MDRTB治療研究進(jìn)展.ppt

耐多藥結(jié)核病治療研究進(jìn)展,同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院 肖和平,The treatment of MDR-TB is a complex health intervention requiring experience and special expertise. Referral to physicians or centres that offer this experience and expertise is strongly recommended.,實施耐多藥結(jié)核病治療部門的基本條件,multiple measures,chemotherapy,immune therapy,intervention therapy,surgery therapy,中醫(yī)中藥,化學(xué)治療 是控制耐多藥結(jié)核病的 主要手段,既往用藥史,藥敏試驗,交叉耐藥性,依從性與耐受性,要素,選擇用藥時需關(guān)注的幾大要素,MTB自然耐藥發(fā)生頻率 藥物 RFP INH SM PAS 1314 KM CS VM FQ 自然耐藥 菌頻率 1/108 1-5/105 1-5/105 1/105 1/103 1/103 5/103 1/102 1/106-7 ,熟悉或了解 MTB的耐藥變異率,既往用藥史,對于我國廣大無條件進(jìn)行藥物敏感試驗的地區(qū)而言，MDR-TB化療藥物的選擇在很大程度上將依賴于患者的既往用藥史。詳細(xì)既往用藥史除了可幫助了解到患者既往化療藥物使用的種類、數(shù)量和持續(xù)時間、對藥物的耐受性以及有無藥物過敏等，還可以幫助檢測藥敏試驗結(jié)果的意義，明確耐藥類型，幫助指導(dǎo)化療藥物的選擇。,藥敏試驗,the process of selecting drugs should rely on results of susceptibility testing,比例法,絕對濃度法,抗性比率法,藥敏試驗 指導(dǎo)用藥,R,I,S,FIC,類型,獲得性MDR-TB,原 發(fā) 性 M D R - T B,初 始 性 M D R - T B,耐 藥,選藥價值,結(jié)核菌的自然耐藥沒有多少實際重要性，不足以影響正規(guī)化療的效果。原發(fā)性耐藥沒有獲得性耐藥那么嚴(yán)重，常見于對一種藥(鏈霉素或異煙肼)耐藥，同時耐兩種藥的情況少見(通常是鏈霉素加異煙肼)，仍可據(jù)情選用傳統(tǒng)的一、二線抗結(jié)核化療藥物。初始耐藥既可能包括原發(fā)耐藥，也可能含有隱瞞或隱藏的獲得性耐藥。獲得性耐藥通常耐兩種或兩種以上藥物，耐多藥現(xiàn)象相對多見，是選用第三線抗結(jié)核化療方案藥物的主要耐藥類型。,交叉耐藥性,范例,CPMAKSM,ETH（PTH）TB1,范例,INH-異煙腙,RFP-RFD-RPT-RFB,AK-KM,ETH-PTH,OFLX、LVFX、CPFX-SPFX,CS-terizidone,耐藥穩(wěn)定性,耐藥程度,穩(wěn)定性,可復(fù)敏性,治療時間,穩(wěn)定性強類,SM TB1 CS ETH PTH,范例,穩(wěn)定性中等類,RFP,范例,復(fù)敏率約4.2%,停藥后,6 15 31 52,Ms,穩(wěn)定性差類,INH,范例,復(fù)敏率約88.5%,停藥后,36,Ws,PAS,使用120d形成DR，停用一段時間后， 絕大多數(shù)都恢復(fù)了敏感性，復(fù)敏率約83.3%。,藥物之間的相互作用及其對抗結(jié)核治療的影響不容忽視。比如臨床常用的PAS可影響RFP的吸收，二者合用時應(yīng)相隔68 h；RBU艾滋病病毒蛋白酶抑制劑（indinavir和saquinavir）合用時，可降低艾滋病蛋白酶抑制劑的血藥濃度，并顯著增加RBU濃度，從而增加RBU的毒性反應(yīng)，影響療效；氟喹諾酮類藥物與茶堿類藥物合用可增加后者的血藥濃度，并可能增加藥物蓄積中毒的危險；新大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如RTM）與INH或RFP合用時有協(xié)同作用。