科研設(shè)計(jì)原則PPT課件.ppt

科研設(shè)計(jì)原則1廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院樊翌明 2013年9月 1 科研設(shè)計(jì)概述 科研設(shè)計(jì) researchdesign 科學(xué)研究具體內(nèi)容方法的設(shè)想和計(jì)劃安排 使研究過程中搜集的數(shù)據(jù)資料能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和專業(yè)理論分析 從而驗(yàn)證假說 達(dá)到研究目的 科研設(shè)計(jì)目的 收集的信息能回答所提出的問題 保證研究結(jié)果的先進(jìn)性 實(shí)用性 重復(fù)性 經(jīng)濟(jì)性 2 科研設(shè)計(jì)的準(zhǔn)備工作 查閱大量文獻(xiàn)為論點(diǎn) 假設(shè)提供理論依據(jù)熟悉研究領(lǐng)域的基本研究手段了解研究領(lǐng)域的新技術(shù) 新方法 3 科研設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容1 1 明確研究目標(biāo)研究目標(biāo) 科研設(shè)計(jì)達(dá)到的最終目的2 選定研究內(nèi)容為達(dá)到研究目標(biāo)而采取的各種措施和方法包括研究方法和技術(shù)路線 4 科研設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容2 3 選擇研究方法研究方法包括模型構(gòu)建 實(shí)驗(yàn)技術(shù) 數(shù)據(jù)分析等滿足實(shí)驗(yàn)要求實(shí)驗(yàn)室技術(shù)條件實(shí)驗(yàn)技術(shù)的熟悉程度 5 科研設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容3 4 設(shè)計(jì)技術(shù)路線將多個相對獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)方案有機(jī)聯(lián)系在一起 并按課題的總體要求逐步展開的一套實(shí)施程序合理的技術(shù)路線設(shè)計(jì)是課題成功的關(guān)鍵 6 科研設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容4 5 可行性分析研究目標(biāo)是否明確研究方法是否恰當(dāng)技術(shù)路線是否合理必要的預(yù)實(shí)驗(yàn)評價(jià) 7 科研設(shè)計(jì)的分類 專業(yè)設(shè)計(jì) 從專業(yè)理論角度來選定具體的科研課題 提出假說 圍繞檢驗(yàn)假設(shè)制訂技術(shù)路線和實(shí)驗(yàn)方案 體現(xiàn)課題的先進(jìn)性 實(shí)用性統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì) 減少抽樣誤差和排除系統(tǒng)誤差 保證樣本的代表性和樣本間可比性 確保實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的合理安排 保證結(jié)果的可靠性和經(jīng)濟(jì)性 8 誤差的基本概念 誤差 測量值與真值 客觀存在的量 間的偏差統(tǒng)計(jì)學(xué)誤差 與研究對象和方法相伴隨且能夠干擾結(jié)果和增加標(biāo)準(zhǔn)差的各種因素觀察指標(biāo) 真值 測量值 隨機(jī)誤差 系統(tǒng)誤差 誤差的原因 由于變異和其他主 客觀因素的干擾 不能保證測量能獲得絕對精確的真實(shí)數(shù)據(jù)誤差的類型 過失誤差 隨機(jī)誤差 系統(tǒng)誤差 9 過失誤差 在觀測和計(jì)算過程中人為過失所造成不屬于統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)考慮的范疇?wèi)?yīng)當(dāng)杜絕過失誤差 10 隨機(jī)誤差 研究對象固有的個體內(nèi)或個體間變異所致在同一條件下對同一對象做重復(fù)測量 每次得值各不相同 但呈正態(tài)分布隨機(jī)誤差表現(xiàn)為抽樣誤差 反映的是樣本統(tǒng)計(jì)量與總體參數(shù)間的差異合適抽樣方法可減小隨機(jī)誤差 但無法完全避免實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)除計(jì)算均值外 還須計(jì)算抽樣誤差 11 系統(tǒng)誤差 源于觀察指標(biāo)同質(zhì)性不佳和 