（有機化學(xué)專業(yè)論文）新型除草劑除草定的合成和血小板抗凝劑阿那格雷的合成.pdf

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二氯一1 ，5 一二氫咪唑并 2 ，卜b 喹唑啉 一2 ( 3 h ) 一酮) ，其合成主要中間體經(jīng)核磁共振氫譜、紅外光譜等確認(rèn)，其最終 產(chǎn)物經(jīng)液質(zhì)聯(lián)用譜圖確認(rèn)。合成路線與文獻方法不同，在前三步反應(yīng)化學(xué)位 置選擇性高、分離簡單、收率高；在后兩步中避免了劇毒藥品氰化澳。工作 分為以下幾個主要方面： 1 、3 ，4 一二氯一n - ( 肟基乙酰) 苯胺一6 一磺酸的合成 由鹽酸羥胺、水合三氯乙醛和3 ，4 - 二氯苯胺一6 一磺酸在硫酸鈉的水溶液中 反應(yīng)生成3 ，4 - 二氯= n - ( 肟基乙酰) 苯胺一6 一磺酸。 2 、3 ，4 一二氯一6 一磺酸基靛紅的合成 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 3 ，4 - 氯- n - ( 肟基乙酰) 苯胺- 6 - 磺酸經(jīng)濃硫酸催化環(huán)化制得3 ，4 一二氯 - 6 - 磺酸基靛紅。 3 、4 。5 一二氯靛紅的合成 3 ，4 - - - 氯- 6 - 磺酸基靛紅在7 0 的熱的濃硫酸中加熱回流3 小時脫去磺酸 基得到4 ，5 - 二氯靛紅，結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外確認(rèn)。 4 、5 ，6 一二氯一2 一氨基苯甲酸的合成 將3 0 的雙氧水滴加到4 ，5 一二氯靛紅的5 的氫氧化鈉溶液中，邊加邊攪 拌，4 ，5 一二氯靛紅開環(huán)生成5 ，6 - - - 氯一2 一氨基苯甲酸，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜確認(rèn)。 5 、2 ，4 一二羥基一5 ，6 一二氯喹唑啉的合成 5 ，6 - 氯- 2 - 氨基苯甲酸和尿素在1 3 0 ( 2 加熱反應(yīng)兩小時，稍冷加入8 的 氫氧化鈉溶液再回流兩小時，冷卻抽濾得乳白色固體，加入溫水，用鹽酸調(diào) 節(jié)到p h = 1 ，在6 0 下反應(yīng)半小時，得到產(chǎn)物2 ，4 一二羥基一5 ，6 一二氯喹唑啉。 6 、2 ，4 ，5 ，6 - 四氯喹唑啉的合成 方法一是2 ，4 - 羥基一5 ，6 - 二氯喹唑啉、五氯化磷和三氯氧磷混合，在 8 0 c 下加熱反應(yīng)8 小時，得到白色固體2 ，4 ，5 ，6 一四氯喹唑啉，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁 氫譜確認(rèn)。 方法二是2 ，4 一二羥基一5 ，6 一二氯喹唑啉與五氯化磷在苯溶液中加熱回流8 小時，得到產(chǎn)物2 ，4 ，5 ，6 一四氯喹唑啉。 7 、2 ，5 ，6 一三氯一3 ，4 一二氫喹唑啉的合成 在冰水浴中，將2 ，4 ，5 ，6 - 四氯喹唑啉的氯仿和乙醇( 5 ：2 ) 的混合溶液滴 加到硼氫化鈉中在室溫下反應(yīng)攪拌2 3 小時，得到2 ，5 ，6 一三氯一3 ，4 一二氫喹 唑啉，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜確證。 8 、2 ，5 ，6 一三氯- 3 ，4 - 氫喹唑啉一3 一乙酰胺的合成 2 ，5 ，6 - 三氯一3 ，4 一二氫喹唑啉與無水碳酸鉀和碘乙酰胺反應(yīng)生成2 ，5 ，6 一 三氯一3 ，4 一二氫喹唑啉一3 一乙酰胺。 9 、阿那格雷的合成 2 ，5 ，6 一三氯一3 ，4 - - - 氫喹唑啉一3 一乙酰胺在無水條件下甲苯作溶劑與n a i l 回流反應(yīng)得產(chǎn)物阿那格雷，由于所得產(chǎn)物收率較低，雜質(zhì)不易分離，所以只 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 作了液一質(zhì)聯(lián)用譜圖進行大致確認(rèn)。 關(guān)鍵詞：異氰酸酯、脲嘧啶、除草定、阿那格雷、4 ，5 - 二氯靛紅、2 ，4 一 二羥基一5 ，6 - 二氯喹唑啉、2 ，4 ，5 ，6 - 四氯喹唑啉、2 ，5 ，6 - 三氯一3 ，4 一二氫喹唑 啉一3 一乙酰胺 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 a b s t r a c t t h i sp a p e ri sm a d eo ft w op a r t s ：t h es y n t h e s i so ft h en o v e lw e e d i c i d e b r o m a ci1a n dt h eb l o o dp l a t e l e ta n t i a g g r e g a t i v em e d i c a m e n ta n a g r e l i d e o n ep a r ti sa b o u tt h es y n t h e s i so fb r o m a ci 1b yi s o c y a n a t ee s t e r f i n g ，a c y l a t i n g ， c y c l i z i n ga n db r o m i n a t i n gf r o mt w oe l e m e n tr e a g e n t so f ：m e t h y l - - 3 - - a m i n o c r o t o n a t e a n ds c c b u t y l a m i d e b r o m a c i li san o v e lw e e d i c i d e i t sc h e m i c a ln a m ei s 5 - b r o m o - 6 - m e t h y l 一3 一 m e t h y l ( p r o p y l ) 一2 ，4 ( i h ，3 h ) - p y r i d i n e - d i o n e t h ea c y l a t i n g ， c y c l i z i n gr e a c t i o nw e r es i m p l y f i e di no n e - p o ta sc o m p a r e dw i t hr e f e r e n c e i t s s t r u c t u t ei sc h a r a c t e r i z e db v1 h n m r 、1 3 c n m ra n di tf o l l o w s ： 1 t h ep r e p a r a t i o no fs c c - b u t y l i s o c y a n a t e m e t h y l 一3 a m i n o c r o t o n a t er e a c t e dw i t ht r i p h o s g e nt op r e p a r es c c b u t y l i s o c y a n a t e 2 t h ep r e p a r a t i o no f3 - $ e c b u t y l 一6 一m e t h y l u r a c i l s e c b u t y l i s o c y a n a t er e a c t e dw i t hs c c b u t y l a m i d e ，t h e nr e a c t e dw i t hs o d i u m m e t h a n o lt op r e p a r e3 - s c c b u t y b 6 一m e t h y l u r a c i l 3 t h ep r e p a r a t i o no fb r o m a c i1 3 - s e c - b u t y l - 6 m e t h y l u r a c i lr e a c t e dw i t hb r o m i n ei nt h es o l v e n to fa c e t i ca c i d t op r e p a r et h ef i n a lp r o d u c tb r o m a o i l t h eo t h e rp a r ti sa b o u tt h es y n t h e s i so fa n a g r e l i d eb yn i n es t e p sf r o mt h r e e e l e m e n tr e a g e n t so f ：h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，t h i c h l o r o a c e t a l d e h y d e m o n o h y d r o a t ea n d3 , 4 一d i c h l o r o a n i l i n e 一6 一s u r f o n i c a n a g r e l i d ei sab l o o dp l a t e l e t a n t i a g g r e g a t i v em e d i c a m e n t i t sc h e m i c a ln a m ei s6 , 7 - d i c h l o r o 一1 ，5 一d i h y d r o i m i d a z o 【2 ，1 一b q u i n a z o l i n 一2 ( 3 h ) 一o n e m y w o r ki n c l u d e st h e s y s t h e s i so fi t s m e d i a l p r o d u c t sw h i c ht h es t r u c t u r e sa r cc h a r a c t e r i z e db y1 h n m r 、i r t h ef i n a lp r o d u c t i sc h a r a c t e r i z e db yl c m s i nt h ef o r m e rt h r e e s t e p s ，m ys y n t h e t i cm e t h o d 4 山東大學(xué)硬士學(xué)位論文 e x c e l l e dr e p o r t e dm e t h o di ns e l e c t i v i t y , s e p a r a t i o na n dy i e l d s i nt h el a s ts t e p ，m y s y n t h e t i cm e t h o da v o i dv i r u l e n tb r c n i tf o l l o w s ： 1 t h ep r e p a r a t i o no f3 , 4 一d i c h o l o n n i t r o s o a c e t a n i l i d e - 6 s u l f u n i c h y d r o x y l a m i n eh