《驗證培訓》PPT課件 (2).ppt

驗證的重要性,（2010修訂）GMP法規(guī)對確認與驗證的硬性要求 -共計12條（138-149） 外部審計對我們公司GMP要求,驗證和確認定義,驗證定義：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結(jié)果的一系列活動藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 驗證：確保某一特定的工藝、方法或系統(tǒng)始終如一地獲得符合預定標準結(jié)果的書面計劃和相關(guān)活動。歐盟的GMP（2005） 驗證的基本概念是保證工藝、設(shè)施、設(shè)備和規(guī)程是適合的。美國cGMP（2004） 確認的定義：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運行并可達到預期結(jié)果的一系列活動。,驗證和確認-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂）,第一百三十八條： 企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。 第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。,第一百四十條 應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標： （一）設(shè)計確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標準； （三）運行確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準； （四）性能確認應當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準； （五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。,第一百四十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。 第一百四十二條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。,第一百四十三條 清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 第一百四十四條 確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。,第一百四十五條 企業(yè)應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關(guān)鍵信息。 第一百四十六條 驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應當作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。 第一百四十七條 應當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。,第一百四十八條 確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。 第一百四十九條 應當根據(jù)驗證的結(jié)果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。,確認與驗證的區(qū)別,驗證的目的,規(guī)范要求 提供高度的質(zhì)量保證 生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性、可靠性 一種符合其預期規(guī)格和品質(zhì)屬性的產(chǎn)品,確認,確認包括： 1.設(shè)計確認（DQ） 2.安裝確認（IQ） 3.運行確認（OQ） 4.性能確認（PQ）,設(shè)計確認/Design Qualification (DQ),通常指對項目設(shè)計方案的預審查，包括平面布局、水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、待訂購設(shè)備對生產(chǎn)工藝適用性的審查及對供應廠商的選定等。設(shè)計確認被認為是項目及驗證的關(guān)鍵要素，因為設(shè)計的失誤往往會造成項目的先天性缺陷。 新設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備驗證的第一個步驟為設(shè)計確認。 應論證設(shè)計符合GMP要求，并有相應記錄。,設(shè)計確認DQ,設(shè)備/系統(tǒng)設(shè)計確認文件是用戶需求、工程技術(shù)指標確認的回顧與總結(jié)。根據(jù)項目的不同設(shè)計確認文件可包括以下內(nèi)容： -用戶需求文件（包括自控系統(tǒng)需求） -設(shè)備工程技術(shù)指標（詳細工程技術(shù)信息，包括采用的工業(yè)設(shè)計制造標準）工程技術(shù)圖紙（廠房設(shè)備布局圖，管道及儀器裝設(shè)系統(tǒng)圖等）及技術(shù)說明書。,-關(guān)鍵參數(shù)控制范圍及公差 -與供應商的技術(shù)協(xié)議、供應商報價文件、審計報告 -設(shè)計確認涵蓋了從最初的概念提出直到簽署定購合同前各種文件評估。確認與供應商的各項技術(shù)協(xié)議已獲得QA的批準，供應商也有類似的簽字批準手續(xù)。完善的設(shè)計確認及工程 技術(shù)設(shè)計是保證用戶需求及設(shè)備/系統(tǒng)功效得以實現(xiàn)的基礎(chǔ)。 -較大項目的設(shè)計確認可以分為幾個子項目,-最終的設(shè)計確認文件中說明相關(guān)文件的主要內(nèi)容及存放地點 -設(shè)計確認必須證實供貨商接受的各項要求已完全滿足了用戶需求 -設(shè)計確認完成的過程是一個信息在用戶、項目負責人及供貨商之間反復交流完善的過程。三方之間信息傳遞失真及交流不充分是設(shè)計確認最大障礙,安裝確認Installation Qualification (1Q),安裝確認：主要指機器設(shè)備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。證明系統(tǒng)/設(shè)備是按照設(shè)計和規(guī)定進行安裝的。 新的設(shè)施或改建的設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備需進行安裝確認,IQ應包括但不限于以下方面： -根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)規(guī)格/標準說明書，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器安裝； -收集及整理（歸檔）由供應商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊； -校驗要求（儀表校準檢查）：所有的工藝控制儀表都要校準，保證其準確度和精度的誤差在允許的范圍內(nèi)，如有超限儀表及時調(diào)整更換，建立好儀表校正檔案,-控制系統(tǒng)硬件檢查：計算機主機、顯示器、打印機、UPS電源、工業(yè)控制、PLC及轉(zhuǎn)換接口 -控制系統(tǒng)軟件檢查：WINDOWS系統(tǒng)軟件支持系統(tǒng)、軟件源碼、梯形圖 -建筑材料的確認 -出廠前測試（FAT）是IQ的一部分。,運行確認 Operational Qualification (OQ),運行確認：為證明設(shè)備或系統(tǒng)達到設(shè)定要求而進行的各種運行試驗及文件化工作。 為確認已安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能在預期的范圍內(nèi)正常運行而作的試車、查證及文件記錄。 （歐盟GMP）,運行確認,運行確認(OQ)在安裝確認之后進行。 OQ 應該包括但不局限以下方面 1.根據(jù)生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)知識制定OQ方案并進行測試/試驗 2.試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，有時稱這種條件為“最差條件”。 3.使用地測試（SAT）是OQ的一部分。,運行確認包括：進行校準、操作運行和按規(guī)程進行清潔、對操作人員培訓、進行預防性維護保養(yǎng)，這些內(nèi)容結(jié)束后，運行確認才算完成。經(jīng)運行確認的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備可通過正式批準手續(xù)，以實施下一步的“性能確認”。,Performance Qualification (PQ)性能確認,性能確認：為證明設(shè)備或系統(tǒng)達到設(shè)計性能的試驗，就生產(chǎn)工藝而言也可以指模擬生產(chǎn)試驗。 為確認已安裝連接的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備能夠根據(jù)批準的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）運行所作的試車、查證及文件記錄。（歐盟GMP） 性能確認應在IQ和OQ成功完成的基礎(chǔ)上進行。,PQ應包括但不限于以下方面： -根據(jù)對生產(chǎn)工藝、系統(tǒng)產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認方案，使用正常生產(chǎn)的物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試。 -應在一種或幾種條件之下進行試驗/測試，試驗/測試的操作條件應包括運行操作的上下限。 雖然性能確認有時被描述為一項獨立的驗證活動，但在一些情況下，可以將性能確認與運行確認結(jié)合進行。,運行(正在使用中)設(shè)施,系統(tǒng)和設(shè)備的確認,應有足夠的證據(jù)來支持和證明關(guān)鍵設(shè)備所設(shè)定的運行參數(shù)及限度的合理性。另外，校準、清潔、預防性維護、操作程序和操作人員的培訓均應有記錄文件及記錄。,驗證的方法,前驗證,定義：指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等在正 式投入使用前按照預定驗證方案進行的驗證。 驗證時機：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動 作用：系指在新工藝、新產(chǎn)品、新設(shè)備在正式投入生 產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。 用途：新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備等、主要原輔料變更， 滅菌設(shè)備及關(guān)鍵生產(chǎn)工序（如滅菌、無菌灌封等）變更必須采用前驗證。,同步驗證,驗證時機：在某項工藝進行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝達到預期的要求。 作用：特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，對所驗證的對象已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握的情況下采用。 