或 測量技術(shù) 其他相關(guān)因素產(chǎn)生的干擾偏倚 在重復(fù)測量中 每次得值呈某種傾向性 影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性選擇偏倚 研究對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)測量偏倚 檢測技術(shù)及使用條件等因素偏差所致混雜偏倚 各種非處理因素在各組中分布不均所致 其來源與選擇偏倚有直接關(guān)系 12 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本原則 盡量減少兩類誤差借助統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)原則排除實(shí)驗(yàn)中各種系統(tǒng)誤差 最大限度使測量值反映真值 獲得準(zhǔn)確 可靠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)借助統(tǒng)計(jì)分析方法檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中差異屬于單純抽樣誤差的可能性 通過樣本反映總體 13 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的類型 調(diào)查研究設(shè)計(jì) 橫斷面設(shè)計(jì) 隊(duì)列設(shè)計(jì) 病例對照設(shè)計(jì) 混合設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 單因素設(shè)計(jì) 如單組設(shè)計(jì) 成組設(shè)計(jì)等 和多因素設(shè)計(jì) 如隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì) 重復(fù)測量設(shè)計(jì)等 14 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 小規(guī)模實(shí)驗(yàn)研究受試對象通常是動物或樣品試驗(yàn)因素根據(jù)專業(yè)知識選定 非試驗(yàn)因素較易控制可同時考察多個試驗(yàn)因素及其交互作用對觀測結(jié)果的影響 可將重要非試驗(yàn)因素的干擾和影響控制在最低水平 15 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試對象是正常人和患者面對 倫理道德 和 受試者依從性 兩大問題最重要內(nèi)容 設(shè)置對照組 遵守倫理道德 選擇和剔除受試者 提高受試者依從性 控制整個臨床試驗(yàn)過程中可能產(chǎn)生的偏倚等 16 調(diào)查設(shè)計(jì) 在沒有人為干預(yù)措施的前提下 對客觀存在的事物或現(xiàn)象進(jìn)行被動觀察需要根據(jù)擬完成的調(diào)查任務(wù) 結(jié)合專業(yè)知識和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識 把現(xiàn)場可能碰到的各種問題盡可能考慮周到避免在調(diào)查結(jié)束后存在無法彌補(bǔ)的漏項(xiàng)和缺項(xiàng) 甚至調(diào)查研究前功盡棄 17 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三大要素 受試對象 處理因素和實(shí)驗(yàn)效應(yīng)兩種藥物治療缺鐵性貧血患者 觀察兩組患者血紅蛋白水平變化處理因素 兩種藥物受試對象 缺鐵性貧血患者實(shí)驗(yàn)效應(yīng) 血紅蛋白 18 受試對象 研究對象 受試對象選擇 處理因素敏感 反應(yīng)穩(wěn)定人類 新藥療效試驗(yàn)中應(yīng)選擇中青年患者 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) 注意心理 病情 病程 生活習(xí)慣 個人嗜好 家庭經(jīng)濟(jì)收入 食品種類等因素的組間均衡動物 種類 品系 年 月 齡 性別 體重 窩別 營養(yǎng)狀況 生活環(huán)境等 19 處理因素 受試因素 抓住主要因素 根據(jù)目的需要與實(shí)施可能來確定 處理因素太多使分組 受試對象增多 難以控制誤差 處理因素過少難以提高實(shí)驗(yàn)的廣度和深度找出非處理 混雜 因素 影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的其他因素 如年齡 性別 營養(yǎng)狀況等可影響藥物療效處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化 