y d r o c h l o r i d e ，t r j c h l o r o a c e t a l d e h y d em o n o h y d r o a t ea n d3 , 4 一 d i c h l o r o a n i l i n e - 6 - - s u l f o n i cw e r ea d d e dt oas o l u t i o no fs o d i u ms u l f a t ea n dw a t e r ， r e f l u x i n gt op r e p a r e3 , 4 - d i c h o l o n n i t r o s o a c e t a n i l i d e 一6 一s u l f o n i c 2 t h ep r e p a r a t i o no f3 , 4 一d i c h l o r o a n i l i n e 一6 一s u l f o n i c i s a t i n 3 4 一d i c h o l o n j l j t r o s o a c c t a n i l i d e 一6 一s u r f u n i cr e a c t e dw i t hc o n c e n t r a t e d s u l f u r i ca c i dt op r e p a r e3 , 4 - d i c h l o r o a n i l i n e 一6 一s u r f o n i c i s a t i n 3 t h ep r e p a r a t i o no f4 , 5 - d i c h l o r o i s a t i n 3 4 - d i c h l o r o a n i l i n e 一6 一s u l f o n i c i s a t i nw a sd i s s o l v e d i n7 0 o fh o t c o n c e n t r a t e ds u l f u r i ca c i da n dh e a t e da t r e f l u x i n gf o r t h r e eh o u r st og e t 4 ，5 一d i c h i o r o i s a t i n 4 t h ep r e p a r a t i o no f5 , 6 - d i c h l o r o 一2 一a n t h r a n i l i l ca c i d t oas t i r r e ds o l u t i o no f4 , 5 一d i c h l o r o i s a t i ni n5 s o d i u mh y d r o x i d ew a sa d d e d d r o p w i s e3 0 h y d r o g e np e r o x i d et op r e p a r e5 , 6 - d i c h l o r o 一2 一a n t h r a n i l i l ca c i d 5 t h ep r e p a r a t i o no f2 , 4 一d i h y d r o x y 一5 ，6 d i c h l o r o q u i n a z o l i n e 2 ，4 一d i h y d r o x y 一5 ，6 一d i c h l o r o q u i n a z o l i n ew a sm i x e dw i t hu r e aa n dh e a t e da t 1 3 0 f u rt w oh o u r s t h e nc o o l e d t h es o l u t i o no f8 o fs o d i u mh y d r o x i d ew a s a d d e dt ot h er e a c t i o nm i x t u r ea n dh e a t e da tr e f l u x i n gf u rt w oh o u r s ，t h e nc o o l e d t h ew h i t ep r e c i p i t a t ew a sf i l t e r e do f f w a r mw a t e rw a sa d d e da n dn e u t r a l i z e dw i t h 1 0 s u l f u r i ca c i dt op h = 1 t h em i x t u r ew a sh e a t e da t6 0 。cf u rah a l fh o u rt og i v e w h i t ec r y s t a l s2 , 4 一d i h y c ! r o x y 一5 ，6 一d i c h l o r o q u i n a z o l i n e 6 t h ep r e p a r a t i o no f2 ，4 ，5 ，6 一t e t f a c h i o r o q u i n a z o l i n e t h i sc o m p o u n dc a nb es y n t h e s i z e di nt w ow a y s o n ei st h a tt h em i x t u r eo f 2 , 3 - d i h y d r o x y 一5 ，6 一d i c h i o r o q u i n a z o l j n e ，p h o s p h o r u sp e n t a c h o r i d ea n dp h o s p h o r u s o x y c h l o r i d ew e