用途：采用同步驗證應具備的條件：有經(jīng)過驗證的檢驗方法，其靈敏度、選擇性等較好；生產(chǎn)及監(jiān)控條件比較成熟，取樣計劃完善；對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。,回顧性驗證,驗證時機：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性和可靠性的驗證。 作用：以積累的生產(chǎn)、檢驗和其它有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧其工藝條件是否可證實其控制條件的有效性。 用途：有足夠連續(xù)合格批次（至少20個連續(xù)批次）的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，用于有足以進行統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法已經(jīng)過驗證；有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)于偏差的說明。,回顧性驗證要求,回顧性驗證僅適用于良好確立的穩(wěn)定工藝，當近期內(nèi)產(chǎn)品的成分、操作規(guī)程或設(shè)備已有變更時，則不得采用。,再驗證（Re-Validation)的定義,所謂再驗證，系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。 為確保按變更控制規(guī)程所作的工藝/設(shè)備的變更，對工藝特性和產(chǎn)品質(zhì)量無不良影響而進行的重復性驗證。（歐盟GMP）,再驗證的目的,必須定期對設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝，包括清潔進行評估，以確認它們處在經(jīng)驗證的受控狀態(tài)。在經(jīng)驗證的狀態(tài)沒有重要變化條件下，一個對設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和工藝有滿足預定要求證據(jù)的回顧審核，即可滿足再驗證的要求。,再驗證方案,再驗證方案強調(diào)驗證目的，接受標準，測試方法及結(jié)果評估。因為目的不同，所以每次都需要重新起草 再驗證不是簡單重復首次驗證的過程，必須考慮自上次驗證設(shè)備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況、變更情況等再決定驗證方案 再驗證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗證的要求,再驗證類型,根據(jù)再驗證的原因， 可以將再驗證分為下述三種類型： 藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證； 發(fā)生變更時的“改變”性再驗證； 每隔一段時間進行的“定期”再驗證。,強制性再驗證：,無菌操作的培養(yǎng)基模擬試驗 (2010年修訂GMP)；通常應當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少1批。 滅菌工藝及設(shè)備（無菌藥品第六十四條，應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證每年至少一次） 一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必查項目。,滅菌工藝的驗證要求,應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設(shè)備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄-（2010年修訂GMP第六十四條） 應當通過驗證確認滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。 （2010年修訂GMP第六十六條）,改變性再驗證,藥品生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程作某種變更。有些情況下，很小的變更可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重要的影響，因此，需要進行再驗證，這類驗證稱為改變性再驗證。,改變性再驗證種類,原料、包裝材料質(zhì)量標準的改變或產(chǎn)品包裝形式(如將鋁塑包裝改為瓶裝)的改變； 工藝參數(shù)的改變或工藝路線的變更； 設(shè)備的改變； 設(shè)備或系統(tǒng)重要部件更換或大修 生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級的改變； 常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象。 系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)惡化趨勢時 驗證評審（法規(guī)變化、行業(yè)技術(shù)發(fā)展、企業(yè)自身發(fā)展等）,定期再驗證,由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。,定期再驗證周期,注射液生產(chǎn)工藝每1年驗證1次。 原料藥生產(chǎn)工藝每2年驗證1次。 純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)和溫度控制系統(tǒng)或設(shè)備（如冷庫、冰柜等）的驗證周期為每1年驗證1次。 潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)連續(xù)運行的情況下每2年驗證1次，若停用，在正式生產(chǎn)使用前，進行再驗證。