歐洲肝病學(xué)會慢性乙型肝炎臨床管理 精品.doc

EASL臨床實(shí)踐指南：慢性乙型肝炎病毒感染的管理背 景流行病學(xué)和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)大約占世界人口的1/3的人們存在既往或現(xiàn)在感染HBV的血清學(xué)證據(jù)，3.5-4億人為慢性HBV表面抗原（HBsAg）攜帶者。慢性HBV感染的疾病譜和自然史是多種多樣的和不斷變化的，從非活動(dòng)攜帶狀態(tài)到進(jìn)展型肝炎，后者可以演變?yōu)楦斡不透伟?-4。每年死于HBV相關(guān)的末期肝病或肝癌的人數(shù)超過50-100萬，而且目前有5-10%的患者接受肝移植5-8。宿主和病毒因素以及與其它病毒尤其是HCV、HDV或HIV的共同感染、以及其他合并癥如酒精濫用、肥胖等都能影響HBV感染的自然史以及抗病毒治療的療效2-8。CHB可以表現(xiàn)為HBeAg陽性乙型肝炎或HBeAg陰性的CHB。在過去的十年內(nèi)，隨著HBV感染的人口老化，HBeAg陰性的CHB的流行率明顯增高，而且在許多地區(qū)包括歐洲，已成為慢乙肝的主要類型 4,9,10。慢性乙型肝炎的發(fā)病率和死亡率與持續(xù)的病毒復(fù)制和向肝硬化和/或肝癌（HCC）的進(jìn)展有關(guān)。沒有治療的慢性乙型肝炎患者的縱向研究表明，肝硬化5年累計(jì)發(fā)生率從8%到20%。未經(jīng)治療的代償期肝病5年肝功能失代償累計(jì)發(fā)生率大約是20%2-4,11-13，未經(jīng)治療的失代償期肝硬化患者預(yù)后較差，5年生存率僅有14-35%2-4,12。全球原發(fā)性肝癌發(fā)病率升高，多數(shù)是因?yàn)镠BV和/或HCV的感染，目前仍然占最常見腫瘤的第五位，占所有癌癥患者的5%左右。慢性乙型肝炎患者中HBV相關(guān)性HCC的年發(fā)病率較高，肝硬化一旦診斷，HCC的年發(fā)病率可以高達(dá)2%到5%13。然而HBV相關(guān)的HCC的發(fā)生率因地而異，而且與基礎(chǔ)的肝病階段相關(guān)。然而，HBV相關(guān)HCC的發(fā)生率隨地區(qū)分布而不同，并與肝病的基礎(chǔ)階段和可能暴露的環(huán)境致癌因素如黃曲霉毒素相關(guān)。人口流動(dòng)和遷移正改變著該病在歐洲或其他地方少數(shù)幾個(gè)地區(qū)流行率較低國家的流行情況和發(fā)病率。為降低這種疾病的全球負(fù)擔(dān)，需要?jiǎng)佑么罅康尼t(yī)療資源。自然史慢性乙型肝炎是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，其自然史可被概括的分為五個(gè)階段，但這卻并非必然連續(xù)的。（1）“免疫耐受期”的特征是HBeAg陽性、HBV高水平復(fù)制（以血清HBV DNA反映）、轉(zhuǎn)氨酶正?；虻退?、輕微或沒有肝臟壞死炎癥以及沒有或僅有緩慢的肝纖維化2,3,6.8。在此階段，HBeAg自發(fā)的陰轉(zhuǎn)的幾率較小。在圍產(chǎn)期或生命早期感染的個(gè)體此期較常見而且時(shí)間更長一些。由于病毒水平較高，這些病人具有高度傳染性。（2）免疫活動(dòng)期的特征是HBeAg陽性、低水平病毒復(fù)制（以血清HBV DNA低水平為表現(xiàn)）、轉(zhuǎn)氨酶水平升高或波動(dòng)、中重度的肝臟壞死炎癥活動(dòng)以及與前期對比更為快速進(jìn)展的肝纖維化2-4,6,8，此期可發(fā)生于免疫耐受期之后（免疫耐受的部分破壞）的數(shù)年，而對于成年期感染的患者來說，此期可能更為頻繁和/或更迅速的到達(dá)，并伴有特異性抗HBV免疫的成熟。此期可能持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。HBeAg自發(fā)性陰轉(zhuǎn)率增高，此期以血清學(xué)轉(zhuǎn)換為抗HBc為終點(diǎn)。（3）“非活動(dòng)的HBV攜帶狀態(tài)”發(fā)生于HBeAg向抗-HBe之后，其特征為極低或檢測不到的血清HBV DNA水平、轉(zhuǎn)氨酶正常。確定一名患者為非活動(dòng)的HBV攜帶需要至少隨訪一年，期間至少每3-4個(gè)月復(fù)查一次丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和HBV DNA水平。ALT水平應(yīng)保持持續(xù)在正常值范圍內(nèi)（傳統(tǒng)的臨界值為40IU/L）14、HBV DNA應(yīng)低于2000IU/ml。然而，部分非活動(dòng)攜帶者HBV DNA可高于2000IU/ml（通常低于20 000IU/ml）伴持續(xù)正常的ALT水平14-17。HBV DNA低于2000IU/ml但ALT升高的患者通常建議給予肝組織學(xué)檢查以鑒別肝損害的原因。作為對免疫控制的結(jié)果，這種狀態(tài)標(biāo)志著良好的遠(yuǎn)期預(yù)后，絕大部分患者發(fā)生肝硬化、HCC的風(fēng)險(xiǎn)均較低18-20。在持續(xù)數(shù)年的HBV DNA檢測不到的情況下，可以出現(xiàn)自發(fā)的HBsAg陰轉(zhuǎn)或出現(xiàn)HBsAb血清學(xué)轉(zhuǎn)化，每年發(fā)生率為1-3%15。另一方面，也可以進(jìn)展為CHB，通常為HBeAg陰性的CHB21。因此，非活動(dòng)HBV攜帶者應(yīng)終生隨訪，1年后ALT至少每6個(gè)月檢測一次，并定期測定HBV DNA水平14?；€血清HBVDNA水平高于2000IU/ml的患者應(yīng)進(jìn)行更為密切的隨訪，對這些患者肝纖維化無創(chuàng)性評估非常有用，甚至可以考慮肝臟活檢14。已有報(bào)道非活動(dòng)攜帶者HBsAg水平可低于1000IU/ml，但這種HBsAg水平偶爾可見于CHB患者22。（4）HBeAg陰性CHB發(fā)生于免疫活動(dòng)期的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化之后或在數(shù)年或數(shù)十年的非活動(dòng)攜帶狀態(tài)之后發(fā)展而來，代表CHB自然史中更遲的免疫反應(yīng)階段。其特征表現(xiàn)為周期性的再活動(dòng)，HBV DNA和轉(zhuǎn)氨酶水平波動(dòng)和活動(dòng)性肝炎4,23-25。此類患者HBeAg陰性，在前C/C區(qū)啟動(dòng)子區(qū)域的核苷酸置換而導(dǎo)致HBV變異，不能表達(dá)或僅表達(dá)低水平的HBeAg。HBeAg陰性的CHB發(fā)生病情長久的自發(fā)緩解的幾率較低4,23。對真正的非活動(dòng)的HBV攜帶者與HBeAg陰性的CHB處于自發(fā)緩解期的患者進(jìn)行鑒別非常重要，但有時(shí)也很困難，前類患者預(yù)后良好，發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)低，而后者有活動(dòng)性肝病，進(jìn)展為進(jìn)展期的肝纖維化、肝硬化及其相關(guān)的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，如失代償期肝硬化和HCC。