄洛替尼口服150mg 每日一次 應至少在餐前1小時或餐后2小時服用 持續(xù)用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性 如漏服 不得在下次給藥前12小時內補服 2 阿法替尼口服40mg 每日一次 應至少在餐前1小時或餐后2小時服用 持續(xù)用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性 如漏服 不得在下次給藥前12小時內補服 3 吉非替尼口服250mg 每日一次 可空腹服用也可與食物同服 吞咽困難的患者可將本藥片劑置于半杯飲用水 非碳酸飲料 中 無需壓碎 攪拌至完全分散 約15分鐘 即刻飲下藥液 再以半杯水沖洗杯子 飲下 也可通過鼻胃管給予該藥液 如漏服 應盡快補服 但不可服用加倍劑量 如距離下次服藥時間不足12小時 不得補服 4 奧西替尼口服80mg 每日一次 吞咽困難的患者可將本藥片劑以60ml非碳酸水攪拌分散后立即飲用 隨后再以120 240ml水沖洗容器并立即飲用 分散藥片時不得壓碎 加熱或超聲 如需經鼻胃管給藥 可將本藥片劑以15ml非碳酸水攪拌分散后轉移至注射器 再以15ml水將分散容器中的剩余藥液轉移至注射器 隨后經鼻胃管給藥 給藥后以適量的水 約30ml 沖洗鼻胃管 如漏服一劑 無需補服 直接按原計劃給予下一劑藥物 具體用法 4 若一線化療之前檢測出ALK重排 首選用藥艾樂替尼 Alectinib 克唑替尼 Crizotinib 或色瑞替尼 Ceritinib 若一線化療過程中檢測出ALK重排 則完成化療用藥方案 或者中斷化療 首選用藥艾樂替尼 克唑替尼或色瑞替尼 如果進展 可選擇換用艾樂替尼 色瑞替尼或布格替尼 Brigatinib 2ALK重排陽性 5 藥物用法及用量1 艾樂替尼口服600mg 每日2次 應與食物同服 如漏服一劑或服藥后嘔吐 無需補服 直接按原計劃給予下一劑藥物 2 克唑替尼口服250mg 每日2次 膠囊應整體吞服 可與或不與食物同服 如漏服一劑 可立即補服 距離下一劑服用時間少于6小時不得補服 如服藥后嘔吐 則無需補服 在正常時間服用下一劑即可 3 色瑞替尼口服750mg 每日1次 應空腹服用 進餐前后2小時內不應給藥 如漏服 不得在下次給藥前12小時內補服 如出現嘔吐 無需額外給藥 繼續(xù)按計劃使用下一劑量 4 布格替尼口服90mg 一日1次 連用7日 若耐受 7日后增至1次180mg 一日1次 若因不良反應以外的其他原因導致暫停用藥14日或14日以上 重新用藥時 應先按一次90mg 一日1次 連用7日 再增至之前耐受的劑量 本藥應整片吞服 不得壓碎或咀嚼 可與或不與食物同服 如漏服或用藥后嘔吐 不得補服 之后仍按原方案用藥 具體用法 6 首選克唑替尼 可選色瑞替尼 用法用量參照上文 3 ROS1重排陽性 7 一線使用達拉非尼聯合曲美替尼 Dabrafenib trametinib 發(fā)生進展后考慮一線化療 藥物用法及用量達拉非尼口服150mg 1日2次 間隔12小時 曲美替尼口服2mg 一日1次 達拉非尼應于每日同一時間服用 二者均應至少于餐前1小時或餐后2小時服用 如漏服 達拉非尼不得在下次給藥前6小時補服 曲美替尼不得在下次給藥前12小時內補服 4BRAFV600E基因陽性 8 PD L1表達 50 EGFR ALK ROS1 BRAF陰性或未知 一線選擇帕姆單抗 Pembrolizumab 二線選擇阿特珠單抗 Atezolizumab 納武單抗 Nivolumab 帕姆單抗 Pembrolizumab 5PD L1陽性 9 1 帕姆單抗靜脈滴注200mg 每3周1次 靜脈滴注30分鐘 直至疾病進展或出現無法耐受的毒性 