r eh e a t e da tr e f l u x i n gf o re i g h th o u r st or e s u l tt h ew h i t en e e d l e s t h eo t h e rm e t h o di st h a tt h em i x t u r eo f 2 ，3 一d i h y d r o x y 一5 ，6 一d i c h l o r o q u j n a z o l j n e ， 5 些壅查堂墮主蘭垡笙奎 p h o s p h o r u sp e n t a c h o r i d ew e r ea d d e di n t ob e n z e n ea n dh e a t e da tr e f l u x i n gf o r e i g h th o u r st og i v et h ep r o d u c t2 , 4 ，5 ，6 一t e t r a c h l o r o q u i n a z o l i n e 7 t h ep r e p a r a t i o no f2 , 5 ，6 一t r i c h l o r o - 3 , 4 一d i h y d r o q u i a z o l i n e n a b h 4w a sa d d e dt ot h es o l u t i o no f2 , 4 ，5 ，6 t e t r a c h l o r o q u i n a z o l i n ei n c h l o r o f o r ma n de t h a n o l ( 5 ：2 ) i nc o o l i n g ，t h e nt h em i x t u r ew a ss t i r r e dt o2 3 h o u r sa tr o o mt e m p e r a t u r ef o r m i n g2 , 5 ，6 - t r i c h l o r o 一3 , 4 一d i h y d r o q u i n a z o l i n e 8 t h ep r e p a r a t i o no f2 , 5 ，6 一t r i c h l o r o - 3 ，4 d i h y d r o q u i n a z o l i n e 一3 一a c e t a m i d e 2 , 5 ，6 t r i c h l o r o - 3 ，4 一d i h y d r o q u i n a z o l i n er e a c t e dw i t hk 2 c 0 3 ，i o d oa c e t a m i d e i ne t h a n o la tr e f l u x i n gt e m p e r a t u r et op r e p a r e 2 , 5 ，6 一t r i c h l o r o - 3 ，4 一d i h y d r o q u i n a z o l i n e - 3 。a c e t a m i d e 9 t h ep r e p a r a t i o no f a n a g r e l i d e 2 ，5 ，6 - t r i e h l o r o - 3 ，4 - d i h y d r o q u i n a z o l i n e 一3 一a c e t a m i d ew a sr e f l u x i e dw i t hn a h i nt h es o l v e n to ft o l u e n ea n h y d r o u st op r o d u c et h ep r o d u c t t h ep r o d u c ti sn o te a s y t os e p a r a t i o nb e c a u s et h el o wy i e l d i t ss t r u c t u r ei sa p p r o x i m a t e l yc h a r a c t e r i z e db y i ，c ，m s k e yw o r d s ：s c c b u t y l i s o c y a n a t e 、3 - s c c b u t y l 一6 一m e t h y l u r a c i l 、b r o m a ci1 、 a n a g r e l i d e 、4 , 5 - d i c h l o r o i s a t i n 、2 , 4 d i b y d r o x y 一5 ，6 一d i c h l o r oq u i n a z o l i n e 、 2 ，4 ，5 ，6 一t r e c h l o r o q u i n a z o l i n 、2 , 5 ，6 一t r i c h l o r o - 3 ，4 一d i h y d r oq u i n a z o l i n e - 3 - a c e t a m i d e 。 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 第一部分除草劑“除草定”的合成研究 第一章前言 人類在二十一世紀(jì)，面臨著五大挑戰(zhàn)：人口與糧食、環(huán)境與環(huán)境質(zhì)量、 資源與能源、醫(yī)療方面與新的信息系統(tǒng)。糧食對人類生存具有重要意義，世 界農(nóng)業(yè)面臨每年增加7 0 0 0 萬人口的巨大壓力，而耕地面積卻因環(huán)境惡化，在 不斷地減少“3 。通過農(nóng)藥的使用，來提高單位面積糧食產(chǎn)量是2 l 世紀(jì)農(nóng)業(yè)的 重要舉措之一。 