對患者進(jìn)行詳細(xì)的評估是十分必要的，每3-4個(gè)月檢查一次ALT和HBV DNA水平，至少隨訪1年，可以觀察活動(dòng)期的HBeAg陰性的CHB活動(dòng)波動(dòng)性23。(5) 在HBsAg消失后的HBsAg陰性期，低水平的HBV復(fù)制持續(xù)存在，肝臟內(nèi)可以檢測到HBV DNA26。一般情況下，血清中檢測不到HBV DNA，而可以檢測到抗HBc伴或不伴抗HBs。在肝硬化發(fā)生之前出現(xiàn)的HBsAg消失與后果的改善及發(fā)生肝硬化、肝功能失代償及HCC的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。隱匿性HBV感染（肝內(nèi)檢測到低水平的HBV DNA 200IU/ml，或血中HBV DNA檢測不到）的臨床意義尚不清楚26，免疫抑制可以導(dǎo)致此類患者的再活動(dòng)27,28。假如HBsAg的自發(fā)清除或經(jīng)治療誘發(fā)清除之前肝硬化已經(jīng)發(fā)生，患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)依然存在29-31。方法學(xué)歐洲肝病學(xué)會本臨床實(shí)踐指南系對20XX年初發(fā)布的EASL HBV臨床實(shí)踐指南的更新。臨床實(shí)踐指南專家組制定，此專家組系由歐洲肝病學(xué)會理事會精心挑選，經(jīng)20XX年HBV指南專家同行評議，建議并經(jīng)歐洲肝病學(xué)會理事會批準(zhǔn)。本指南盡可能以已經(jīng)發(fā)表的證據(jù)為依據(jù)，當(dāng)證據(jù)不能獲得時(shí)，專家個(gè)人意見和經(jīng)驗(yàn)也可作為依據(jù)。20XX年9月之前的重要會議的手稿和摘要也被予以評估。這些指南中的證據(jù)和建議已根據(jù)推薦評估發(fā)展和評價(jià)分級（GRADE）系統(tǒng)進(jìn)行分級，因此建議的力度反映了基礎(chǔ)證據(jù)的質(zhì)量。GRADE系統(tǒng)的原則被明確敘述。這些臨床實(shí)踐指南中的證據(jù)質(zhì)量被分為三個(gè)等級水平：高(A)、中（B）、低（C）；GRADE系統(tǒng)對建議提供了2級分類：強(qiáng)（1）和弱（2）（見表1）。臨床實(shí)踐指南因此考慮了證據(jù)質(zhì)量：越是高質(zhì)量的證據(jù)，確保對應(yīng)的是越強(qiáng)烈的建議，參數(shù)選擇及結(jié)果變異性越大或不確定性越大，就越有可能對應(yīng)越弱的建議32-37。等級不提供定義，考慮到實(shí)用因素，在部分原稿中用數(shù)月而不是數(shù)周（例如：6和12個(gè)月分別代替24和48/52周）。臨床實(shí)踐指南專家組考慮到以下問題：l 治療之前如何評估肝臟疾病？l 治療的目標(biāo)和終點(diǎn)是什么？l 應(yīng)答定義是什么？l 一線治療的最理想的方法是什么？l 應(yīng)答的預(yù)測因素有那些？l 耐藥的定義是什么以及如何管理耐藥？l 如何監(jiān)測治療？l 何時(shí)可以停止治療？l 如何治療特殊人群？l 有哪些問題尚未解決？表1 證據(jù)和建議的分級（采用GRADE系統(tǒng)）32-37注釋標(biāo)記證據(jù)分級高質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步研究不太可能改變我們對結(jié)果評價(jià)的置信度A中等質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步研究有可能對結(jié)果評估的置信度重大并可能改變評價(jià)B低或非常低質(zhì)量證據(jù)進(jìn)一步研究在評估結(jié)果時(shí)極可能對結(jié)果評價(jià)的置信度有重要影響，很可能改變評價(jià)，任何評價(jià)均不確定C建議的分級強(qiáng)力保證建議建議強(qiáng)度的影響因素包括證據(jù)的質(zhì)量、推定病人重要的結(jié)果及花費(fèi)1較弱的建議參數(shù)選擇和值的變異性大或有更不確定：認(rèn)定是更弱的建議，確定建議的不可靠、高費(fèi)用或資源消耗2指南肝病治療前的評估首先，必須建立慢性HBV感染和肝臟疾病的因果關(guān)系，并對肝病的嚴(yán)重程度作出評估。另外，應(yīng)建議慢性HBV感染患者的一級親屬和性伴侶進(jìn)行HBV血清學(xué)標(biāo)志物（HBsAg、抗HBc、抗HBs）檢測，如這些標(biāo)志物陰性，應(yīng)予以疫苗接種（A1）。并非所有慢性乙型肝炎患者均出現(xiàn)持續(xù)升高的轉(zhuǎn)氨酶，免疫耐受期患者和非活動(dòng)攜帶者的轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)正常，而一部分HBeAg陰性的CHB可能也會出現(xiàn)間歇的ALT水平正常，因此適當(dāng)?shù)拈L期縱向隨訪是很重要的。（1） 肝病嚴(yán)重程度的評估包括：生化標(biāo)志物包括轉(zhuǎn)氨酶AST 和ALT、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶、膽紅素、和血清白蛋白及球蛋白、；血細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間，以及肝臟超聲（A1）。通常情況下ALT水平高于AST，但當(dāng)疾病進(jìn)展到肝硬化時(shí)，此比值可能倒置。肝硬化形成后，其特征可見，進(jìn)行性白蛋白水平的下降和/或-球蛋白的升高以及凝血酶原時(shí)間延長常伴有血小板計(jì)數(shù)的減少。（2） HBV DNA檢查和HBV DNA水平的測定對于診斷、治療決策及其后患者的監(jiān)測都是非常必要的（A1）。由于適時(shí)PCR定量方法的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性及較寬的動(dòng)態(tài)范圍，該方法被強(qiáng)烈推薦用于病人的隨訪38-41(A1)。WHO已確定HBV DNA濃度規(guī)范化表達(dá)的國際標(biāo)準(zhǔn)42。血清HBV DNA水平應(yīng)該表達(dá)為IU/ml以保證有可比性，為評價(jià)抗病毒治療的療效，對于同一個(gè)病人應(yīng)該使用同一種檢驗(yàn)方法。本文中的HBVDNA值均表示為IU/ml，copies/ml值除以系數(shù)5即可轉(zhuǎn)換為IU/ml。（3） 針對引起慢性肝病的其他原因應(yīng)該系統(tǒng)的排查，包括與HDV、HCV和/或HIV的合并感染（A1）；慢性HBV感染者應(yīng)進(jìn)行甲肝病毒抗體（抗HAV）檢測，如抗HAV陰性應(yīng)建議進(jìn)行甲肝疫苗接種。合并癥包括酒精性、自身免疫性、代謝性肝病所致的肝脂肪變性或脂肪肝也應(yīng)予以評估。