乳癌輔助化療.ppt

乳腺癌輔助化療進(jìn)展,全球乳腺癌發(fā)病概況,乳腺癌：是全世界最常見的女性腫瘤 2002年, 全球約 1,151,298 新發(fā)乳腺癌病例被確診； 410,712 人死于乳腺癌（每小時因乳腺癌死亡48人）,中國乳腺癌發(fā)病概況,每年約有20多萬新發(fā)乳腺癌病例 2002年全國乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率:18.7/100,000；死亡率: 5.5/100,000 發(fā)病率：城市農(nóng)村 高發(fā)年齡段：4550歲,京津滬乳腺癌發(fā)病率增長趨勢 （每100,000人）,*李連弟，饒克勤，中國市、縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡，北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001：26 * * 乳腺癌居京津滬女性惡性腫瘤發(fā)病首位 首都醫(yī)藥 2005，7：36-8,近15年來乳腺癌 發(fā)病率上升 死亡率下降,死亡率下降的原因,早期診斷 綜合治療,各期乳腺癌治療原則,I期：手術(shù)治療（改良根治或保乳手術(shù)），目前趨向保乳放療。對高危病人可考慮術(shù)后化療 II期：先手術(shù)，術(shù)后化療，選擇性放療。 III期：一般先行化療，然后手術(shù)，術(shù)后化、放療。 以上各期病人，如果受體陽性，則在化放療結(jié)束后給予內(nèi)分泌治療 IV期：采用化療和內(nèi)分泌治療為主的綜合治療,淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的預(yù)后因素,患者年齡1cm 核分級為III級 脈管瘤栓 ER陰性 HER-2過度表達(dá),淋巴結(jié)陽性乳腺癌,一般應(yīng)考慮術(shù)后輔助化療 對70歲以上患者輔助化療的療效尚未確定,聯(lián)合化療降低年復(fù)發(fā)和死亡危險度的作用,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.,化療藥物與方案的選擇,乳腺癌輔助化療進(jìn)展,1960s 1970s 1980s 1990s 2000 2002,手術(shù),CMF1,蒽環(huán)類藥物 AC2, CAF3,FEC4,Dose5,6,CEF1207, 15 FEC1008 EC9,Meta-analysis12,紫杉類藥物10,11,13,DI14 Sequene 生物治療,1 Bonadonna 1976 2 B-15, B-23 1990, 2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996,5 Bonadonna 1995 6 Wood 1994 7 MA-05 1998 8 FASG 2001,9 Belgium 2001 10 CALGB 2000 11 B-28 2000 12 EBCTCG 1998, 2000,13 TAC vs FAC 14 CALGB 9741 15 MA.05 10 years!,CMF方案中位隨訪28.5年的結(jié)果。 左圖：單獨(dú)手術(shù)（179例）與CMF方案（207例）的無復(fù)發(fā)生存曲線。多變量分析：風(fēng)險比 0.71；95CI 0.56-0.91; P=0.005）；右圖：總生存曲線。風(fēng)險比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）,淋巴結(jié)陰性與ER陰性病人的20年隨訪結(jié)果。 左圖：單純手術(shù)（45例）與CMF（IV）方案（45例）的無復(fù)發(fā)生存曲線。風(fēng)險比 0.65 （95CI 0.47-0.90; P=0.009）； 右圖：總生存率。風(fēng)險比 0.65（0.47-0.92; P=0.01）,CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位,確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的 臨床試驗(yàn),研究 方案 結(jié)果 NSABP 15-B CMF6, CA4 CA=CMF NCI of Canada CEF6, CMF6 CEF優(yōu)于CMF SWOG CAF 6, CMF6 CAF優(yōu)于CMF,蒽環(huán)類藥物是乳腺癌 術(shù)后輔助化療的基石,評估紫杉類與蒽環(huán)類方案輔助治療乳腺癌的5個隨機(jī)臨床試驗(yàn)：5年DFS 和OS,* 比較Arm I 和Arm II,含紫杉醇的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。 含多西他賽的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是13個淋巴結(jié)陽性患者的療效,劑量密集方案動搖了“對淋巴結(jié)陽性的乳腺癌病人，術(shù)后輔助化療應(yīng)采用每3周為一個周期”的傳統(tǒng)觀點(diǎn) Dr. Piccart,Her-2,Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)。 約2530%的乳腺癌Her-2過度表達(dá)。 Her-2的過度表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，預(yù)后差。 成為乳腺癌治療的理想靶點(diǎn)。,HER2 狀態(tài): 預(yù)示腫瘤對治療的反應(yīng),HER2 HER2陽性狀態(tài)與乳腺腫瘤的預(yù)后差相關(guān) HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和總生存期長短的獨(dú)立預(yù)后因子 HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的重要預(yù)后因子,HER2 狀態(tài): 預(yù)示腫瘤對治療的反應(yīng),內(nèi)分泌治療 HER2陽性患者相對耐藥 CMF方案 HER2陽性患者相對耐藥 蒽環(huán)類 對蒽環(huán)類相對敏感 紫杉類藥物 相對敏感,累計生存率,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428,HER2陽性狀態(tài)的患者無病生存期亦縮短,淋巴結(jié)陰性,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:193642,0 12 24 36 48 60 72,淋巴結(jié)陽性,HER2成為早期乳腺癌預(yù)后判斷的首要指標(biāo),H E R 2狀態(tài),HER2 陽性,高風(fēng)險,HER2 陰性,淋巴結(jié)陽性,淋巴結(jié)陰性,中風(fēng)險,淋巴結(jié)陰性,低風(fēng)險,赫賽汀 (曲妥珠單抗): 人源化抗HER2單克隆抗體,高度親和性 (Kd=0.1nM) 和特異性 95% 人源化, 5% 鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA),全球第一種治療實(shí)體瘤的單克隆抗體，為HER2癌基因陽性的腫瘤患者帶來了新的希望！ Trastuzumab是包含了完整的muMAB 4D5抗原決定簇的人類IgG1的人體球蛋白,Killer cell,Macrophage,Fc receptor,Herceptin : 作用機(jī)制,赫賽汀為HER2陽性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段,1992-1995赫賽汀單藥應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 1995-1998FAD批準(zhǔn)赫賽汀與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2001-2002完成中國注冊臨床：赫賽汀二/三線單藥治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國上市 2004年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥 2006年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀用于早期乳腺癌輔助治療,歐洲上市,美國上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb 4D5,HER2 cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中國上市,2004,MBC 新適應(yīng)癥,2006,輔助治療,適合中國國情的HER2檢測推薦,CISH/FISH,3+,0/1+,2+,IHC,CISH/FISH 重新檢測,-,+,赫賽汀 治療,赫賽汀 治療,-,+,赫賽汀 治療,IHC: 免疫組織化學(xué)法 CISH: 顯色原位雜交法 FISH: 熒光原位雜交法,腫瘤標(biāo)本 （石蠟包埋）,H0648g Slamon,AC 赫賽汀 + AC 紫杉醇 赫賽汀 + 紫杉醇,M77001 Marty,證實(shí)赫賽汀提供最佳的生存優(yōu)勢兩個關(guān)鍵性臨床,多西紫杉醇 赫賽汀 +多西紫杉醇,(n=469),(n=188),AC: 環(huán)磷酰胺, 表阿霉素,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,時間 (月),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18月,25月,生存概率, 40%,赫賽汀 + 紫杉醇 紫杉醇,赫賽汀一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢顯著(H0648g),7個月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,8.5 個月,22.7月,31.2月,赫賽汀 + 多西紫杉醇 多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,赫賽汀一線聯(lián)合多西紫杉醇延長患者總生存期,時間 (月),化療方案,有效率 (%),TTP(月),生存期(月),紫杉醇,17,3.0,18,赫賽汀 +紫杉醇1,2,49,7.1,25,赫賽汀 二線/三線治療,18,3.3,16.4,35,3.5,24.4,赫賽汀 一線單藥治療4,HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，越早使用赫賽汀獲益越多,多西紫杉醇,34,5.7,22.7,赫賽汀 +多西紫杉醇3,61,10.6,31.2,1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2 Baselga J. Oncology. 2001;61(Suppl. 2):1421. 3 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239 4Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:71926.,赫賽汀輔助治療突破性的臨床數(shù)據(jù),相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險降低 (%),0,10,20,30,40,22%,42%,46%,31%,CEF vs CMF Levine 2005,AC T vs AC Henderson 2003,化療赫賽汀 vs 化療 Piccart 2005,三苯氧胺 vs 對照組 Fisher 2004,DAC vs FAC Martin 2005,28%,HER2+ & HER2-,化療+赫賽汀 vs 化療 Romond 2005,50,52%,HER2+,2005 ASCO,1703,1591,1434,1127,742,383,140,1698,1535,1330,984,639,334,127,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,1 year trastuzumab,Observation,0,No. at risk,赫賽汀輔助治療HERA研究無進(jìn)展生存時間(ITT),Events,HR,95% CI,p value,0.64,0.54, 0.76,0.0001,3-year DFS,80.6,74.3,218,321,6.3%,HERA研究DFS風(fēng)險(ITT) 觀察組和赫賽汀一年治療組,Months since randomisation,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,Observation,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,赫賽汀輔助治療HERA研究總生存時間(ITT),1 year trastuzumab,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,3-year OS,92.4,89.7,0,59,90,Median FU 2 yrs,2.7%,赫賽汀輔助治療北美臨床N9831/B31無進(jìn)展生存時間,隨機(jī)分組后年,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,87%,85%,67%,75%,HR=0.48; p0.0001,100,90,80,70,60,50,0,1,2,3,4,5,2-year median follow-up,AC PH,n,Events