世界上的雜草約有五萬種，其中在經(jīng)濟上造成損失的有1 8 0 0 余種，而在 主要糧食作物田發(fā)生的雜草有2 0 0 余種，這直接導(dǎo)致每年使農(nóng)作物減產(chǎn)約1 5 。 隨著化學(xué)工業(yè)化的發(fā)展及社會進步，化學(xué)防治雜草己成為雜革防除的最主要 手段之一。 除草劑的分類方法很多，按酶抑制劑的作用機理可分為： 1 乳酸合成酶( a l s ) 乙酰羥酸合成酶( a h a s ) 抑制劑 a l s a 姒s 抑制劑屬內(nèi)吸傳導(dǎo)型除草劑，通過抑制雜草的a l s a h a s ，阻止 支鏈氨基酸和蛋白質(zhì)的生物合成，干擾d n a 的合成及細(xì)胞分裂與生長，最終 導(dǎo)致雜草的死亡。其對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要有磺酰脲類、瞇唑啉酮類、三唑并 嘧啶磺酰胺類和嘧啶水楊酸類。 2 乙酰輔酶a 羧化酶( a c c a s e ) 抑制劑 a c c a s e 也是一種內(nèi)吸傳導(dǎo)型除草劑，作用特點是藥劑經(jīng)莖葉處理后，迅 速吸收并傳導(dǎo)到整個植株，積累于植物分生組織，抑制植物體內(nèi)a c c a s e ，導(dǎo) 致脂肪酸合成受阻而使雜草死亡。其對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要有芳氧羧酸類和環(huán) 己烯酮類。 3 卟啉氧化酶( p r o t o x ) 抑制劑 p r o t o x 抑制劑是一“種觸殺型除草劑，通過植物細(xì)胞中p r o t o x 積累而發(fā)揮 藥效。莖葉處理后，可被迅速吸收到敏感植物吸收組織中，使植株迅速壞死， 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 或在陽光照射下脫水干枯而死。它的化學(xué)結(jié)構(gòu)主要有：二苯醚類、三唑啉酮 類、吡唑類、酰亞胺類、環(huán)狀亞胺類、脲嘧啶類。 4 羥基苯基丙酮酸酯雙氧化酶( h p p d ) 抑制劑 h p p d 抑制劑通過抑制h p p d 的合成，導(dǎo)致酪氨酸的累積，使質(zhì)體醌和生育 酚的生物合成受阻，進而影響到類胡蘿 素的生物合成。該類化合物不僅對 作物安全，而且對環(huán)境、生態(tài)的相容性和安全性極高，殘余物可在生長季節(jié) 內(nèi)消失”1 。它主要有三種結(jié)構(gòu)：吡唑類、三酮類和異惡唑類。 此外，還有胡蘿卜索生物合成抑制劑、細(xì)胞分裂與生長抑制劑、生長素 輸送抑制劑、植物生長調(diào)節(jié)劑等。 自從1 9 4 2 年美國z i m e r m a np w 和h i t c h c o c ka e 發(fā)現(xiàn)2 ，4 一滴( 2 ， 4 一d ) 的除草作用，除草劑的開發(fā)得以快速發(fā)展。2 0 世紀(jì)5 0 6 0 年代主要開 發(fā)了苯氧羧酸、氨基甲酸酯、2 ，6 - 二硝基苯胺等類除草荊，用量為2 5 k g h m 2 ， 而進入二十世紀(jì)八十年代美國杜幫公司開發(fā)的磺酰脲類系列除草劑，其用量 降到l o g h m 2 。至此，除草劑工業(yè)進入超商效時代。像磺酰胺類，嘧啶醚類， 2 h 一1 ，2 ，4 一噻二唑并嘧啶類等已酰乳酸合成酶a l s 抑制劑類除草劑的銷售額 增長較快，而一些用量高、毒性大的除草劑品種將逐漸淡出市場“1 。 近年來，在新型除草劑創(chuàng)造中，雜環(huán)化合物占據(jù)了主要地位，尤其是具有 超高除草活性，高選擇性的稠雜環(huán)新型除草劑“1 ，如杜邦公司開發(fā)的玉嘧磺 卜2 ，用量為5 5 0g h m 2 ，它們適合于玉米田，可防除禾本科，莎草科雜草 和闊葉雜草，同時還具有低毒，低殘留，易降解等特點。又如日本住友公司 開發(fā)的環(huán)狀亞胺類除草劑f l u m i o x a z i n l 一4 等，其用量為4 5 9 0 9 h m 2 ，適用 于大豆，花生，小麥，大麥等農(nóng)作物?？傊s環(huán)化合物已是新型除草劑開 發(fā)的主流，也是2 l 世紀(jì)農(nóng)藥發(fā)展的方向和重點，當(dāng)前，除草劑開發(fā)研制的趨 勢和特點主要在以下方面： ( 1 ) 環(huán)境相容性好，用量少。即除草劑對非靶標(biāo)生物的毒性低，影響小， 在大氣，土壤，水體，作物中易于分解。新開發(fā)的產(chǎn)品大都是作用在酶的分 子水平上，其用量極少，在土壤的殘效期適宜，對下茬作物安全。 ( 2 ) 創(chuàng)制高活性和選擇性的品種。 8 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 在研制超高活性或超高活性除草劑中，含硫氮的雜環(huán)相對分子質(zhì)量在3 0 0 以上的復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)成為了研制熱點，而在分子中適當(dāng)位置引入一些不常 見的新元素己成為今后努力取得突破的手段之一，在這方面最成功的是引入 氟原子，在農(nóng)藥分子中的適當(dāng)部位用氟取代氫，其理化性質(zhì)比較小，生物活 性卻提高很大，含氮雜環(huán)化合物主要為吡啶、吡唑、嘧啶等。 ( 3 ) 立體異構(gòu)體除草劑的研究成為2 1 世紀(jì)除草劑發(fā)展方向之一。 