（A1）（4） 常建議肝臟活組織檢查以確定炎癥壞死和肝纖維化程度，因?yàn)楦闻K組織形態(tài)學(xué)可以幫助決定是否開始治療（A1）。據(jù)報(bào)道肝活檢的適應(yīng)癥在治療的適應(yīng)癥內(nèi)?；罱M織檢查對排查肝病的其他原因如脂肪肝或脂肪型肝炎也有幫助。盡管肝組織活檢是一種侵入性操作，但發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的非常低（1/4000-10000）。足夠大的針吸活組織標(biāo)本對精確判斷肝臟損傷、尤其是纖維化的程度至關(guān)重要43（A1）。對于有肝硬化臨床證據(jù)或者不管肝臟炎癥分級及肝纖維化分期治療指證明確的患者進(jìn)行肝組織活檢通常是沒有必要的（A1）。目前越來越多的興趣集中在非侵入性方法上，包括血清標(biāo)志物和瞬時(shí)彈性圖對評估肝纖維化是一個(gè)補(bǔ)充或者可以替代肝活檢44-51。瞬時(shí)彈性圖是一個(gè)在歐洲被廣泛應(yīng)用的非侵入性的方法，它可以提供精確地肝硬化的診斷，雖然結(jié)果可能會受到與高ALT水平相關(guān)的肝臟嚴(yán)重炎癥和不同研究中最佳的肝臟硬度的界面值不同的困擾52,53。治療的目標(biāo)乙型肝炎的治療目標(biāo)是改善生活質(zhì)量，預(yù)防向肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、原發(fā)性肝癌以及死亡的發(fā)生，從而達(dá)到改善生存率的目的。通過持續(xù)的抑制病毒，這個(gè)目標(biāo)是可以達(dá)到的，隨之相伴的是慢性肝炎的組織活動(dòng)的減輕、肝硬化風(fēng)險(xiǎn)降低、無肝硬化或至少在有肝硬化的患者中發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)降低54（B1）。然而由于被感染肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的持續(xù)存在，HBV感染不能被完全清除，這可以解釋HBV的再活動(dòng)26,55,56。此外，HBV基因與宿主的基因整合，并有可能有利于HCC的發(fā)生和發(fā)展57-59。治療終點(diǎn)治療必須保證病毒復(fù)制抑制到一定程度，進(jìn)而達(dá)到生化學(xué)恢復(fù)、組織學(xué)改善、防止并發(fā)癥的發(fā)生。理想的終點(diǎn)是HBsAg消失，然而在目前的抗HBV制劑治療下，這并不常見，一個(gè)更為現(xiàn)實(shí)的治療終點(diǎn)是誘導(dǎo)維持病毒學(xué)的持續(xù)抑制。（1） 在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者，理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)的HBsAg陰轉(zhuǎn)，伴或甚至不伴有抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)化，這與慢性乙型肝炎的活動(dòng)完全徹底的緩解和遠(yuǎn)期預(yù)后的改善密切相關(guān)（A1）。（2） 對于HBeAg陰性的患者（伴有持久的抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的基線HBeAg陽性患者或基線HBeAg陰性）來講，持續(xù)的脫離治療的前提下所產(chǎn)生病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答是令人滿意的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@一被證明與預(yù)后的改善有關(guān)(A1)。（3） 對于那些沒有達(dá)到抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者在長期的抗病毒治療的前提下，保持病毒學(xué)緩解（用敏感的PCR法檢測不到HBVDNA）是最接近的理想的終點(diǎn)（A1）。應(yīng)答的定義應(yīng)答可以分為生化學(xué)、血清學(xué)、病毒學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答，所有的應(yīng)答都可以在治療過程或治療后的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評估。病毒學(xué)應(yīng)答的定義因時(shí)間點(diǎn)（治療中或治療后）和治療的類型不同而異。兩類不同的藥物可用于CHB的治療：普通或聚乙二醇化的-干擾素（IFN或PEG-IFN）和核苷/核苷酸類似物（在本文中被統(tǒng)稱為NAs）。生化學(xué)應(yīng)答被定義為ALT水平的正?；瑒t可以在治療中、治療結(jié)束和治療結(jié)束后的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測定。由于ALT水平在一定時(shí)間內(nèi)經(jīng)常波動(dòng)，需要至少每3個(gè)月一次檢測ALT水平，治療結(jié)束后最低限度至少隨訪1年，以確定治療結(jié)束后獲得持續(xù)的生化學(xué)應(yīng)答（B1）。應(yīng)當(dāng)指出的是，評估治療后的持續(xù)的生化學(xué)應(yīng)答率有時(shí)可能很困難，因?yàn)橹委熃K止的第一年內(nèi)，部分CHB患者在長期的生化學(xué)緩解發(fā)生之前，可在短期內(nèi)（持續(xù)時(shí)間通常3個(gè)月）出現(xiàn)ALT升高。這種情況下，ALT升高后至少2年的更為密切的隨訪似乎更合適，以確定治療后的生化學(xué)的持久緩解（C2）。HBeAg血清學(xué)應(yīng)答主要適用于HBeAg陽性的CHB患者，定義為HBeAg消失和抗HBe的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。HBsAg血清學(xué)應(yīng)答適用于所有CHB患者，定義為HBsAg的消失和抗HBs的產(chǎn)生。IFN/PEG-IFN治療中的病毒學(xué)應(yīng)答：l 原發(fā)性無應(yīng)答尚未很好的確定。l 病毒學(xué)應(yīng)答定義為HBVDNA水平低于2000IU/ml，通常在治療6個(gè)月、治療結(jié)束及治療結(jié)束后6個(gè)月和12個(gè)月測定評估。l 治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答定義為治療結(jié)束后至少12個(gè)月HBVDNA水平低于2000IU/ml。核苷類治療的病毒學(xué)應(yīng)答：n 原發(fā)無應(yīng)答定義為治療3個(gè)月HBVDNA水平從基線下降小于1log10IU/ml。n 病毒學(xué)應(yīng)答定義為使用敏感的PCR方法檢測不到HBVDNA。依據(jù)肝病病情的嚴(yán)重程度和核苷類藥物的種類，通常在治療過程中每3-6個(gè)月評估一次。