,藥物間的交互作用,個體對藥物 的耐受性,患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況、妊娠、有無藥物過敏史或藥物性臟器損害史等，均會影響到患者個體對MDR-TB化療藥物的耐受性，應(yīng)設(shè)法了解可能導(dǎo)致產(chǎn)生不良反應(yīng)或不能隨意使用的任何相關(guān)藥物。,Which agents should we use for the treatment of the disease?,可供選擇的化學(xué)藥物,MDR-TB化療藥物的選擇是MDR-TB化療方案制定的基礎(chǔ)?？菇Y(jié)核藥物傳統(tǒng)上被劃分為一線和二線兩大類，新近被用于抗結(jié)核治療的抗生素可考慮歸為其它類或三線抗結(jié)核藥物，世界衛(wèi)生組織將用于治療MDR-TB的化學(xué)藥物分為六大類。除了傳統(tǒng)的一、二線抗結(jié)核藥物以外，與MDR-TB化療相關(guān)的藥物主要有療效確切的氟喹諾酮類藥物和療效尚不夠確切的其它類抗生素如克拉霉素等。,一線抗結(jié)核藥物,這類藥物是治療結(jié)核病的基本藥物，MDR-TB至少對異煙肼（H）和利福平（R）已經(jīng)耐藥，我們可以根據(jù)藥敏試驗的結(jié)果和藥物的耐藥穩(wěn)定性選擇用藥。鏈霉素（S）和利福平耐藥后不應(yīng)考慮再用。異煙肼的耐藥性最不穩(wěn)定，在耐藥情況下不但仍能具有一定的抗結(jié)核作用，還可以延緩防止結(jié)核菌對其它抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，所以仍可以作為MDR-TB化療的可選擇藥物。乙胺丁醇（E）對結(jié)核菌細(xì)胞壁的破壁作用，有效地促進(jìn)了其它藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的速度，提升了胞內(nèi)藥物濃度，因此即便是在低濃度耐藥狀況下，乙胺丁醇還可以考慮選用的。吡嗪酰胺（Z）在胞內(nèi)的殺菌活性可因氟喹諾酮類藥物的應(yīng)用而得到加強，如果患者僅使用過標(biāo)準(zhǔn)的初、復(fù)治化療方案，也就是說吡嗪酰胺的使用的總療程大約在45個月的話，仍然有選用的價值。,傳統(tǒng)的二線抗結(jié)核藥物,PAS,對氨水楊酸片劑已不再生產(chǎn)。實際工作中，我們常常選擇靜脈注射用對氨水楊酸鈉與異煙肼針劑同時用于MDR-TB化療的早期，而對氨水楊酸/對氨水楊酸異煙肼復(fù)合制劑則多用于MDR-TB化療的中、后期。,該藥在MDR-TB化療方案中常為一個基本的組成部分，但也有二點不足之處。我們知道，在MDR-TB化療方案往往會含有對氨水楊酸或其復(fù)合制劑，如果與丙硫異煙胺聯(lián)用，可引起甲狀腺功能低下，大劑量時還可引發(fā)體位性低血壓，這是其一；其二是丙硫異煙胺一旦發(fā)生耐藥，則不易恢復(fù)敏感性，所以藥敏試驗結(jié)果是決定該藥能否應(yīng)用的關(guān)鍵指標(biāo)。,丙硫異煙胺（Pt）,早在利福平問世以前，環(huán)絲氨酸就已經(jīng)是復(fù)治化療方案中的主要成分之一。其特點是除本身不易產(chǎn)生耐藥性，還可以防止細(xì)菌對丙硫異煙胺耐藥，受到國際上同行們的青睞，不失為現(xiàn)行MDR-TB化療中值得選擇的主要藥物之一，尤其是當(dāng)方案中含有丙硫異煙胺時。,環(huán)絲氨酸（Cs）,兩者同屬，具完全性交叉耐藥性，但后者對結(jié)核菌的殺菌活性更高，而毒副反應(yīng)低于前者，價格上兩者并無大的差異。因此，在MDR-TB化療中應(yīng)提倡避免使用卡那霉素，優(yōu)選丁胺卡那霉素。,卡那霉素（K）和丁胺卡那霉素（A）,對耐鏈霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素的結(jié)核菌仍然敏感或部分敏感，是治療MDR-TB的主選藥物之一。,卷曲霉素Cp,WHO關(guān)于MDR-TB化療的注射用藥物是指卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素，并推薦使用其中一個藥物的療程不少于6個月（見PRESENTATION，P52.2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China）。