未出現疾病進展的患者最多使用24個月 本藥粉針劑50mg以注射用水2 3ml溶解 將復溶后的藥液或本藥注射液以0 9 氯化鈉注射液或5 葡萄糖注射液稀釋 終濃度為1 10mg ml 本藥粉針劑經復溶 稀釋后的溶液在室溫條件下保存不得超過6小時 包括復溶和稀釋后的存放時間及滴注時間 2 8 條件下保存不得超過24小時 低溫下保存后 應待藥液恢復至室溫后再使用 且不得冷凍 2 阿特珠單抗靜脈滴注1200mg 每3周1次 首劑滴注時間為60分鐘 若首劑滴注耐受 則后續(xù)滴注時間可改為30分鐘 不得靜脈注射 包括靜脈彈丸式注射 本藥注射液20ml僅以0 9 氯化鈉注射液250ml稀釋 若稀釋后的藥液未立即使用 可于室溫條件下保存不超過6小時 包括保存放置時間和滴注時間 或于2 8 冷藏條件下保存不超過24小時 保存期間均不得冷凍或振搖 3 納武單抗靜脈滴注3mg kg 每2周1次 靜脈滴注時間為60分鐘 本藥注射液應以0 9 氯化鈉注射液或5 葡萄糖注射液稀釋 使其最終濃度為1 10mg ml 稀釋后的藥液在室溫下保存不得超過4小時 包括滴注時間 在2 8 條件下保存不得超過24小時 10 可使用克唑替尼 用法用量參照上文 6MET基因擴增或MET基因14外顯子跳躍突變 11 藥物用法及用量1 卡博替尼 Cabozantinib 膠囊口服140mg 每日一次 或片劑口服60mg 每日一次 不可與食物同服 服藥前至少2小時和服藥后至少1小時內不得進食 膠囊應整粒吞服 片劑應整片吞服 二者不可相互替代 如漏服 不得在下次給藥前12小時內補服 2 凡德他尼 Vandetanib 口服300mg 一日1次 可與或不與食物同服 不可壓碎 可將其置于60ml水中攪拌約10分鐘分散 不完全溶解 后立即服用或通過鼻胃管 胃造口術管給予 生育殘渣可使用120ml水混合后給予 7RET重排 12 藥物用法及用量1 T DM1 Ado trastuzumabemtansine 靜脈滴注3 6mg kg 每21天1周期 不得靜推 本藥粉針劑100mg和160mg分別以5ml和8ml無菌注射用水溶解為20mg ml的復溶液 溶解時需輕輕旋轉藥瓶 不得振搖 溶解后的溶液應立即使用 如不立即使用應于2 8 保存且于24小時內使用 不得冷凍 使用時取所需量的復溶液 以0 9 氯化鈉注射液250ml稀釋 稀釋后的溶液應立即使用 如不立即使用應于2 8 保存且于24小時內使用 不得冷凍 不得使用5 葡萄糖溶液稀釋 首次靜滴時間為90分鐘 滴注期間及滴注后至少90分鐘內應觀察患者是否出現發(fā)熱 寒戰(zhàn)或其他反應 如首次滴注耐受良好 則之后滴注時間為30分鐘 滴注期間及滴注后至少30分鐘內應進行觀察 8HER2突變 13 EGFR TKI耐藥的分子機制 原發(fā)性耐藥獲得性耐藥 14 原發(fā)性耐藥 T790MKRAS突變 EGFR下游信號通路的關鍵環(huán)節(jié) KRAS突變及野生型患者EGFR TKI治療有效率分別為3 和26 因此 KRAS突變可能與EGFR TKI的原發(fā)性耐藥有關 并可作為EGFR TKI療效不良的預測分子 基因測序發(fā)現多見于獲得性耐藥的T790M突變和MET擴增若等位基因頻率足夠高 也顯示出與原發(fā)性耐藥有關 EGFR TKI耐藥的分子機制 15 在TKI耐藥性的EGFR突變患者中 T790M出現的幾率高達50 T790M 20外顯子第790位點蛋氨酸 M 替代蘇氨酸 T 出現了位阻效應 減弱了與EGFR的ATP結合力 T790M突變增加了EGFR L858R突變體與ATP的親和力 而產生對TKI的獲得性耐藥T790M可直接影響藥物發(fā)揮作用 當患者被檢測到出現T790M突變后 