部分病毒學(xué)應(yīng)答：定義為對于依從性良好的患者治療6個(gè)月后HBVDNA下降超過1log10 IU/ml，但仍能測得到。l 病毒學(xué)突破：定義為治療過程中HBV DNA從最低水平值升高超過1log10 IU/ml。通常發(fā)生于以ALT水平升高為特征的生化學(xué)突破之前。NUC治療過過程中病毒學(xué)突破的主要原因是對治療的依從性差和/或選擇性的HBV耐藥變異（抗藥性）的發(fā)生（A1）。l HBV對NA（s）耐藥性的特征是因氨基酸置換導(dǎo)致的HBV變異，降低了HBV對服用的NA（s）敏感性。耐藥性可以導(dǎo)致治療原發(fā)無應(yīng)答或在治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破（A1）。l NA（s）停藥到目前為止并不常見。然而部分患者NA（s）可以停藥。停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答定義與使用干擾素治療類似，需要治療結(jié)束后至少12個(gè)月HBVDNA低于2000IU/ml。組織學(xué)應(yīng)答定義為與治療前組織學(xué)表現(xiàn)相比壞死炎癥活動(dòng)性降低（HAI或Ishak系統(tǒng)評分降低2分）而不伴有肝纖維化的加重。完全應(yīng)答定義為治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答并伴有HBsAg的消失。治療的適應(yīng)證 對于HBeAg陽性或陰性的CHB，治療的適應(yīng)證是一樣的，這主要基于以下三個(gè)條件的綜合：l 血清HBV DNA的水平l 血清轉(zhuǎn)氨酶的水平l 組織學(xué)的分級與分期當(dāng)患者的HBV DNA水平超過2000IU/ml（即大約1000copies/ml）和/或血清ALT水平超過正常上限（ULN），以及肝臟活組織檢查（或者當(dāng)在HBV感染者中被驗(yàn)證的非侵入性指標(biāo)）顯示中、重度炎癥壞死活動(dòng)和/或用標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)（例如METAVIR評分活動(dòng)A2或纖維化F2）至少是證實(shí)的肝纖維化（A1）。治療適應(yīng)癥還應(yīng)考慮患者的年齡、健康狀況、HCC或肝硬化的家族史以及肝外表現(xiàn)。下述亞群患者應(yīng)分別考慮肝組織活檢和治療的需要：l 免疫耐受期患者：大多數(shù)患者年齡在30歲以下，持續(xù)正常的ALT水平和高HBV DNA水平，沒有任何可查覺得肝病和肝癌或肝硬化的家族史，這樣的患者不需要立即的肝組織活檢或治療，至少每3-6個(gè)月追蹤隨訪一次是必要的（B1）。對于這樣的患者如年齡大于30歲和/或有肝癌或肝硬化家族史應(yīng)考慮肝組織活檢甚至治療。l ALT水平持續(xù)正常（至少每3個(gè)月一次，至少1年）而且HBVDNA水平在2000IU/ml以上20000IU/ml以下、沒有任何肝病證據(jù)的HBeAg陰性患者不需要積極地肝組織活檢和治療（B1）。密切隨訪觀察是必需的，每3個(gè)月檢測一次ALT水平、每6-12個(gè)月檢測一次HBVDNA水平，至少3年（C1）。3年后，他們應(yīng)象所有非活動(dòng)慢性HBV攜帶者一樣接受隨訪。這種情況下，選擇一種無創(chuàng)方法如Fibroscan來評估肝纖維化的嚴(yán)重程度可能是很有用的（C2）。l 明顯活動(dòng)的CHB患者：ALT水平在2ULN以上、血清HBVDNA在20,000IU/ml以上的HBeAg陽性或陰性的患者應(yīng)開始治療，甚至不需要肝組織活檢（B1）。此類患者，肝組織活檢可能提供其他有用信息，但通常并不能改變治療的決定。對于這樣的患者，因無肝組織活檢，治療開始之前使用一種無創(chuàng)手段來評估肝纖維化程度而且更為重要的是確定或排除肝硬化是十分重要的（B1）。l HBV DNA陽性的代償期肝硬化患者即使ALT水平正常，也應(yīng)考慮治療(B1)。l HBVDNA陽性的失代償期肝硬化患者需要立即使用NA(s）進(jìn)行抗病毒治療。病毒復(fù)制的控制可以獲得顯著地臨床改善60-62。但對于極晚期的肝病患者抗病毒治療可能并不能充分挽救有些患者，此時(shí)應(yīng)該考慮肝移植(A1)。目前治療的結(jié)果目前已有的CHB治療藥物包括IFN、PEG-IFN和6種NAs。抗HBV治療的NAs可分為核苷類（拉米夫定、替比夫定、恩曲他濱、恩替卡韋）和核苷酸類（阿德福韋和替諾福韋）。在大多數(shù)歐洲國家PEG-IFN-2b和恩曲他濱沒有被批準(zhǔn)用于HBV的治療。歐洲已批準(zhǔn)拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋用于HBV的治療，替諾福韋和恩曲他濱的復(fù)合片劑已被批準(zhǔn)用于HIV感染的治療。這些藥物的療效已經(jīng)1年（替比夫定是2年）的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)?，F(xiàn)在從部分亞組患者的隨機(jī)試驗(yàn)擴(kuò)展中和幾個(gè)隊(duì)列研究中已獲得長期結(jié)果。表2和表3顯示不同試驗(yàn)中這些藥物的應(yīng)答率，這些試驗(yàn)用的HBV DNA檢測方法不一樣，所有藥物試驗(yàn)均是非頭對頭對照。表2. HBeAg陽性CHBPEG-IFN治療6個(gè)月隨訪12個(gè)月（48或52周）以及NAs治療12個(gè)月（48或52周）的主要研究結(jié)果PEG-IFN核苷類核苷酸類PEG-IFN-2aPEG-IFN-2bLAV LdTETVADVTDF劑量180g100g100mg600mg0.5mg10mg245mg參考文獻(xiàn)636463,65-68686769,7070抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換（%）322916-18222112-1821HBVDNA60-80IU/ml(%)14736-44606713-2176ALT 正常#（%）413241-72776848-5468HBsAg轉(zhuǎn)陰（%）370-10.5203表3. HBeAg陰性CHB接受PEG-IFN治療6個(gè)月隨訪12個(gè)月（48或52周）以及NAs治療12個(gè)月（48或52周）的主要研究結(jié)果PEG-IFN核苷類核苷酸類PEG-IFN-2aLAV LdTETVADVTDF劑量*180g100mg600mg0.5mg10mg245mg參考文獻(xiàn)9168,90-92689270,9370HBVDNA90%78,83-85。12個(gè)月的PEG-IFN治療HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3-7%，拉米夫定為1%，阿德福韋0%、恩替卡韋為2%、替比夫定為0.5%，替諾福韋為3%63-70。（PEG-）IFN治療結(jié)束后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答或延長NA（s）治療的患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率升高77,78,84,85,89。