,滅菌設(shè)備及生產(chǎn)中直接接觸藥品的設(shè)備的驗證周期為每年1次。 生產(chǎn)中非無菌產(chǎn)品主要設(shè)備的驗證周期為每3年1次。 清潔驗證周期為每3年1次。,再驗證方法,重新實施驗證（全部或部分或補充） 回顧性驗證,驗證對象,分為： -廠房與設(shè)施驗證 -設(shè)備系統(tǒng)驗證 -清潔驗證 -檢驗方法驗證 -生產(chǎn)工藝驗證 -環(huán)境消毒系統(tǒng)驗證 -計算機系統(tǒng)驗證,廠房與設(shè)施驗證,廠房與設(shè)施：指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境條件及公用介質(zhì)，如HVAC系統(tǒng)、水系統(tǒng)以及直接接觸藥品的工業(yè)氣體。 驗證目的是證明以上系統(tǒng)確實能符合GMP的相關(guān)規(guī)定及工藝要求。 HVAC：Heating, Ventilating and Air Conditioning,設(shè)備系統(tǒng)驗證,目的要證實所購設(shè)備符合預定的標準和生產(chǎn)工藝要求，主要的設(shè)備到貨后均應進行IQ、OQ和PQ。,項目確認,不是任何設(shè)備/系統(tǒng)均要分別進行IQ、OQ、PQ 根據(jù)設(shè)備/系統(tǒng)的大小繁簡及功能特點，IQ/OQ可以合并，但各項測試實施的時間次序應符合邏輯及合理銜接。,驗證程序,制定驗證方案 批準驗證方案：驗證方案應經(jīng)企業(yè)驗證負責人批準后生效 組織驗證實施：各項驗證工作應由驗證項目負責人組織驗證小組成員根據(jù)驗證方案所規(guī)定的方法、步驟、標準具體實施，在驗證過程中應做好驗證記錄 提出驗證報告：后詳述 批準驗證報告 建立驗證檔案,驗證方案,驗證方案是企業(yè)重要技術(shù)標準，是進行驗證的依據(jù)，包括以下內(nèi)容 首頁 -方案名稱 -方案編號 -方案起草人、審核人、批準人及日期 -方案目錄,驗證方案內(nèi)容,-概述 -驗證目的 -驗證范圍 -驗證小組成員及職責 -驗證進度安排 -驗證依據(jù)及參考文件 -驗證程序,驗證方案內(nèi)容,-驗證周期 -偏差及處理措施 -驗證結(jié)果評定與結(jié)論 -附件：驗證記錄（空白樣張）,驗證報告,驗證工作結(jié)束后，驗證人員應及時匯總驗證結(jié)果，編制驗證報告 驗證報告一般應由報告起草人簽名后經(jīng)驗證小組組長審核簽名，再由生產(chǎn)驗證負責人填寫驗證證書后上交QA，最后由驗證負責人批準后驗證結(jié)束。 驗證結(jié)束后各驗證報告與驗證方案應一一對應分別存放,驗證報告內(nèi)容,首頁 驗證報告目錄 內(nèi)容 -概述 -驗證內(nèi)容 -驗證結(jié)果評價及建議 -再驗證周期 -驗證小組成員匯簽 -附件目錄,清潔驗證,定義：是用書面證據(jù)證明批準的清洗規(guī)程可以對設(shè)備進行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝。 目的：就是證明經(jīng)過清潔程序清潔后，設(shè)備上的殘留物（可見的和不可見的：包括產(chǎn)一產(chǎn)品的殘留物或清洗過程中洗滌劑的殘留物）達到了規(guī)定的清潔限度要求，不會對將生產(chǎn)的產(chǎn)品造成交叉污染。,由于清潔方法直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性，為了確保清潔的有效，以確保后續(xù)產(chǎn)品中沒有帶入超過接受標準的污染物，避免產(chǎn)品的交叉污染，以致影響患者的用藥安全必須對清潔方法進行驗證。清潔驗證至少需要三個批次。,清潔驗證取樣方法和取樣點的確認,通常設(shè)備的取樣清潔驗證中如何確定合適取樣方法和取樣點是驗證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認取樣點，此取樣點應能夠代表設(shè)備的“最臟點”。 取樣方法：棉簽直接表面擦拭、淋洗液沖洗。,擦拭取樣,優(yōu)點：能對最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評價整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔善。通過選擇適當?shù)牟潦萌軇⒉潦霉ぞ吆筒潦梅椒?，可將清潔過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。 缺點：很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復雜。,淋洗取樣法,優(yōu)點：取樣面大，對不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長的生產(chǎn)設(shè)備。 缺點：溶解與流體力學原理，當溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進而有效溶解殘留物時，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時，淋洗水就難以反映真實的情況。,2010GMP清潔驗證要求,（一）清潔操作規(guī)程通常應當進行驗證。清潔驗證一般應當針對污染物、所用物料對原料藥質(zhì)量有最大風險的狀況及工藝步驟。 （二）清潔操作規(guī)程的驗證應當反映設(shè)備實際的使用情況。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。應當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。,（三）清潔驗證方案應當詳細描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗方法。