即出現對厄洛替尼耐藥性現象 但當突變只出現在第19位外顯子時 耐藥性情況則可能出現逆轉基于此現象 靶向T790M突變出現了所謂第三代治療EGFR TKIs耐藥性藥物AZD9291 奧希替尼 16 原發(fā)性耐藥 T790MKRAS突變 EGFR下游信號通路的關鍵環(huán)節(jié) KRAS突變及野生型患者EGFR TKI治療有效率分別為3 和26 因此 KRAS突變可能與EGFR TKI的原發(fā)性耐藥有關 并可作為EGFR TKI療效不良的預測分子 基因測序發(fā)現MET擴增與原發(fā)性耐藥有關 EGFR TKI耐藥的分子機制 17 獲得性耐藥 EGFR二次突變 如T790M突變的出現 EGFR下游信號分子活化 PI3K AKT PTEN ERK MAPK等活化體外研究顯示 PI3K的p 100a突變 PIK3CA突變 可激活PI3K AKT通路并導致吉非替尼耐藥 過表達AKT可使敏感細胞系發(fā)生耐藥 PTEN缺失也可導致吉非替尼的獲得性耐藥 旁路激活 Met基因擴增 Her 2擴增 Her 2突變存在于2 4 的NSCLC 而Her 2擴増與過表達存在于20 35 的NSCLC 研究發(fā)現EGFR TKI耐藥患者中Her 2擴增發(fā)生率為12 而在未經EGFR TKI治療的患者中僅1 且與T790M突變具有排他性表型轉化 EGFR TKI耐藥的分子機制 18 MET基因擴增 MET是HGF的受體 編碼HGF酪氨酸激酶受體的跨膜區(qū) 與腫瘤的侵襲 轉移和擴增有關 采用EGFR TKIs治療EGFR突變的NSCLC患者 在出現耐藥性后對其腫瘤標本進行遺傳分析發(fā)現 MET基因出現擴增現象 同時還發(fā)現腫瘤具有上皮細胞向間充質細胞轉化現象出現 說明二者可能與NSCLC后期治療的耐藥性有關 FISH檢測 MET陽性肺腺癌患者較MET陰性患者具有較短的無進展生存期與總生存 MET FISH陽性結果與NSCLC患者的生存及預后具有密切關系MET擴增發(fā)揮生物學效應主要是通過使ERBB3蛋白發(fā)生磷酸化 繼而激活PI3K AKT通路 將細胞生存信號向下游傳遞 并且即使在使用EGFR TKIs時該通路依然可以發(fā)揮信號傳遞作用 所以如果同時使用EGFR TKIs與MET抑制劑可能會阻斷PI3K AKT通路 利于EGFR TKIs發(fā)揮抑制癌癥進展 這可能是一個潛在的治療NSCLC患者獲得性耐藥的方向 19 20 獲得性耐藥 EGFR二次突變 如T790M突變的出現 EGFR下游信號分子活化 PI3K AKT PTEN ERK MAPK等活化體外研究顯示 PI3K的p 100a突變 PIK3CA突變 可激活PI3K AKT通路并導致吉非替尼耐藥 過表達AKT可使敏感細胞系發(fā)生耐藥 PTEN缺失也可導致吉非替尼的獲得性耐藥 旁路激活 Met基因擴增 Her 2擴增 Her 2突變存在于2 4 的NSCLC 而Her 2擴増與過表達存在于20 35 的NSCLC 研究發(fā)現EGFR TKI耐藥患者中Her 2擴增發(fā)生率為12 而在未經EGFR TKI治療的患者中僅1 且與T790M突變具有排他性表型轉化 EGFR TKI耐藥的分子機制 21 BRAFV600E基因突變 部分KRAS基因為突變的NSCLC患者也會對EGFRTKI耐藥BRAF基因定位于人染色體7q34 編碼具有絲氨酸 蘇氨酸蛋白激酶活性的Raf蛋白 是KRAS下游信號分子 可將信號從KRAS傳至MEK1 2 22 23 24 CAP IASLC AMP聯合發(fā)布更新的肺癌患者分子檢測指南 本次更新的指南將分子標志物分為3類 1 必須檢測的分子標志物 