（2） HBeAg陰性患者表3中列出了PEG-IFN治療6個(gè)月隨訪12個(gè)月及NA治療12個(gè)月的應(yīng)答率68,70,90-93。PEG-IFN治療6個(gè)月隨訪12個(gè)月和NA（s）治療12個(gè)月的脫離治療的持續(xù)應(yīng)答率分別是20%和3-5年的患者，可維持病毒學(xué)緩解率95%84,96。PEG-IFN-2a治療隨訪到12個(gè)月時(shí)（治療結(jié)束后6個(gè)月時(shí)）的HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3%，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋均為068,70,90-93。PEG-IFN-2a治療后3年HBsAg陰轉(zhuǎn)率升高到9%，5年升高到12%97,98。相反，對于HBeAg陰性的CHB患者NA（s）治療的前4-5年內(nèi)，極少能觀察到HBsAg的陰轉(zhuǎn)77.84,99,100。應(yīng)答的預(yù)測某些特定的基線及治療中的預(yù)測因素對后續(xù)的應(yīng)答反應(yīng)的預(yù)測作用已被確定，對現(xiàn)有的抗病毒治療的預(yù)測因素在不同的藥物有不同的時(shí)間點(diǎn)。預(yù)測因素對指導(dǎo)抗病毒治療的開始和繼續(xù)可能有所幫助。（1） IFN/PEG-IFN為基礎(chǔ)的治療l 治療前因素HBeAg陽性CHB抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素有低病毒載量（HBVDNA2108IU/ml）、高血清ALT水平（正常上線的2-5倍以上）、HBV基因型和肝活檢高活動(dòng)性分值（至少A2）63,64,101,102（B2）。PEG-IFN治療后，HBVA和B基因型分別較D和C基因型患者抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg陰轉(zhuǎn)率更高63,64,103,104。HBeAg陰性CHB，沒有治療前較強(qiáng)的病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因子。l 治療過程中對于HBeAg陽性的CHB，治療12周時(shí)HBV DNA下降到小于20,000IU/ml,患者有50%的機(jī)會會發(fā)生HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換105,而且伴隨著HBVDNA下降免疫激活的ALT的反跳與更常見的抗-HBe血清性轉(zhuǎn)換相關(guān)106（B2）。近期資料顯示12周時(shí)HBsAg水平低于1500IU/ml以下是抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換更強(qiáng)的預(yù)測因子107,108(C2)。而治療12周時(shí)HBsAg水平大于20,000 IU/ml或無降低與隨后低可能性發(fā)生抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)107-109(C2)。24周時(shí)HBsAg水平也可以預(yù)測抗HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換105(B2)。對于HBeAg陰性CHB，有報(bào)道稱治療到12周時(shí)，HBVDNA降低到20,000IU/ml以下有50%的機(jī)會獲得治療后持續(xù)應(yīng)答110。對歐洲D(zhuǎn)基因型的HBeAg陰性CHB患者來講，HBsAg無下降并且HBVDNA下降低于2log10IU/ml似乎可以作為無應(yīng)答的預(yù)測111,112(B2)。近期幾個(gè)報(bào)告顯示HBsAg的下降預(yù)示著治療結(jié)束后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg的陰轉(zhuǎn)113-115。但在患者臨床管理的實(shí)踐中，需要更進(jìn)一步的研究來明確如何更好的應(yīng)用HBsAg水平。（2） 核苷（酸）類似物治療：l 治療前的預(yù)測因子對于HBeAg陽性的CHB，預(yù)測HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的治療前的預(yù)測因子包括低病毒載量（HBV DNA3ULN）以及肝組織活檢高活動(dòng)性評分69,70,77,116（A1）。對任何一種NA，HBV基因型不影響其病毒學(xué)應(yīng)答率117(A1)l 治療過程中對于HBeAg陽性或陰性的CHB來講，拉米夫定或替比夫定治療24周和阿德福韋治療48周時(shí)發(fā)生的病毒學(xué)應(yīng)答（實(shí)時(shí)PCR法測不到HBV DNA）與較低的耐藥發(fā)生率相關(guān)，也就是說可以獲得更好的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的機(jī)會以及HBeAg陽性患者的更高的HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率77,100,118,119（B1）。HBeAg陽性的患者接受NA治療過程中出現(xiàn)HBsAg的下降可以鑒別隨后發(fā)生HBeAg或HBsAg陰轉(zhuǎn)的病例120-122(C2)。治療的策略：如何去治療當(dāng)前，對于HBeAg陽性或陰性的CHB患者有兩種不同的治療策略：使用（PEG-）IFN或一種NA有限療程的治療和使用NA（s）的長療程治療。（PEG-）IFN理論上的優(yōu)勢是沒有耐藥，而且具有免疫介導(dǎo)HBV感染的控制作用，進(jìn)而有機(jī)會在脫離治療后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和HBV DNA持續(xù)測不到的患者的HBsAg陰轉(zhuǎn)。副作用多見和皮下注射是（PEG-）IFN治療的主要缺點(diǎn)。（PEG-）IFN的禁忌癥是乙肝相關(guān)的失代償期肝硬化或自身免疫性疾病以及那些沒有控制的嚴(yán)重的抑郁或精神的病患者，以及妊娠期女性患者（A1）。恩替卡韋和替諾福韋是強(qiáng)效HBV抑制劑，并具有較高的耐藥基因屏障67,70,78,85,92,123(圖1)。因此可以將它們放心的作為單藥治療的一線用藥（A1）。其它3種NAs可能在高效高耐藥屏障的藥物不可獲得或不適用的情況下用于CHB的治療（A1）。拉米夫定是一個(gè)價(jià)格便宜的制劑，但單藥治療可以產(chǎn)生很高的耐藥變異率124-127。阿德福韋酯比替諾福韋更貴、療效更差，并能引起較高的耐藥率70,85,100。