處理因素的強(qiáng)度 頻率 持續(xù)時間 施加方法等 通過文獻(xiàn)和預(yù)試驗(yàn)找出最適條件 20 實(shí)驗(yàn)效應(yīng) 受試對象針對處理因素所產(chǎn)生的客觀反應(yīng)觀察指標(biāo)的選擇對實(shí)驗(yàn)效應(yīng)有直接影響 21 觀測指標(biāo)選擇1 關(guān)聯(lián)性 指標(biāo)與研究目的存在本質(zhì)聯(lián)系 能直接反映處理因素的作用客觀性 能客觀記錄 不易受主觀因素影響的指標(biāo) 研究對象回答和 或研究人員自行判斷 不能客觀記錄的指標(biāo)為主觀指標(biāo) 一些客觀指標(biāo)有時也受人為影響 應(yīng)提高有關(guān)技術(shù)水平 兩人進(jìn)行判斷或評定 22 觀測指標(biāo)選擇2 準(zhǔn)確性 測定結(jié)果與真實(shí)情況符合或接近程度精確性 反復(fù)測量一種相對穩(wěn)定現(xiàn)象時 所獲得結(jié)果彼此接近或符合的程度靈敏性 如實(shí)反映研究對象體內(nèi)出現(xiàn)微量效應(yīng)變化的指標(biāo)特異性 易于揭示研究問題的本質(zhì)又不易被其他因素所干擾 23 觀測指標(biāo)類型1 1 計(jì)數(shù)指標(biāo)將研究對象產(chǎn)生的效應(yīng)按某種屬性或類別分組舉例 痊愈 未愈 有效 無效 陰性 陽性等構(gòu)成指標(biāo) 頻率指標(biāo)亦屬此類 24 觀測指標(biāo)類型2 2 計(jì)量指標(biāo)在研究對象上測出不同程度效應(yīng)的指標(biāo) 如身高 體重 脈搏 血壓等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 25 觀測指標(biāo)類型3 3 等級資料介于前兩者之間 具有連續(xù)性和等級性質(zhì)應(yīng)規(guī)定每個等級的判斷標(biāo)準(zhǔn) 減少主觀因素影響癌癥療效判定 completeremission CR partialremission PR nochange NC progressiondisease PD 尿糖檢查結(jié)果 等 26 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的四大原則 對照原則隨機(jī)原則均衡原則重復(fù)原則 27 對照原則 設(shè)置與實(shí)驗(yàn)組相互比較的對照組 給予不同的處理 比較結(jié)果異同比較是實(shí)驗(yàn)研究的重要手段 而對照又是比較的必要基礎(chǔ)消除非處理因素的干擾和影響 是實(shí)驗(yàn)更具可比性 可靠性和說服力 28 對照的意義1 1 鑒別處理與非處理因素的差異非處理因素 處理因素之外能影響受試對象效應(yīng)評價(jià)指標(biāo)的各種因素處理因素效應(yīng)大小 通過比較得出的結(jié)論才有意義對照的關(guān)鍵在于實(shí)驗(yàn)組與對照組非處理因素相等或相近 29 對照的意義2 2 排除和減少實(shí)驗(yàn)誤差醫(yī)學(xué)研究的對象 人外在影響因素 自然環(huán)境 實(shí)驗(yàn)條件 社會 經(jīng)濟(jì) 文化等內(nèi)部影響因素 遺傳 營養(yǎng) 體質(zhì) 心理等 30 對照的設(shè)置要求 對等 除處理因素之外 對照組與實(shí)驗(yàn)組要有對等的非處理因素同步 對照組與實(shí)驗(yàn)組設(shè)置之后 在研究進(jìn)程中始終處于同一時間和空間專設(shè) 任何對照組都是為了實(shí)驗(yàn)組專門設(shè)立 不能用文獻(xiàn)報(bào)道 以往結(jié)果或其它研究資料代替 31 對照的形式1 1 空白對照對照組不施加任何處理或干預(yù)措施前提 對照組患者不會延誤診斷 不影響患者的治療 康復(fù)應(yīng)用 動物實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)室方法學(xué)舉例 疫苗研究 32 對照的形式2 2 實(shí)驗(yàn)對照采用與實(shí)驗(yàn)組操作條件一致的干預(yù)措施對實(shí)驗(yàn)結(jié)果有影響的操作 溶媒 試劑等均應(yīng)設(shè)立實(shí)驗(yàn)對照舉例 煙熏劑作病房空氣消毒試驗(yàn) 需要不加藥物的單純煙熏對照 排除煙熏的抑菌作用 33 對照的形式3 3 安慰劑對照安慰劑 外觀與受試藥物相同 無藥理活性作用 排除精神 心理等非藥物因素的影響約30 療效來自醫(yī)護(hù)人員與醫(yī)療措施的心理效應(yīng)注意事項(xiàng) 