包括EGFR ALK和ROS1 對于腫瘤組織中含有腺癌成分的肺癌患者 要進行常規(guī)檢測2 應該檢測的分子標志物 包括BRAF MET HER2 KRAS和RET 大的靶向測序panel應該包括這些基因 檢測結果可以指導患者參加臨床試驗 但對于只能進行單基因檢測的實驗室 不推薦常規(guī)檢測 3 正在研究中的潛在分子標志物 目前不推薦臨床常規(guī)檢測 LindemanNI CaglePT AisnerDL etal UpdatedMolecularTestingGuidelinefortheSelectionofLungCancerPatientsforTreatmentwithTargetedTyrosineKinaseInhibitors GuidelinefromtheCollegeofAmericanPathologists InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer andtheAssociationforMolecularPathology JThoracOncol 2017 25 PD L1和PD 1在肺癌免疫治療中的應用 26 Timelinesandmilestonesofthedevelopmentofanti PD 1 Fromgenediscoverythroughclinicaldevelopment 1992年 TasukuHonjo團隊從凋亡的B細胞系中首次克隆了PD 1 1999年 Honjo團隊發(fā)現PD 1敲除小鼠具有多器官的輕微自身免疫癥狀 這一工作清楚闡述了PD 1基因的免疫抑制功能 1999年 陳列平首次克隆并鑒定了人類B7 H1 2000年 GordonFreeman證明了B7 H1 PD 1的相互作用 并將這一分子改名為PD L1 2001年 Letchman團隊發(fā)現并命名了PD L2 2002年 陳列平團隊證明了PD L1途徑作為腫瘤免疫逃逸的可能機制 且在多種人類腫瘤組織而非正常組織中高表達 2006年 JohnsHopkins醫(yī)院首次開展抗PD 1的臨床試驗 DrewMPardoll Natureimmunology 2012 27 PD1 是一種主要表達于活化的T細胞表面的288個氨基酸的受體 于1992年由TasukuHonjo首先克隆 由于其功能與凋亡相關 所以被稱為programeddeath1 PD1 receptor PD1廣泛表達于CD4 CD8 T細胞 B細胞 單核細胞 NK細胞和樹突狀細胞的表面 其表達受IL2 7 15和21誘導 28 PD L1 表達于來源于淋巴造血系統的T B 巨噬細胞 間充質干細胞和肥大細胞的表面 還表達于非淋巴造血系統的成纖維細胞 肺上皮細胞 血管內皮細胞 間充質干細胞 鱗狀上皮細胞 神經元 星形膠質細胞 肝非實質細胞 胰島細胞等 其表達于胎盤的合體滋養(yǎng)葉細胞的主要功能是維持母體對胎兒免疫的耐受 此外 PDL1還表達于角膜和視網膜色素上皮細胞 并與PD1相互作用以保證眼球不發(fā)生自身免疫反應 29 原本PD 1或CTLA 4只是機體進化出來阻止淋巴細胞暴走的 要知道一旦淋巴細胞過于活力四射時 就會釋放洪荒之力 誤殺 吃瓜群眾 正常細胞 腫瘤君憑著特異性受體給PD 1或CTLA 4成功洗腦 而后就成功忽悠殺傷性T細胞放下屠刀 上了賊船 以后淋巴細胞對待它們也就是睜一只眼 閉一只眼了 以PD 1為例 當細胞毒T細胞上的PD 1分子與腫瘤細胞表面的PD L1配體結合時 腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷 30 免疫檢查點 Imm