我們已知這類藥物對腎臟和中樞視聽神經(jīng)有著相當(dāng)大的毒性，其不良反應(yīng)尤以老年人為多、為甚，在缺乏大規(guī)模、多中心的臨床隨機對照研究結(jié)果的情況下，根據(jù)我國多年來應(yīng)用這類藥物的臨床經(jīng)驗，目前這類藥物在MDR-TB化療中的總療程應(yīng)嚴(yán)格掌握好適應(yīng)證，密切觀察，尤其是老年人。 鏈霉素是最早發(fā)現(xiàn)但仍是注射用藥物中最有效的抗結(jié)核藥物，如果患者未曾使用或敏感，應(yīng)優(yōu)先推薦使用。,歸類還不十分明確的常用抗結(jié)核藥物,化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼-4-氨基水楊酸鹽 英文名：Pasiniazide 性 狀：淡黃色斜方體結(jié)晶物 熔 點：140142 溶解度：在水中溶解度12% 光 譜：具有獨特的紅外線、紫外線吸 收光譜。,對氨水楊酸異煙肼（Pa）,Pa vs INH抑菌效力比較,作者：Brodhage,作者：Kourilsky (mg/l) 6 血 4 藥 Pa 濃 2 INH 度 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 （h）,等劑量的Pa和INH血藥濃度比較,利福噴?。≧FT）,國內(nèi)實驗室研究發(fā)現(xiàn),耐利福平菌株對利福噴汀仍部分敏感。國家十五攻關(guān)項目耐多藥結(jié)核病的綜合治療研究結(jié)果亦顯示，通過加大利福噴汀的用量可望取得較好的療效。,利福布汀（RBU）,已進(jìn)入臨床的新型抗結(jié)核藥物,MIC（g/ml） MBC（g/ml） RFP 0.39-0.56 0.78-1.25 RFT 0.195-0.39 0.195-0.78 RFB 0.03-0.06 0.125 RFZ 0.007-0.125 0.007-0.25,利福類藥物的體外抗結(jié)核活性,國內(nèi)外多項研究的結(jié)果已經(jīng)肯定了氟喹諾酮類藥物的抗結(jié)核作用，臨床上已經(jīng)用于抗結(jié)核治療的有氧氟沙星（O）、左氧氟沙星（L）、環(huán)丙沙星（C）、司氟沙星（Sp）、莫西沙星（M）和加替沙星（G）。在這類藥物中以莫西沙星和加替沙星的抗結(jié)核作用最強，可與異煙肼和利福平相媲美，但價格昂貴，非一般平民百姓能夠承受。當(dāng)然，考慮到這類藥物間的交叉耐性，只要條件許可，仍推薦使用最高一級的氟喹諾酮類藥物，以使耐本類藥物的幾率降至最低。目前，氟喹諾酮類藥物已成為MDR-TB化療的主選藥物，以我國經(jīng)濟(jì)承受力而言，在大多數(shù)地區(qū)（欠發(fā)達(dá)地區(qū)）推薦選用氧氟沙星或左氧氟沙星是比較切合實際的。,氟喹諾酮類藥物（FQ）,FQs抗結(jié)核活性比較,MIC MIC50 MIC90 MBC CPFX 0.52.0 0.52.0 0.54 12 OFLX 0.52.0 0.52.0 0.54 12 LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0 SPFX 0.1250.5 0.25 0.5 0.25 MXFX 0.120.5 0.5 GAFX 0.25,1.4 1.1,新大環(huán)內(nèi)酯類中可供MDR-TB化療選擇的藥物有阿奇霉素（At）、克拉霉素（Ct）和羅紅霉素（Rt），臨床上以克拉霉素應(yīng)用較為多見。氨芐青霉素/克拉維酸（Au）的缺陷是不能進(jìn)入哺乳動物的細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而影響了該藥的抗結(jié)核作用。氯法齊明（Cf）本身是一種用于麻風(fēng)病的藥物，對結(jié)核菌的作用優(yōu)于前二類，但往往因皮膚紅染而不易被患者所接受。,療效尚不確切的化療藥物,新大環(huán)內(nèi)酯類,羅紅 霉素,異煙肼,利福平,協(xié)同作用,與干擾素合用作為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑,氯苯吩嗪,與結(jié)核菌 DNA結(jié)合 抑制轉(zhuǎn)錄,CFM被證明具有抗MDR-MT活性，CFM及其9個衍生物被研究，其中B746和B4101較CFM對MDR-MT的活性更強，B746 對巨噬細(xì)胞內(nèi)MDR-MT較CFM略強一些，而且它們對內(nèi)臟的染色不那么明顯。