注意遵循病人利益第一的原則 不損害病人健康沒有其他治療方法可供采用時 才能采用安慰劑適用于慢性疾病且病情穩(wěn)定 34 對照的形式4 4 標(biāo)準(zhǔn)對照采用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn) 常規(guī) 療法 正常值選用同類 療效公認(rèn)的藥物或療法不可選用療效較差或減少劑量 縮短療程作為對照 35 對照的形式5 5 自身前后對照實(shí)驗(yàn)與對照均在同一患者足癬療效觀察 左 右足分別外用不同藥物病人接受某治療前后的比較因許多疾病的發(fā)生 發(fā)展與時間 季節(jié)等因素有關(guān) 不足以判斷臨床療效 36 對照的形式6 6 相互對照觀察的因素不能取零水平化學(xué)實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)溫度對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響 各實(shí)驗(yàn)組在不同溫度下分別實(shí)驗(yàn) 互作對照 37 對照的形式7 7 歷史對照以往的研究結(jié)果或文獻(xiàn)報(bào)道作對照考察時間因素帶來的變化時采用可比性差 一般不主張采用發(fā)病率 病因 病情 診斷標(biāo)準(zhǔn) 治療方案 技術(shù)水平 實(shí)驗(yàn)室條件等許多條件隨時代變化 38 對照的形式8 8 陰性與陽性對照毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中最常用舉例 陰性對照組少量癌 動物自發(fā)性癌 實(shí)驗(yàn)組無癌 陽性對照組有癌 無致癌性 實(shí)驗(yàn)組無癌 陽性對照組無癌 動物不敏感或染毒途徑 方法 劑量等不恰當(dāng) 39 對照設(shè)置問題1 1 未設(shè)對照不設(shè)立對照組 許多非觀察因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響無法排除 研究結(jié)果可信性及臨床價(jià)值可疑舉例 先用3 雙氧水清洗外耳道 再將滅滴靈粉撒入 用稻草桿吹入 治療化膿性中耳炎效果良好分析 不能說明是滅滴靈和 或雙氧水的作用 設(shè)立對照組 雙氧水 或雙氧水 常規(guī)療法 40 對照設(shè)置問題2 2 對照重疊舉例 觀察某毒物對工人的影響 既作了接觸毒物工人前后的自身對照 又作了非接觸工人的對照分析 該設(shè)計(jì)共有兩個對照 非接觸工人的對照為重疊對照 41 對照設(shè)置問題3 3 多余對照舉例 已知甲 乙兩種降壓藥物皆有效 需比較它們療效的大小 現(xiàn)設(shè)置甲藥組 乙藥組 空白對照組分析 空白對照組是多余的 只需甲 乙兩藥相互對照 42 對照設(shè)置問題4 4 對照不足舉例 觀察農(nóng)藥糧食污染對動物健康的影響 實(shí)驗(yàn)分三組 污染米飼料組 污染糠飼料組 非污染米飼料組 對照組 分析 無法評價(jià)污染糠飼料組動物體質(zhì)變化是污染因素 還是食用糠造成營養(yǎng)不良引起 補(bǔ)充非污染糠飼料對照組 43 對照設(shè)置問題5 5 對照不當(dāng)對照組與實(shí)驗(yàn)組在非實(shí)驗(yàn)因素上未達(dá)到齊同 非實(shí)驗(yàn)因素干擾了實(shí)驗(yàn)因素的作用舉例 研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥與血清IL 6 TNF 關(guān)系 用無骨質(zhì)疏松癥青年婦女作對照分析 年齡 絕經(jīng)是骨質(zhì)疏松癥的重要影響因素 44 對照設(shè)置問題6 6 誤用空白對照舉例 針刺犬的 人中溝 穴位可改善失血性休克的低血壓和血流動力學(xué) 采用空白對照 失血性休克模型 不進(jìn)行針刺 分析 針刺任何部位或穴位的刺激可能均對失血性休克有作用 提示針刺對失血性休克有作用 難以說明 人中溝 穴位的作用 45 對照設(shè)置問題7 7 樣本太小實(shí)驗(yàn)組與對照組必須有統(tǒng)計(jì)之足夠的樣本數(shù)量 才能對總體具有代表性舉例 中草藥治療急性闌尾炎60例 抗生素治療4例作對照 結(jié)果中草藥組治愈率70 42 60 抗生素組為75 3 4 兩組間差異無顯著性分析 對照樣本數(shù)量太少 不能反映差異的顯著性 46 對照設(shè)置問題8 8 配對過頭舉例 檢測住院條件下高血壓病人和正常對照組24h尿鈉排出量 發(fā)現(xiàn)兩組間尿鈉排出量無差異分析 兩組均在住院條件下 飲食 攝鈉量相同 尿鈉排出量相同 掩蓋了飲食習(xí)慣中高鈉攝入在高血壓形成中作用 47 隨機(jī)原則 