在現(xiàn)有的除草劑品種中，分子中含有手性原子或碳一碳雙鍵或叁鍵的化合 物愈來愈多，對于以前廣泛使用的外消旋除草劑，已開始使用單一的旋光活 性產(chǎn)品。文獻”1 報道，具有旋光異構(gòu)的品種約占2 5 。 ( 4 ) 從除草劑作用機理中選擇靶標(biāo)模型，確定新品種開發(fā)途徑。 近年來，在除草劑研究領(lǐng)域，人們從作用機理上將除草劑劃分為光合作用 抑制型、氨基酸合成抑制型、植物激素干擾型、細(xì)胞分裂抑制型等，通過研 究除草劑作用機理來選擇靶標(biāo)酶，目前已確定的除草劑靶標(biāo)共有1 7 種。且針 對雜草和作物代謝機理之間的差異開發(fā)各種酶抑制劑：乙酰乳酸合成酶抑制 劑、乙酰輔酶a 羧化酶抑制劑、對羥基苯基丙酮酸酯雙氧化酶抑制劑、原卟 啉原i x 氧化酶抑制劑等0 1 。 ( 5 ) 利用生物產(chǎn)生的天然活性物質(zhì)直接作為農(nóng)藥或以其新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu) 作先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)合成的類似物，日益受到重視。例如，從 植物體內(nèi)分出具有除草作用的次生物三噻吩卜1 2 ，根莖的根能分泌出一種促 進雜草發(fā)芽的物質(zhì)硬鬃酶，從而使寄生草狄角金過早發(fā)芽而死亡。 我國除草劑工業(yè)以前基本上都是仿制外國品種。自從1 9 5 8 年沈陽化工廠 生產(chǎn)2 ，4 一滴( 2 ，4 - d ) 開始我國除草劑工業(yè)化的歷史后，我國先后仿制了苯 氧羧酸( 如：2 ，4 一滴、禾草靈等) 、氨基甲酸酯( 如：滅草靈，殺草丹等) 、 脲( 如：西瑪津、撲草凈等) 、酰胺( 如：甲草胺、乙革胺等) 、二苯醚( 如： 除草醚、果爾等) 、磺酰脲( 如：甲磺隆、氯嘧磺隆等) 、咪唑啉酮( 如：咪 草煙、滅草喹等) 等類除草劑，共計約6 0 個品種，h 0 余個廠家生產(chǎn)。但是 自從1 9 9 3 年1 月我國實行新的專利法，對1 9 8 6 年以后開發(fā)、在我國未生產(chǎn) 和銷售的品種進行行政保護以后，許多性能優(yōu)異的除草劑已不能再進行仿制， 9 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 從而我國的除草劑工業(yè)走上了創(chuàng)新與仿制相結(jié)合的道路。近年來，我國每年 進口農(nóng)藥額達一億美元以上，其中除草劑占大部分。因而，高效、新型的除 草劑的研究工作在我國具有迫切的實用意義和經(jīng)濟價值“1 。 總之，除草劑的開發(fā)工作十分活躍與迫切。尤其是超高效除草劑、光學(xué)活 性農(nóng)藥及天然農(nóng)藥的研究將更引入注目，因此大力開發(fā)研制超高效，無公害 的除草劑將造福人類。 除草定( 英文名稱為b r o m a c i l ) 作為含氮雜環(huán)化合物的脲嘧啶類除草劑， 其活性在于其5 位的的h 原子被溴取代，因此它具有高活性、低毒性的特點。 本品為廣譜非選擇性除草劑，以5 0 - 1 0 0g h m 2 施用，可防除一年生雜草，用 量2 0 4 0g h m 2 。在定植的柑桔園中防除一年生雜革，用量為1 6 3 2g h m 2 。 防除多年生禾本科雜草和一年生雜草，用量3 0 8 0g h m 2 。菠菜園中用量1 8 5 5g h m 2 ，在此劑量下，其作用可維持一個季節(jié)以上。而土壤中的殘余可忽略 不記。 1 0 山末大學(xué)碩士學(xué)位論文 第二章除草定( b r o m a c i l ) 韻合成 除草定，英文名稱b r o m a c i l 化學(xué)名：5 一溴- 3 - 仲丁基一6 一甲基脲嘧啶。 英文化學(xué)名稱( c a s 命名) ： 5 - b r o m o - 6 - m e t h y l - 3 一 m e t h y l ( p r o p y l ) 】- 2 ，4 ( i h ，3 h ) 一p y r i d i n e d i o n e 經(jīng)查閱文獻“”并根據(jù)反應(yīng)的實際情況，我分別嘗試了以下兩種實驗方 法。 2 1 方法一的實驗 方法一，是利用異丁基溴與尿素反應(yīng)得到仲丁基脲，然后仲丁基脲再與乙 酰乙酸乙酯縮合，縮合反應(yīng)的產(chǎn)物在堿性催化劑的作用下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到 脲嘧啶的鈉鹽。此脲嘧啶的鈉鹽經(jīng)酸化后得到脲嘧啶，再與溴發(fā)生取代反應(yīng) 得到最終產(chǎn)品一除草定。 路線如下： 吼嘰伽h 3 a 上嘰嘰阱h 3 燎 c i ：o h 3 黜h c h 乒o o h h 3 c b r 2 - - - - - - - - - - - - - - - - 一 b r h ! ：竺竺h 。c 2h 4 式l ：方法一的合成路線 h c h 3 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 2 1 1 實驗操作 2 1 1 1 實驗儀器和藥品 1 試劑： 仲丁基溟( c h 3 ) 。t i t 2 c h b r ，( s e c - b u t y l b r o m i n e ) 分子量1 3 7 0 3 ，分析純天 津市化學(xué)試劑一廠 尿素n h 。c o n h 2 ( u r e a ) 分子量6 0 0 6分析純?nèi)R陽化工實驗廠 乙酰乙酸乙酯c h 。