,-內(nèi)酰胺類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合劑 對分枝桿菌的MICs(g/ml) H37Ra H37Rv 1 2 3 4 5 氨芐西林 16 16 16 16 16 16 16 阿莫西林 16 16 16 16 16 16 16 萘夫西林 16 16 16 16 16 16 16 克拉維酸 16 16 16 16 16 16 16 舒巴坦 16 16 16 16 16 16 16 頭孢哌酮 16 16 16 16 16 16 16 頭孢西丁 16 16 16 16 16 16 16 頭孢曲松 1 16 16 16 16 16 16 頭孢噻啶 8 16 16 8 16 16 16 頭孢噻吩 16 16 16 16 16 16 16 亞胺培南 4 4 4 4 4 4 2 氨芐西林+舒巴坦10g/ml 0.1 2 2 2 2 2 ND 阿莫西林+克拉維酸8g/ml 0.5 2 2 2 2 2 2 頭孢西丁+克拉維酸8g/ml 8 8 8 ND 4 ND 8 頭孢曲松+克拉維酸8g/ml ND 4 4 2 4 2 4 萘夫西林+克拉維酸8g/ml 32 32 32 ND ND ND ND *ND：沒有做,正在研制開發(fā)的最新藥物,利福拉吉（rifalazil,RFZ） 泰利霉素（telithromycin） 二芳基喹啉類藥物：R207910 硝基咪唑吡喃類藥物：PA-824 噁唑酮類：利奈唑胺（linezolid） 二胺類：SQ109 吡咯類化合物：BM212,全球結(jié)核聯(lián)盟藥物開發(fā)進(jìn)展情況,硝基咪唑類 5-硝基咪唑衍生物,ethambutol 和dimethyl sulphoxide可增加MDR-MT對SM、INH、RFP的敏感性達(dá)4-64倍）。ethambutol 和dimethyl sulphoxide增強抗結(jié)核藥物對巨噬細(xì)胞內(nèi)生長的MDR-MT的殺菌活性，其原理是增進(jìn)了藥物對MDR-MT的破壁作用，也就是攻破了產(chǎn)生耐藥的屏障，為MDR-TB的治療提供了新的方法。,增敏藥物,輔助化療藥物的開發(fā),紐約的一份報告指出精神病藥物Chlorpromazine 和甲硫達(dá)嗪（ thioridazine） 可以抑制結(jié)核分枝桿菌對 streptomycin, rifampin, isoniazid, ethambutol and/or pyrazinamid,等所有第一線藥物的耐藥性 。,抑制耐藥劑,耐多藥化療方案的制定,我們通常將治療初治結(jié)核病的化療方案稱為結(jié)核病的一線化療方案，復(fù)治為二線，治療MDR-TB的方案被稱之為三線化療方案。WHO將其歸類為IV類方案，以對應(yīng)疾病分類中的IV病人（慢性病人）；同時在耐藥的一般定義中將不包括同時耐異煙肼和利福平的其它多種藥物耐藥現(xiàn)象稱之為多耐藥（poly-resistance）而區(qū)別于耐多藥（multydrug- resistance）。詳見“GUIDELINES FOR DOTS-PLUS PROJECT，P113-116. 2ndMOH/WHO DOTS-Plus Workshop，November 16-18，2005，Beijing，China”。IV類方案中至少包含了耐多藥和多耐藥這二種類型，按照WHO的定義，本文內(nèi)容僅涉及耐多藥這一部分，故暫時將其維持三線化療方案的稱謂。,掌握好以下原則是MDR-TB化療方案制定的先決條件。 提供詳細(xì)而真實的既往用藥史是無條件進(jìn)行藥敏試驗情況下制定 MDR-TB方案的最可靠依據(jù)。 有條件開展藥敏試驗的情況下，藥敏試驗結(jié)果是制定MDR-TB化療 方案的最可靠指標(biāo)。 必須熟悉病人既往藥物不良反應(yīng)史，盡可能將患者不能耐受或有過 敏的藥物排除在MDR-TB化療方案之外。 化療方案中強化期至少含有4種、鞏固期至少23種有效的化療藥 物。 保證有足夠的療程。全療程一般1824個月，痰菌陰轉(zhuǎn)后至少持續(xù) 同一化療方案18個月。 化療方案確定后，要注意保證方案能夠按要求實施，故應(yīng)盡可能地將患者納入DOTS-Plus項目，實施直接面視下治療(DOT)。靜脈用藥期間宜住院治療，便于督導(dǎo)、觀察和處理藥物的不良反應(yīng)。