替比夫定是較強(qiáng)的HBV抑制劑，但因其耐藥基因屏障低，在基線高水平病毒復(fù)制的患者或治療6個(gè)月后HBV DNA不轉(zhuǎn)陰的患者中具有高耐藥發(fā)生率68,77;對于基線低水平病毒血癥（HBeAg 陽性2108IU/ml、HBeAg陰性2106IU/ml）且治療6個(gè)月后HBVDNA陰轉(zhuǎn)的患者替比夫定耐藥發(fā)生率相對較低77,128對個(gè)體病人來說，存在幾種治療的選擇，但做出合理的一線選擇和二線選擇有時(shí)是困難的。對HBeAg陽性或陰性的CHB患者來說有兩種不同的治療策略：使用長效干擾素或核苷類藥物的有限療程治療和核苷類藥物的長療程治療。（1） 使用(PEG-)IFN或一種NA的有限療程治療。這種策略的目的在于脫離治療后取得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答（A1）。l 使用(PEG-)IFN的有限療程治療：(PEG-)IFN，只有能夠獲得，已經(jīng)取代標(biāo)準(zhǔn)干擾素用于CHB的治療，主要是因?yàn)槠涫褂梅奖悖恐芤淮危?。對HBeAg陽性的患者主要推薦使用PEG-IFN 48周以取得最好的抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換機(jī)會，這種方案也被應(yīng)用于HBeAg陰性的CHB患者，以保證在脫離治療之后獲得最好的持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的機(jī)會。關(guān)于(PEG-)IFN和NAs的優(yōu)點(diǎn)、副作用和用藥的方便性（表4）全部信息都應(yīng)該提供給患者以使其能夠參與決策（A1）。Peg-干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療顯示出較高的治療期間的病毒學(xué)應(yīng)答率但沒有發(fā)現(xiàn)更高的治療結(jié)束后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率63,64,91。PEG-IFN與替比夫定聯(lián)合顯示有更強(qiáng)的抗病毒作用，但因較高風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重的多神經(jīng)病而被叫停129。因此目前PEG-IFN與拉米夫定或替比夫定聯(lián)合的方案均不被推薦（A1）。關(guān)于Peg-干擾素與其他核苷類藥物聯(lián)合治療的有效性和安全性的信息很有限而且目前尚未推薦這種聯(lián)合治療。l 用一種NA治療的有限療程治療在HBeAg陽性的CHB患者治療中獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后是可以完成的，然而治療之前對具體療程是不能預(yù)測的，因?yàn)檫@取決于抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的時(shí)機(jī)和抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換后繼續(xù)治療的時(shí)間。NAs停藥后，抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能不能持久，至少對于低效制劑是這樣的，相當(dāng)比例的這些患者在停止治療后需要嚴(yán)密的病毒學(xué)監(jiān)測。嘗試NA有限療程治療時(shí)應(yīng)該選用強(qiáng)效和高基因屏障制劑以快速將病毒水平降至檢測水平之下并避免因HBV耐藥而導(dǎo)致的病毒學(xué)突破（A1）。一旦獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，NA治療應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行6-12個(gè)月130;這些患者治療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)答率（持續(xù)抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換）有望達(dá)到40-80%79,80,130-134(B1)。表1 聚乙二醇干擾素與核苷類似物治療慢性乙肝的優(yōu)缺點(diǎn)聚乙二醇干擾素核苷類似物優(yōu)點(diǎn)有限療程抗病毒作用強(qiáng)無耐藥發(fā)生耐受性好HBe或HBs血清轉(zhuǎn)換率高口服給藥缺點(diǎn)抗病毒療效一般療程不固定病人耐受性差耐藥變異率高皮下注射HBe和HBs血清轉(zhuǎn)換率低（2）NA（s）長療程治療。這種策略對那些預(yù)期不能或無法到達(dá)持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者并需要延長治療的患者是必須的，即不能獲得HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽性患者和HBeAg陰性患者。這種策略也被推薦于肝硬化的患者，不管其HBeAg狀態(tài)或治療中HBe發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換（C1）。單藥治療的一線選擇應(yīng)該選用那些抗病毒作用強(qiáng)耐藥資料理想的藥物，例如替諾福韋或恩替卡韋（A1）。不論用藥與否，獲得并維持實(shí)時(shí)PCR檢測不到HBV DNA是最理想的（B1）。恩替卡韋和替諾福韋的遠(yuǎn)期（例如5-10年后）療效、安全性和耐受性仍不清楚。替諾福韋或恩替卡韋單藥治療3年在絕大多數(shù)患者可達(dá)到持續(xù)的病毒學(xué)緩解(A1)。尚未有資料顯示接受恩替卡韋和替諾福韋的NA初始治療的患者體內(nèi)聯(lián)合NA（s）治療有何優(yōu)勢135（C1）。 治療失敗鑒別原發(fā)無應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)突破是十分重要的41,136。原發(fā)無應(yīng)答。恩替卡韋或替諾福韋、拉米夫定或替比夫定治療產(chǎn)生原發(fā)性不應(yīng)答的現(xiàn)象十分少見。對任何NA產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答的患者，檢查其依從性是很重要的。對于依從性好的原發(fā)不應(yīng)答患者，識別出可能的HBV耐藥變異有助于制定出合理的挽救策略，即及早換用更強(qiáng)效的藥物，從而能夠有效地對抗耐藥病毒變異株(B1)。與其他NAs相比，阿德福韋治療產(chǎn)生原發(fā)不應(yīng)答的概率更大（大約10%20%），這是因?yàn)槠淇共《警熜Р⒎亲罴?。對阿德福韋原發(fā)性無應(yīng)答的NA(s)初治患者，推薦盡快換用替諾福韋或恩替卡韋(B1)。部分病毒學(xué)應(yīng)答。現(xiàn)有的所有NAs 都可能會產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答。檢查患者依從性很重要。