隨機(jī)化 總體中每個研究對象都有同等機(jī)會被抽取分配到實(shí)驗(yàn)組或?qū)φ战M 隨機(jī)不等于隨便目的 使各組的試驗(yàn)對象具有相同的特征 避免試驗(yàn)者主觀因素對分組的影響 保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析結(jié)果沒有偏倚隨機(jī)化方法 隨機(jī)數(shù)字表 隨機(jī)排列表和用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù) 48 隨機(jī)的體現(xiàn) 抽樣隨機(jī) 每個實(shí)驗(yàn)對象參加實(shí)驗(yàn)的機(jī)會相同 即總體中每個個體有相同機(jī)會被抽到樣本中來 保證得到的樣本具有代表性 使實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有普遍意義分組隨機(jī) 每個實(shí)驗(yàn)對象分到處理組和對照組的機(jī)會相同 以保證各處理組間實(shí)驗(yàn)對象盡可能均衡一致 以提高各組間可比性實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī) 每個實(shí)驗(yàn)對象接受處理先后的機(jī)會相同 以消除不平衡實(shí)驗(yàn)順序所產(chǎn)生的偏差 49 隨機(jī)的問題1 1 隨便分組動物分組 將先抓到動物放在第1籠內(nèi) 余下放入第2籠內(nèi) 先抓到者多不活潑 后抓到者多活潑 忽視了健康狀況個體差異標(biāo)本分組 把先送的10份標(biāo)本歸入甲組 后送的10份放入乙組 兩組測定結(jié)果就有時間因素差異 50 2020 1 9 51 隨機(jī)的問題2 2 分組不合理舉例 治療組中326例為口瘡患者 93例為非口瘡患者 口瘡寧膜治療 對照組中116例為口瘡患者 34例為非口瘡患者 用空白藥膜或傳統(tǒng)方法治療分析 各組中樣本數(shù)量差異較大 對照組選用兩種方法 52 均衡原則 除了處理因素不同外 其他條件盡可能相同動物實(shí)驗(yàn) 種屬 窩別 性別 年齡 體重 營養(yǎng)狀況等基本相同臨床觀察 患者年齡 性別 病情 病程 居住地 職業(yè)等基本一致 53 均衡的問題 舉例 用CCQ牙髓劑根管充填治療牙髓病和根尖周病 選擇304例作觀察組 隨意取190例用國內(nèi)根充料牙膠尖作對照 40例以國外根充料FR作對照 牙膠尖組觀察為13 5月 FR組8月 觀察組14 5月分析 隨意選取對照組 而非隨機(jī)選取 使病情條件不一 三組觀察時間不同 3組中樣本差別較大 54 重復(fù)原則 目的 均數(shù)逼真 穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)差 來自樣本的統(tǒng)計(jì)量才能代表總體參數(shù)樣本太少 抽樣誤差增大 樣本代表性差 可能造成研究結(jié)果的假陰性 治療有效而判斷其無效 樣本太大 操作困難增加 人力 物力 時間浪費(fèi) 55 樣本量的決定因素1 樣本量與研究問題有關(guān)一種新抗癌藥物 動物實(shí)驗(yàn)來測定該藥的毒性大小 幾十只動物 臨床效果觀察 幾百 幾千例樣本量與研究對象有關(guān)動物間個體差異大 所需例數(shù)多 個體差異小 需要例數(shù)少 56 樣本的決定因素2 研究因素效率高 研究組與對照組差值大 樣本量可少些要求精確度越高 樣本量就越多要求假陽性錯誤 治療無效判斷為有效 的概率越小 所需樣本數(shù)越多 一般 0 05 0 01要求把握度或檢驗(yàn)效能 1 越大 樣本量越多 假陰性錯誤 治療有效判斷為無效 第二類誤差 通常取0 2 0 1 0 05 把握度分別為80 90 95 57 樣本數(shù)的估計(jì) 可通過公式計(jì)算或查表求得比較兩個總體參數(shù)間差值 預(yù)試驗(yàn)或公認(rèn)差值代替總體標(biāo)準(zhǔn)差 常用預(yù)試樣本標(biāo)準(zhǔn)差來估計(jì)第一類誤差概率 即檢驗(yàn)水準(zhǔn) 越小所需樣本數(shù)越多檢驗(yàn)效能 1 即在特定 下 發(fā)現(xiàn)總體間存在差別的概率 58 建設(shè)目標(biāo) 承擔(dān)國家級課題2 3項(xiàng) 省部級課題3 5項(xiàng) 獲得省級科研成果1 2項(xiàng)發(fā)表SCI收錄論文10 15篇 出版專著或教材2 3部 培養(yǎng)優(yōu)秀碩士研究生1 2名成為博士學(xué)位授權(quán)學(xué)科 廣東省重點(diǎn)學(xué)科 廣東省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專科 