c o c h 2 c o o g r ( e t h y la c e t o a c e t a t e ) 分子量1 3 0 0 6 分析純淄 博開發(fā)區(qū)醫(yī)藥化工廠 苯c 。地( b e n z e n e ) 分子量7 8 1 1 分析純中科泰斗化學(xué)精細(xì)化工廠 對甲苯磺酸c ，h e s 島( p t o l u c n e s u l f o n i ca c i d ) 分子量1 7 1 1 9 分析純天津市大茂 化學(xué)試劑廠 甲醇鈉c i i 。o n a ( s o d i u mm e t h a n 0 1 ) 分子量5 5 0 3 分析純天津市化學(xué)試劑一 無水乙醇c 拙o h ( e t h a n o la n h y d r o u s ) 分子量4 6 0 7 分析純天津市化學(xué)試劑 一廠 硫酸h 。s o 。( s u l f u r i ca c i d ) 分子量9 8 0 8 分析純山東萊陽經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū) 精細(xì)化工廠 溴素b r 。( b r o m i n e ) 分子量1 5 9 8 1分析純天津市大茂化學(xué)試劑廠 乙酸c h ，c o 。h ( a c e t i ca c i d )分子量6 0 0 5 分析純天津市化學(xué)試劑一廠 1 儀器： x 4 一數(shù)字顯示顯微熔點壩定儀，北京泰克有限公司 2 1 2 實驗步驟 1 仲丁基脲的制各 c h 。e ：c f h 1 i 3 3 t n h 。c 目n h 。! ! 壘，。；h 。c h 。l ：n h f c n h 。3 e h 2+22 ：三一c h 3 c h 2 c h 。 在2 5 0 m l 的反應(yīng)瓶中，加入1 3 7 9 ( 0 i m 0 1 ) 異丁基溴和6 0 9 ( 0 1 m 0 1 ) 尿 索，用水浴控制反心溫度為5 0 6 0 ，攪拌反應(yīng)8 小時。停止攪拌，將反應(yīng)混 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 。h 3 且洲k 。聲呲生；c h r c i = c h c o o c 2 h 5 ；一c h a - h c o o c 2 h s 洲。洲2 c m 洲洲h ：西而一 n ；hl i c i ：o午h 3c i ：o甲h a 凹h邕h(yuǎn) c h a - c = c h c o o c 2 h 5 ；= n h = 。f h a甲2 0p 凹h 洲a - e i = c h c o o c 2 h 51 c h s o n a h 3 c ：。f h s 百， 幽h h 向第二步反應(yīng)的產(chǎn)物中，加入1 3 5 9 ( 0 0 6 5 m 0 1 ) 甲醇鈉和2 0 0 m l 無水乙醇。 回流反應(yīng)1 0 小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，傾倒至5 0 0 m l 冰水溶液 中，再加入0 6 9 活性炭，劇烈攪拌1 5 分鐘。停止攪拌，將混合物過濾，濾 液用3 0 的稀硫酸調(diào)節(jié)p h = 5 ，濃縮得到較粘稠的褐色固體。用飽和食鹽水l o x 2 m l 洗滌兩次，再用清水洗滌兩次，烘干得到褐色固體1 1 6g ，點板后，共 有四個點。 結(jié)果和討論： 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 此步環(huán)化反應(yīng)，因存在四元環(huán)反應(yīng)的競爭反應(yīng)，加之上步反應(yīng)本身的原 料不純，所以導(dǎo)致此反應(yīng)的產(chǎn)物雜質(zhì)較多。 4 溴代反應(yīng) h 3 c h o o h 3 c c h 。c o o h 寧h c h a1 廣b r 早h 2 c h 3 h h c h 3 h 2 c h 3 在2 5 0 m i 反應(yīng)瓶中，將上步反應(yīng)的固體u 6 9 用1 0 0 m l 乙酸攪拌溶解； 1 7 6 9 ( 0 1 l m 0 1 ) 溴溶于2 0 m l c c l 。溶液中，用滴液漏斗控制滴液速率1 5 2 0 滴 分將溴滴入反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)，同時控制反應(yīng)溫度為0 5 。c ，直至溴滴完。 然后改在室溫下攪拌反應(yīng)1 2 小時。停止攪拌，減壓蒸餾出乙酸和過量的溴， 得到粘稠狀的淡黃色固體1 5 9 9 。將固體用n a h c 0 3 洗滌兩次，再用水洗滌兩次。 干燥，用乙醇重結(jié)晶得到淡黃色固體，點板，其仍有四個點，分離產(chǎn)物做核 磁共振氫譜，分析譜圖不是除草定，證明反應(yīng)產(chǎn)物不是我們所要的產(chǎn)品。 2 1 3 結(jié)果和討論 從實驗實際看出方法一的優(yōu)點是：整個反應(yīng)的試劑都較容易得到，而且 反應(yīng)條件相對較溫和。但該方法未能得到目標(biāo)產(chǎn)物的原因是：( 1 ) 該方法的 第二步的縮合反應(yīng)中，因仲丁基脲參與反應(yīng)的基團為一酰胺基團，其進攻能 力較差，所以導(dǎo)致第二步反應(yīng)難以反應(yīng)完全。