對于服用拉米夫定或替比夫定（耐藥基因屏障較低的藥物）24周時(shí)發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，或接受阿德福韋酯（耐藥出現(xiàn)相對較晚的中效藥物）治療48周時(shí)發(fā)生部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者推薦換用無交叉耐藥且更強(qiáng)效的藥物（恩替卡韋或替諾福韋）對于服用恩替卡韋或替諾福韋（耐藥基因屏障高的強(qiáng)效藥物）產(chǎn)生部分病毒學(xué)應(yīng)答患者的最佳處理方法目前尚有爭議。48周時(shí)發(fā)生部分病毒應(yīng)答的患者，必須考慮到48周時(shí)的HBV DNA 水平與其動(dòng)力學(xué)，血清HBV DNA 水平下降的患者可繼續(xù)同一藥物（恩替卡韋或替諾福韋）治療，隨時(shí)間推移，病毒學(xué)應(yīng)答率可上升，并且這兩種藥物長期單藥治療的耐藥性非常低137 (B1)。部分專家建議加用其它藥物，以預(yù)防長期用藥過程中發(fā)生耐藥，特別是在少部分患者，盡管其藥物依從性良好但并無進(jìn)一步的HBV DNA 水平下降 (C2)。病毒學(xué)突破。 依從性好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與HBV耐藥相關(guān)。已證實(shí)為病毒學(xué)突破但依從性良好的患者，可行基因型耐藥檢測，盡管在拉米夫定或替比夫定單藥治療有明確病毒學(xué)突破的NA 初治患者這并不是絕對必要(B1)。使用不同的NAs 直至5年之后的耐藥率見圖1，恩替卡韋和替諾福韋初治患者5年耐藥率分別為1.5%與0%78,123，因此，接受恩替卡韋或替諾福韋初治患者的病毒學(xué)突破通常是由于藥物依從性差。耐藥風(fēng)險(xiǎn)與基線HBV DNA 水平高，HBV DNA 下降緩慢以及既往不是最佳的NA 治療有關(guān)，通過監(jiān)測HBV DNA 盡早在生化學(xué)突破（ALT 升高）之前識別耐藥，并鑒別耐藥突變的類型以調(diào)整治療策略。實(shí)際上，臨床與病毒學(xué)研究已證實(shí)，一旦病毒載量增加就盡早調(diào)整治療方案的益處。耐藥風(fēng)險(xiǎn)與初次治療的患者基線HBV DNA水平高、治療期間HBV DNA下降緩慢及前期治療不是最佳的NA治療密切相關(guān)。通過監(jiān)測HBV DNA水平，應(yīng)在發(fā)生生化學(xué)突破（ALT升高）前盡可能早期識別出病毒耐藥，并識別出耐藥變異類型有助于調(diào)整治療策略。事實(shí)上，臨床和病毒學(xué)研究已證明，一旦病毒載量增加就及早調(diào)整治療方案的益處99,138 (B1)。表5 最常見的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料HBV變異敏感性水平拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋替諾福韋野生型SSSSSM204IRRISSL180M+M204VRRISSA181T/VISSRSN236TSSSRIL180M+M204V/II169TV173LM250VRRRSSL180M+M204V/IT184GS202I/GRRRSS左欄顯示的是氨基酸替換資料。每種藥物的敏感性水平：S（敏感），I（中等/敏感性降低），R（耐藥）一旦耐藥，應(yīng)啟動(dòng)合適的補(bǔ)救療法，應(yīng)用無交叉耐藥的抗病毒作用最強(qiáng)的藥物，以期將誘發(fā)多重耐藥病毒株的風(fēng)險(xiǎn)降至最低（A1）。應(yīng)注意的是，由于出現(xiàn)多重耐藥株的風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)嚴(yán)格避免序貫使用低耐藥屏障的中、高耐藥風(fēng)險(xiǎn)藥物（拉米夫定、阿德福韋、替比夫定）單藥治療(C1)。表5顯示最常見的HBV耐藥變異的交叉耐藥資料139。在拉米夫定耐藥的情況下，基于當(dāng)前的證據(jù)，多數(shù)專家建議，換用替諾福韋與在拉米夫定基礎(chǔ)上加用替諾福韋療效相似140。在阿德福韋耐藥的情況下，換用恩替卡韋或替諾福韋或恩曲他濱替諾福韋片（一種單一的片劑）是一種選擇 141,142。有報(bào)道，由于阿德福韋耐藥相關(guān)的病毒學(xué)突破導(dǎo)致的高血清HBV DNA 水平患者，替諾福韋單藥治療的療效并不是最佳140。在替比夫定耐藥的患者中，首選換用或加用替諾福韋136。有關(guān)治療少見的恩替卡韋耐藥方面的資料較少，在此類患者換用或加用替諾福韋可能是優(yōu)先選擇136。迄今為止，尚無替諾福韋耐藥方面的報(bào)道，推薦在此類患者應(yīng)由專門的實(shí)驗(yàn)室檢測基因型耐藥和表型耐藥，以明確交叉耐藥情況。明確有替諾福韋耐藥的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇附加核苷類似物聯(lián)合治療，如患者既往無拉米夫定耐藥，換用恩替卡韋可能就足夠。在多重耐藥的患者中，基因型耐藥檢測非常有價(jià)值，并應(yīng)聯(lián)合核苷類似物和核苷酸類似物（首選替諾福韋）治療。l 拉米夫定耐藥： 換用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）（B1）。阿德福韋耐藥：如在阿德福韋治療之前為NA 初治患者，換用恩替卡韋或替諾福韋(B1)；有高病毒血癥的此類患者，優(yōu)先選擇恩替卡韋(C2)；如患者既往有拉米夫定耐藥，可換用替諾福韋和加用一種核苷類似物(C1)。 l 替比夫定耐藥： 換用或加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）（C1）。恩替卡韋耐藥： 換用或加用替諾福韋（如果沒有替諾福韋，加用阿德福韋）（C1）。替諾福韋耐藥： 目前尚沒有檢測到替諾福韋耐藥。因此，尚無該方面的經(jīng)驗(yàn)。如明確有替諾福韋耐藥，加用恩替卡韋，替比夫定，拉米夫定或恩曲他濱似乎是合理的(C2)。如患者既往未經(jīng)拉米夫定治療，換用恩替卡韋可能就足夠；既往有拉米夫定耐藥的患者，首選加用恩替卡韋(C2)。圖3 在公開發(fā)表的試驗(yàn)中，首次接受核苷酸類似物治療患者對拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）耐藥的累積發(fā)生率。這些研究納入不同人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和不同的隨訪終點(diǎn)。如何監(jiān)測治療和確定治療終點(diǎn) PEG-IFN 有限療程治療PEG-IFN 治療的患者，應(yīng)每月檢測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清ALT 水平，每3 個(gè)月檢測TSH，為安全起見，所有患者均應(yīng)在治療的12 個(gè)月中進(jìn)行監(jiān)測。l HBeAg 陽性患者；在治療的第6 個(gè)月和第12 個(gè)月與治療后的第6 個(gè)月和第12 個(gè)月，應(yīng)檢測HBeAg 和抗HBe 抗體以及血清HBV DNA 水平。