Thanksforattention 59 科研設(shè)計(jì)原則2廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院樊翌明 2012年9月 60 臨床醫(yī)學(xué)科研設(shè)計(jì)三個原則 隨機(jī)原則對照原則盲法原則 61 臨床隨機(jī)原則1 1 簡單隨機(jī)法應(yīng)用隨機(jī)數(shù)表之前 要先確定自某行或某列開始 然后依次按奇 偶數(shù)把研究對象分配到觀察組或?qū)φ战M在研究對象數(shù)較少時 可出現(xiàn)觀察組和對照組研究對象數(shù)不等 62 臨床隨機(jī)原則2 2 區(qū)組隨機(jī)法按時間順序 將全部對象分成相等的若干區(qū)組 再將每個區(qū)組的研究對象隨機(jī)分組既使觀察組和對照組研究對象數(shù)目相等 又遵循了隨機(jī)分配的原則 63 臨床隨機(jī)原則3 3 分層隨機(jī)根據(jù)重要的臨床特點(diǎn) 預(yù)后或危險(xiǎn)因素等 將研究對象分為不同組 統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱為分層 再將層內(nèi)研究對象隨機(jī)分配到觀察組或?qū)φ战M分層隨機(jī)保證了這些重要因素在觀察組與對照組分布的均衡性 使兩組更具有可比性乳腺癌治療研究 一級 閉經(jīng)與否 二級 腫瘤大小 三級 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 分層 64 臨床隨機(jī)原則4 4 比例隨機(jī)按一定比例將患者隨機(jī)分配到觀察組或?qū)φ战M考慮到安慰劑問題時 可規(guī)定75 患者接受新藥治療 余者用安慰劑比較藥物不同劑量療效 同時還探討藥物總量與安慰劑差異時在臨床研究實(shí)施中 又有一種新藥需加入觀察時常采用比例隨機(jī)方法分組 65 臨床對照原則 注意對照組與觀察組間均衡性對照組與觀察組數(shù)量應(yīng)在臨床研究設(shè)計(jì)中予以確定 如病例難獲得 可采用1 2 4對照組情況應(yīng)盡可能與觀察組相似 如性別 年齡 病情等 一般年齡相差要 5歲對照組來源可是同一醫(yī)療單位 也可是不同醫(yī)療單位 多中心研究 66 臨床對照原則1 1 隨機(jī)對照 randomcontroltrial RCT 臨床防治研究評價(jià)時RCT效率較高 易獲正確結(jié)論大劑量糖皮質(zhì)激素對感染性休克是否有效爭論不休Bone等采用前瞻 隨機(jī)雙盲對照 發(fā)現(xiàn)大劑量甲潑尼龍不能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)感染性休克 降低病死率 血清肌酐水平較高者病死率增加 與繼發(fā)感染有關(guān) NEnglJMed1987 317 653 8 67 臨床對照原則2 2 非隨機(jī)同期對照觀察組與對照組在結(jié)果判斷和隨訪時間上大體相同 但兩組的研究對象不按隨機(jī)原則分配如在同一時間內(nèi) 一個醫(yī)院采用新療法 另一個醫(yī)院采用傳統(tǒng)療法 研究結(jié)束時進(jìn)行比較優(yōu)點(diǎn) 臨床實(shí)施較容易 患者也容易接受缺點(diǎn) 兩組基本臨床特點(diǎn)和主要預(yù)后因素分布不均衡 結(jié)果偏差較大 缺乏嚴(yán)格可比性 68 臨床對照原則3 3 交叉對照全部研究對象隨機(jī)分成兩組 第一階段甲組接受新療法 乙組做對照 間隔一定時間后進(jìn)入第二階段 乙組接受新療法 甲組做對照優(yōu)點(diǎn) 組間對照 自身對照 降低對比的變異度 提高評價(jià)效率 節(jié)約樣本注意 第一階段的干預(yù)作用不能影響第二階段 如第一階段即被治愈或已死亡 不能進(jìn)入第二階段 69 臨床對照原則4 4 歷史對照非隨機(jī) 非同期的對照研究方法觀察組采用新干預(yù)方法 對照資料來自于文獻(xiàn)或本單位歷史資料須注意兩組的病情特點(diǎn)和預(yù)后因素相似優(yōu)點(diǎn) 方法易實(shí)施 符合臨床醫(yī)師的醫(yī)德觀 患者易于接受 可節(jié)約時間和科研經(jīng)費(fèi)缺點(diǎn) 各種偏倚不易控制 70 臨床對照原則5 5 潛在對照潛在對照 與從未有過的成功事實(shí)相對照陳中偉 1929 2004 世界斷肢再植之父 1963年1月 上海第六人民醫(yī)院完成世界首例斷肢再植手術(shù) 71 臨床對照原則5 普萘洛爾 非選擇性腎上腺 受體阻滯劑 是嬰兒血管瘤治療上一次革命L aut Labr ze等用普萘洛爾治療1例伴血管瘤的心肌病和1例伴血管瘤的心輸出量增加患兒時 