而且該步反應(yīng)的縮含產(chǎn)物存在 一對共振體的形式，二者可互相轉(zhuǎn)化，這也導(dǎo)致其反應(yīng)產(chǎn)物較復(fù)雜。( 2 ) 在 此方法的環(huán)化反應(yīng)中，還存在四元環(huán)的競爭反應(yīng)，這些都直接導(dǎo)致其副產(chǎn)物 的產(chǎn)生。而且所得的副產(chǎn)物因性質(zhì)相近，難以純化，從而導(dǎo)致反應(yīng)中間體雜 質(zhì)較多，所以最終未能得到目標(biāo)產(chǎn)物。 2 2 方法二的實驗： 方法二是利用3 一氨基巴豆酸甲酯與固體光氣反應(yīng)得到異氰酸酯。然后異 1 4 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 氰酸酯與仲丁胺反應(yīng)，反應(yīng)的產(chǎn)物再經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)，得到脲嘧啶。最后脲嘧啶 被濱取代得到最終產(chǎn)品一除草定。 反應(yīng)路線如下： 心c爿h、羆hsch 只h 2 n - c p 、- 一 o o o 。1 q 2 _ o c n l 。唰。 年玳壘鄴 世l 一。爿o c h 。1 ! 竺蘭生! 壘“廣 h 。c c 甲 h 3 2 h _ 一 竺串ibr2 + b r 、r n - o o 9 h c h 3 c h 2 c h 3 h 式2 ：方法二的合成路線 2 2 1 實驗操作： 2 2 1 1 實驗儀器和藥品 1 試劑 仲丁胺c 。h 1 1 n ( s e c - b u t y l a m i n e ) 分子量7 3 分析純a l d r i c h c h e m i c a l c o m p a n yi n t 二甲苯g h 。( x y l e n e ) 分子量1 0 6 1 6 分析純天津市福晨化學(xué)試劑 固體光氣( c o c i 。) 。( t r i p h o s g e n e ) 分子量2 9 6 7 6 工業(yè)一級臨海市杜橋精 細(xì)化工廠 3 一氨基巴豆酸甲酯c o h 9 n o , ( s e c - b u t y l i s o c y a n a t e ) 分子量1 1 5 2 4 工業(yè)一級， 臨海市杜橋精細(xì)化工廠 苯c 。h 6 ( b e n z e n e ) 分子量7 8 11 分析純中科泰斗化學(xué)精細(xì)化工廠 乙醇c 。h 。o h ( e t h a n 0 1 ) 分子量4 6 0 7 分析純天津市化學(xué)試劑一廠 c h 3 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 碳酸氫鈉n a h c o 。( s o d i u mb i c a r b o n a t e ) 分子量8 4 0 1 分析純天津市鑫鉑 2 儀器 鄴爿h，羞h(yuǎn)3ch 漢h 2 n 、c o o c 31 。0 。5 引2 一o c n 廠、o o c h ， 在5 0 0 m l 的三口反應(yīng)瓶中，加入2 9 6 9 ( 0 1 m 0 1 ) 的固體光氣，用1 0 0 m l 的苯將其攪拌溶解；1 1 5 9 ( 0 1 m 0 1 ) 的3 一氨基一巴豆酸甲酯用5 0 m l 的苯溶解， 用滴液漏斗將其以1 5 2 0 滴分的速度滴入反應(yīng)瓶中，控制反應(yīng)溫度0 5 c ， 攪拌反應(yīng)，直至滴完。在0 5 c 的溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)l h 。然后改在室溫下 攪拌反應(yīng)8 h 。點板觀察已無原料點，停止攪拌。向反應(yīng)液中加入吡啶，有淡 黃色沉淀生成。將沉淀濾出，收集濾液，并進行蒸餾，最后得到淡紅色的固 體1 2 4 9 。點板有一個大的產(chǎn)物點，在理論上我們認(rèn)為該點應(yīng)是產(chǎn)品巴豆酸甲 h 3 c 只h 嗚- n 、c o o c h 3 i 3 c 一 1 6 c h f n h c h 2 c h 3 h 3 c h 31 ：! ! 旦! 生! 壘 2 h a 山東大學(xué)碩士學(xué)位論文 在2 5 0 m l 反應(yīng)瓶中，將第一步反應(yīng)所得的1 2 4 9 固體，先用1 0 0 m l 二甲苯 溶解，然后加入8 0 3 9 ( 0 1 l m 0 1 ) 伸丁胺，回流反應(yīng)1 0 小時。加入 5 4 9 ( o 1 m 0 1 ) c 地0 n a ，繼續(xù)回流反應(yīng)8 小時，用鹽酸中和至中性，飽和食鹽水 洗滌2 次，水洗滌2 次，分離出有機相，無水n a s 取干燥。減壓蒸餾，得紅褐 色固體1 4 7 9 。點板發(fā)現(xiàn)有一個大點( r f = 0 3 7 ) 和三個小點。理論上該主點 應(yīng)為3 一仲丁基一6 一甲基脲嘧啶，未純化，直接用于下步反應(yīng)。 3 5 - 溴一3 一伸丁基- 6 - 甲基脲嘧啶的制備“” h 3 c 7 c h a c o o h b r 2 h l h c h 3 h 2 h 3 在2 5 0 m l 反應(yīng)瓶中，將上步反應(yīng)所得的圓體1 4 7 9 用1 0 0 m l 乙酸攪拌溶 解；將1 7 6 9 ( 0 1 l m 0 1 ) 溴溶于2 0 m l c c l 溶液中，用滴液漏斗將溴滴入反應(yīng)瓶 中，控制滴液速率1 5 2 0 滴分，攪拌下反應(yīng)，同時控制反應(yīng)溫度為0 5 c ， 直至溴