持續(xù)治療后抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換與ALT正常以及血清HBV DNA 小于2000 IU/ml 是期望的結(jié)果(A1)。在隨訪期間通過實(shí)時(shí)PCR 檢測不到HBV DNA 是最佳的結(jié)果，因?yàn)榕cHBsAg 消失這一顯著變化有關(guān)(B1)。PEG-IFN 治療出現(xiàn)抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg 陽性患者，需要長期隨訪，因?yàn)橛邪l(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)為HBeAg或進(jìn)展為HBeAg 陰性CHB 可能81,82 (A1)。如HBV DNA 檢測不到，在抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后，應(yīng)每間隔12 個(gè)月檢測HBsAg，這是由于HBsAg 消失率隨時(shí)間推移而增加87，HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者應(yīng)檢測抗HBs。通過3-6 個(gè)月PEG-IFN 治療達(dá)到HBV DNA 和/或HBsAg 水平快速下降的患者，其應(yīng)答可能性增加。相反，通過3 個(gè)月PEG-IFN 治療未達(dá)到HBsAg 水平低于20000 IU/ml 或任何程度的HBsAg 下降，其達(dá)到抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的可能性低107109，因此，應(yīng)考慮停止PEG-IFN 治療(C2)。HBeAg 陰性患者；在治療的第6 個(gè)月和第12 個(gè)月與治療后的第6 個(gè)月和第12 個(gè)月，應(yīng)檢測血清HBV DNA 水平，有HBV DNA2000 IU/ml 的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答通常與肝病緩解有關(guān)。通過實(shí)時(shí)PCR 檢測不到HBV DNA 是理想的期望持續(xù)治療后應(yīng)答，就長期而言，HBsAg 消失的可能性更高。如HBV DNA 仍然檢測不到，應(yīng)每間隔12 個(gè)月檢測HBsAg (B1)。HBsAg 陰轉(zhuǎn)的患者應(yīng)檢測抗HBs。一個(gè)療程PEG-IFN 治療之后第12 個(gè)月達(dá)成持續(xù)治療后應(yīng)答的HBeAg陰性患者，需要長期隨訪，因?yàn)槿杂袑砑膊≡侔l(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但隨時(shí)間推移這種可能似乎減少143(A1)。HBeAg 陰性患者，特別是那些基因型D 的患者，通過3 個(gè)月PEG-IFN 治療未達(dá)到任何程度的血清HBsAg 水平下降和血清HBV DNA 水平2 log10 IU/ml 下降，則應(yīng)答的可能性低，因此，應(yīng)考慮停止PEG-IFN 治療111,112 (B2)。HBeAg陽性患者有限期的核苷類似物治療 NAs 有限療程治療的目的是維持治療后抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA 2000 IU/ml 和ALT 正常，甚至HBsAg 清除(A1)。應(yīng)每6 個(gè)月檢測HBeAg 和抗HBe，在治療期間每3-6 個(gè)月通過敏感的PCR 方法檢測HBV DNA。實(shí)時(shí)PCR 檢查HBV DNA 抑制到檢測不到水平和隨后抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換與生化學(xué)及組織學(xué)應(yīng)答有關(guān)。研究顯示，NA 治療能在抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后的12 個(gè)月停用(B1)。部分抗HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后停止NA 治療的患者，可能需要再治療，因?yàn)樗麄冸y以維持血清學(xué)和/或病毒學(xué)應(yīng)答79,80,131134。因此，NA 治療可能將繼續(xù)，直至HBsAg 清除有或無抗HBs，特別是在有嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化的患者(C1)?？笻Be 血清學(xué)轉(zhuǎn)換之后，應(yīng)每間隔12 個(gè)月檢測HBsAg，然而，在NA 治療期間或之后，并不常觀察到HBsAg 消失（表2）。NAs 長期治療理想上，應(yīng)達(dá)到HBV DNA 下降至實(shí)時(shí)PCR 檢測不到的水平（即低于1015 IU/ml）以避免耐藥，因而HBV DNA 監(jiān)測是檢測治療失敗的關(guān)鍵(A1)。在第3 個(gè)月時(shí)應(yīng)檢測HBV DNA水平以查明病毒學(xué)應(yīng)答情況，然后每3-6 個(gè)月檢測。在耐藥屏障高的藥物恩替卡韋或替諾福韋治療期間，一旦患者依從性和療效可明確，則隨訪監(jiān)測HBV DNA 的頻率可以減少(C1)。NAs 經(jīng)腎臟代謝，肌酐清除率50 ml/min 的患者推薦適當(dāng)調(diào)整劑量(A1)。因此，所有擬行NA 治療的患者，均應(yīng)在治療前檢查血清肌酐水平和估算的肌酐清除率(A1)。另外，所有患者均應(yīng)評估基線時(shí)腎臟風(fēng)險(xiǎn)，腎臟高危風(fēng)險(xiǎn)包括以下一點(diǎn)或數(shù)點(diǎn)；失代償期肝硬化，肌酐清除率60 ml/min，未控制的高血壓，蛋白尿，未控制的糖尿病，活動(dòng)性腎小球腎炎，伴隨的腎毒性藥物，實(shí)體器官移植。據(jù)報(bào)道所有NAs 治療均有輕微的腎臟功能下降，或許除外替比夫定，后者似乎可改善肌酐清除率144 (C1)。核苷酸類似物潛在的腎毒性似乎較高，特別是阿德福韋145 (B1)。因此，阿德福韋或替諾福韋治療期間，所有CHB 患者通過血肌酐（估算的肌酐清除率）和血清磷酸鹽水平監(jiān)測腎臟不良反應(yīng)目前是恰當(dāng)?shù)模塑疹愃莆镏委熎陂g，具有腎臟高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者通過血肌酐（估算的肌酐清除率）監(jiān)測腎臟不良反應(yīng)也是恰當(dāng)?shù)?C1)。在治療第1年每間隔3個(gè)月監(jiān)測腎功能，之后在無惡化的情況下每6個(gè)月監(jiān)測一次；腎臟風(fēng)險(xiǎn)低的患者最初的3個(gè)月每月監(jiān)測一次，然后每3個(gè)月監(jiān)測一次直至1年，之后在無惡化的情況下每6個(gè)月監(jiān)測一次；具有腎臟高危風(fēng)險(xiǎn)的患者(C2)，如肌酐清除率60 ml/min 或血清磷酸鹽水平2 mg/dl 應(yīng)