意外發(fā)現(xiàn)血管瘤萎縮變小 又給另外9例頜面部血管瘤患兒口服普萘洛爾治療 取得同樣效果 NEnglJMed2008 358 2649 51 72 臨床盲法原則 臨床試驗(yàn)中三個角色 受試對象 執(zhí)行者和設(shè)計(jì)者 監(jiān)督者 盲法 一個 二個或三個角色不知道研究對象接受何種干預(yù)措施 被分配在觀察組還是對照組 盲法意義 消除測量性偏倚 73 臨床盲法原則1 1 單盲臨床試驗(yàn)研究對象不知道研究因素 但研究人員知道優(yōu)點(diǎn) 避免了研究對象的主觀因素對研究結(jié)果的影響缺點(diǎn) 不能避免研究人員的主觀因素對研究結(jié)果所引起的偏倚 如果研究人員在研究過程中暗示或引導(dǎo)研究對象按研究意圖回答問題或增加某些處置 將影響結(jié)果可靠性和結(jié)論正確性 74 臨床盲法原則2 2 雙盲臨床試驗(yàn)研究對象和研究執(zhí)行人員都不知道研究因素 但設(shè)計(jì)者 不具體操作 知道優(yōu)點(diǎn) 極大減少了研究對象和研究執(zhí)行人員主觀因素對研究結(jié)果的影響 研究結(jié)果更客觀 可靠缺點(diǎn) 設(shè)計(jì)較復(fù)雜 執(zhí)行較困難 75 臨床盲法原則3 3 三盲臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)者 研究執(zhí)行人員和研究對象都不知道研究因素可更客觀地評價(jià)研究結(jié)果 但削弱了對臨床研究安全性的監(jiān)督臨床應(yīng)用價(jià)值尚有爭議 76 臨床盲法原則4 4 非盲臨床試驗(yàn)研究對象和研究者都了解分組情況如手術(shù)與非手術(shù)或幾種手術(shù)方法療效研究等優(yōu)點(diǎn) 較易實(shí)施 容易發(fā)現(xiàn)研究中問題以便及時處理 并判定研究是否繼續(xù)進(jìn)行缺點(diǎn) 產(chǎn)生偏倚 77 臨床研究的常用設(shè)計(jì)方法 臨床醫(yī)學(xué)研究設(shè)計(jì)分為單因素設(shè)計(jì)和多因素設(shè)計(jì)兩種主要為單純隨機(jī)分組設(shè)計(jì) 自身對照設(shè)計(jì) 二階段交叉設(shè)計(jì) 2 2交叉設(shè)計(jì) 78 單純隨機(jī)分組設(shè)計(jì) 將同質(zhì)的受試對象隨機(jī)分配到各處理組中 觀察其實(shí)驗(yàn)效應(yīng)各處理組樣本數(shù)相等為平衡設(shè)計(jì) 各處理組樣本數(shù)不等為非平衡設(shè)計(jì) 平衡設(shè)計(jì)效果最高該設(shè)計(jì)是單組 兩組或多組間進(jìn)行比較的設(shè)計(jì)方法 79 1 單組設(shè)計(jì) 對來自同一總體的一個隨機(jī)樣本在特定條件下觀測其定量指標(biāo)的數(shù)值特點(diǎn) 不設(shè)立對照組 用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)值或正常值作為對照舉例 已知正常人AChE平均值為1 44U 現(xiàn)測得13例慢性氣管炎患者AChE含量 計(jì)算平均值與正常值進(jìn)行比較 80 2 成組設(shè)計(jì) 兩組受試對象接受不同處理后 觀察某個或某些觀測指標(biāo)變化單因素單水平單純隨機(jī)設(shè)計(jì) 小劑量尿激酶治療進(jìn)展型腦梗死 隨機(jī)分為治療組和對照組 觀察療效單因素兩水平組內(nèi)隨機(jī)設(shè)計(jì) 慢性心衰患者IL 6 TNF 水平變化 健康體檢者為對照 81 3 多組設(shè)計(jì)1 多組受試對象接受不同處理后 觀察某個或某些觀測指標(biāo)變化單因素多水平單純隨機(jī)設(shè)計(jì) 熱毒寧與干擾素治療病毒性肺炎療效觀察 A組熱毒寧 干擾素 B組熱毒寧 C組干擾素肌注單因素多水平組內(nèi)隨機(jī)設(shè)計(jì) 小兒上感過程中尿白三烯水平變化 急性期和恢復(fù)期患兒 健康兒對照 82 3 多組設(shè)計(jì)2 多因素多水平單純隨機(jī)設(shè)計(jì) 納洛酮治療急性CO中毒 輕 中 重度CO中毒分為治療組和對照組 記錄病人催醒及癥狀消失時間多因素多水平組內(nèi)隨機(jī)設(shè)計(jì) 血清總唾液酸和CEA聯(lián)合檢測對消化系惡性腫瘤的診斷價(jià)值 惡性腫瘤 良性疾病 健康者總唾液酸 CEA 83 自身對照設(shè)計(jì) 同時自身對照設(shè)計(jì) 受試對象同時進(jìn)行不同指標(biāo)觀察 如慢性乙型肝炎患者組織中HBsAg HBcAg表達(dá)與血清HBVDNA含量的關(guān)系前后自身對照設(shè)計(jì) 