,原 則,WHO在MDR-TB化療方案的制訂上推薦了3種基本治療策略,化療方案制訂的基本策略, 已耐或估計 強化期 繼續(xù)期 已耐藥物 藥物 最低用藥月數(shù) 藥物 最低用藥月數(shù) H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 3 FQ+Z+E 18 H+R+E+S FQ+Z+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21 H+R+S+Z FQ+E+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21 H+R+E+S+Z FQ+PTH+A+2X 3 FQ+PTH+2X 21 ,MDR-TB化療方案的推薦,通過上表不難看出，每一個MDR-TB化療方案中所選有效藥物數(shù)量都達(dá)到了化療原則中的要求。 強化期療程根據(jù)痰菌陰轉(zhuǎn)情況，一般可用至69個月，國家十五攻關(guān)項目“耐多藥結(jié)核病綜合治療”中的強化期療程就用到了9個月。方案中的氨基糖苷類藥物在沒有獲得足夠可靠的科學(xué)依據(jù)前，傳統(tǒng)的習(xí)慣做法以不超過3個月為妥，世界衛(wèi)生組織推薦可用至6個月。,說明,F：氟喹諾酮類藥物。 X：經(jīng)藥敏試驗或既往用藥史評估后認(rèn)為仍然敏感或從未使用 過的藥物。 僅同時耐異煙肼和利福平者按同時耐異煙肼、利福平、鏈霉素 對待。 強化期結(jié)束時痰菌仍不能陰轉(zhuǎn)時，需延長強化期，直至痰菌陰 轉(zhuǎn)后方可進(jìn)入鞏固期。 需定期觀察痰菌、血象、肝腎功能的動態(tài)變化，以便適時調(diào)整 化療方案。 本表所列耐藥種類雖僅限于耐一線抗結(jié)核藥物，對于耐二線抗 結(jié)核藥物或其它化療藥物者，仍可參考上述原則選用合適的化 療藥物制定與之相匹配的化療方案。,間歇療法 抗生素后效應(yīng)（PAE）和藥物作用后所產(chǎn)生的細(xì)菌延緩生長期是抗結(jié)核藥物間歇使用的理論基礎(chǔ)。鑒于MDR-TB化療藥物的不良反應(yīng)往往要大于標(biāo)準(zhǔn)初、復(fù)治化療藥物，為了將這類不良反應(yīng)盡可能減至最低，以提高患者對藥物的耐受性，并確保一個相對穩(wěn)態(tài)的殺菌內(nèi)環(huán)境，目前國內(nèi)外現(xiàn)行的MDR-TB化療一般采用每日用藥。,用藥方法,頓服與分次服用 絕大多數(shù)口服抗結(jié)核藥物都主張頓服，其注射制劑也是這樣，強調(diào)一日量一次注入，以求達(dá)到最佳的殺菌血藥濃度。引入MDR-TB方案中的其它化療藥物也有屬于濃度依賴型的，如氟喹諾酮類藥物提倡一日量一次使用；而氨芐青霉素/克拉維酸則屬于時間依賴型藥物，以一日量分為34次使用為佳，至少一日二次。,序貫療法與注射用藥物 實施序貫療法的前題是需要與口服藥物相匹配注射用制劑，現(xiàn)有的與MDR-TB化療相關(guān)的這類制劑主要有氟喹諾酮類藥物、對氨水楊酸鈉+異煙肼針劑與對氨水楊酸異煙肼片、阿奇霉素針劑與克拉霉素或羅紅霉素片、氨芐青霉素/克拉維酸針劑與其口服制劑。具體做法是開始給予適量（患者個體能耐受的藥物劑量上限）的化療藥物靜脈點滴沖擊，26個月（根據(jù)當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件和經(jīng)濟(jì)承受力而定，盡可能用至?xí)r間上限）后改為相應(yīng)的口服制劑維持。鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素和卷曲霉素這類氨基糖苷類針劑，因其對腎臟和中樞視聽神經(jīng)的毒性，建議最多不能超過6個月，而且后3個月宜間歇。,H+P/D O或V針劑/片劑 AU針劑/片劑 提高血藥濃度 增強殺菌效果 有利于病例管理（如DOT）,序貫與注射用藥的優(yōu)勢,制訂的MDR-TB化療方案能否取得最終成功，在很大程度上取決于藥物劑量是否到位，不分年齡、不按公斤體重、不考慮患者既往肝腎功能等基本情況，固定一種劑量的做法是不可取的。而且還要對每一種藥物都有深刻的了解。以氟喹諾酮類藥物為例，氧氟沙星的最大劑量可用到800mg/d，左氧氟沙星的療效是氧氟沙星的2倍，我們不應(yīng)機械地根據(jù)它們的殺菌活性將左氧氟沙星的劑量換算成400mg/d，而應(yīng)該根據(jù)患者的公斤體重，至少可用到600mg/d，更何況左氧氟沙星的不良反應(yīng)少于前者。,用藥劑量,注