受試對象處理前 后結(jié)果作比較 如通心絡(luò)膠囊治療老年冠心病并高血脂的療效觀察 84 二階段交叉設(shè)計(jì) 2 2交叉設(shè)計(jì)是一種特殊的自身對照設(shè)計(jì)每個受試對象的處理因素相互交叉 85 1 成組二階段交叉設(shè)計(jì) 受試對象單純隨機(jī)分為兩組 隨機(jī)決定其中1組接受兩種處理的先后順序 另一組處理順序正好相反特點(diǎn) 分兩個階段 輪流接受試驗(yàn)和對照處理舉例 用冠心片雙盲法治療心絞痛 隨機(jī)分兩組 甲組先服冠心片 乙組先服安慰劑 4周后 甲組改服安慰劑 乙組改服冠心片 86 2 配對二階段交叉設(shè)計(jì) 將受試對象先按某些特征或條件配成對子 然后隨機(jī)決定每對中一個對象接受兩種處理的先后順序 另一個接受處理的順序正好相反特點(diǎn) 同一受試對象的兩種處理順序交叉舉例 催眠寧對氟派啶的驚醒作用 6只大鼠配成3對 每只鼠都要接受兩次實(shí)驗(yàn) 先腹腔注射氟派啶 入睡后15min再注射催醒寧或生理鹽水使其驚醒 87 完善的統(tǒng)計(jì)研究設(shè)計(jì)標(biāo)志 人力 物力和時間滿足設(shè)計(jì)要求 三要素 和 四原則 均符合專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求重要試驗(yàn)因素和觀測指標(biāo)無遺漏 并作了合理安排重要的非試驗(yàn)因素都得到有效控制研究過程中可能出現(xiàn)的各種情況都已考慮在內(nèi) 并有相應(yīng)對策實(shí)驗(yàn)操作及數(shù)據(jù)收集 整理 分析等均有規(guī)定和說明 88 統(tǒng)計(jì)方法誤用問題 5種中華醫(yī)學(xué)會系列雜志1995年發(fā)表的954篇論著中 36 8 存在統(tǒng)計(jì)方法選用不當(dāng)常見錯誤 t檢驗(yàn)誤用于多組資料比較 用成組t檢驗(yàn)代替配對檢驗(yàn) 對于偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)或方差分析 使用多元回歸分析方法不當(dāng) 89 P值的解釋 P值反映某隨機(jī)事件發(fā)生的可能性 或由于抽樣誤差引起這種差異的可能性P0 05 只能說 現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能說明差異有顯著性 不能排除由偶然事件造成的可能性統(tǒng)計(jì)學(xué)上差異有顯著意義 專業(yè)上有意義某藥物使高血壓患者收縮壓平均降低5mmHg P 0 01 但血壓下降幅度臨床意義不大 90 科研設(shè)計(jì)與論文各要素的關(guān)系 91 研究結(jié)果經(jīng)得起考驗(yàn)嗎 希臘約阿尼納大學(xué)的IoannidisJP對1990 2003年發(fā)表在NEJM JAMA和Lancet雜志 引用次數(shù) 1000次的文獻(xiàn)進(jìn)行調(diào)查45篇聲稱干預(yù)方法有效 其中7篇被以后研究所否定 7篇的療效被夸大 共約1 3研究結(jié)果有問題JAMA2005 294 218 28 92 研究結(jié)果經(jīng)得起考驗(yàn)嗎 ConclusionsContradictionandinitiallystrongereffectsarenotunusualinhighlycitedresearchofclinicalinterventionsandtheiroutcomes Theextenttowhichhighcitationsmayprovokecontradictionsandviceversaneedsmorestudy Controversiesaremostcommonwithhighlycitednonrandomizedstudies buteventhemosthighlycitedrandomizedtrialsmaybechallengedandrefutedovertime especiallysmallones 93 ContradictedFindings1 A44 relativeriskreductionincoronaryarterydiseaseeventsinwomenreceivinghormonetherapy 1991 Estrogenandprogestinsignificantlyincreasedtherelativeriskofcoronaryeventsby29 amongpostmenopausalwomen 2002 94 ContradictedFindings2 Asmallseriesof9patientsproposedthatnitricoxideinhalationisvery