該方案還應當說明樣品類型（化學或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標識。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。 （四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進行檢驗。,（五）應當采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標準。應當確定分析方法可達到的回收率。殘留物的限度標準應當切實可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。,（六）對需控制熱原或細菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應當在設(shè)備清潔驗證文件中有詳細闡述。 （七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應當按驗證中設(shè)定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。,檢驗方法驗證,檢驗方法驗證的目的是為了證明所采用的檢驗方法適合檢測要求。檢測過程中所采用的方法必須是以過驗證的，以證實方法的準確、可靠。,工藝驗證,為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。 生產(chǎn)過程的驗證至少需要做三批，每批的所有重要參數(shù)均應符合工藝要求，并且產(chǎn)品質(zhì)量符合發(fā)放標準。,環(huán)境消毒系統(tǒng)驗證,證實既定的消毒設(shè)備、消毒方法及設(shè)置條件能穩(wěn)定有效地達到環(huán)境消毒滅菌的效果，一般采用微生物挑戰(zhàn)性的試驗方法。 甲醛和臭氧,計算機系統(tǒng)驗證定義及范圍,計算機系統(tǒng)（computer system） 具有特定功能的計算機系統(tǒng)是 由1臺或數(shù)臺計算機、外圍輸出輸入設(shè)備以及軟件構(gòu)成； 全部或部分程序及運行程序所需的全部或部分數(shù)據(jù)使用共同的存儲器； 運行用戶編寫的程序或用戶指定的程序； 根據(jù)用戶的指定模式進行數(shù)據(jù)處理，如數(shù)值運算或邏輯運算；運行過程中可以自我修正程序； 計算機系統(tǒng)可以是獨立的單機，也可以是由幾臺單機聯(lián)機組成；,計算機系統(tǒng)驗證定義及范圍,計算機化系統(tǒng)(computerized System) 包括硬件、軟件、外圍設(shè)備、操作人員、相關(guān)文件資料如操作手冊、SOP等。,計算機系統(tǒng)驗證,計算機系統(tǒng)驗證是建立文件來證明計算機系統(tǒng)的開發(fā)符合質(zhì)量工程的原則，能夠提供滿足用戶需求的功能并且能夠穩(wěn)定長期工作的過程。,驗證方面,1.實驗室設(shè)備控制系統(tǒng)及信息管理系統(tǒng) 如LIMS 系統(tǒng),HPLC、GC、UV 2. 物料控制及管理系統(tǒng) 如BPCS、SAP、ERP系統(tǒng)等。 3生產(chǎn)工藝及控制系統(tǒng) 如PLC(可編程序邏輯控制器)等。 4公用設(shè)施控制系統(tǒng)。,計算機系統(tǒng)的理解,工藝驗證中的“工藝”相當于計算機的“輸入”過程和“內(nèi)部處理過程(軟件)，工藝中用到的設(shè)備相當于計算機主機、外圍設(shè)備(硬件)以及與其相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)備或質(zhì)量控制設(shè)備，工藝的“產(chǎn)品”相當于計算機的“輸出”或?qū)α硪慌_設(shè)備的控制等 。 計算機系統(tǒng)驗證與工藝驗證不同之處是：術(shù)語上的不同(如數(shù)據(jù)處理概念)和由于軟件的特性，使一般用戶對軟件和軟件的開發(fā)相對不熟悉。,驗證實施過程,工程計劃 供戶評估 驗證計劃 費用申請 需求定義 系統(tǒng)設(shè)計 系統(tǒng)測試 系統(tǒng)驗收及確認 安裝確認(IQ) 運行確認(OQ) 性能確認(PQ) 系統(tǒng)使用及維護 系統(tǒng)引退,計算機系統(tǒng)驗證舉例(PLC 系統(tǒng)驗證),PLC 系統(tǒng)簡介 PLC 是可編程序邏輯控制器(programmable logic controller)的縮寫，是一種數(shù)字運算操作的電子系統(tǒng)，專為在工業(yè)環(huán)境下應用而設(shè)計。它采用可編程序的存貯器，用來在其內(nèi)部存貯執(zhí)行邏輯運算、順序控制、定時、計算和數(shù)字運算等操作的指令，并通過數(shù)字式、模擬式的輸入和輸出，控制各種類型機械或生產(chǎn)過程。,PLC 系統(tǒng)在制藥企業(yè)常被應用于以下4 個方面,生產(chǎn)設(shè)備的過程控制。 檢驗儀器的控制。 水處理系統(tǒng)的運行控制。 空氣凈化系統(tǒng)的運行控制。,PLC 系統(tǒng)驗證實施,PLC 作為設(shè)備或公用設(shè)施的一部分被安裝在設(shè)備或公用設(shè)施上，因此在實施擁有PLC的設(shè)備或公用設(shè)施驗證時，應進行機械及計算機兩部分驗證。,PLC 系統(tǒng)驗證實施,一、需求定義(URS) 二、系統(tǒng)設(shè)計 三、安裝確認(IQ) 四、運行確認(OQ) 五、性能確認(PQ),一、需求定義(URS),PLC 系統(tǒng)需求定義對其設(shè)計、開發(fā)、測試及驗收都起著關(guān)鍵性的作用，用戶必須進行詳細、全面、準確的定義。在編寫PLC 系統(tǒng)需求定義說明時，除了包括前面上述的計算機系統(tǒng)需求定義所要求的內(nèi)容外，應對其控制方式進行詳細的定義和要求，如以下控制方式要求。 (1)邏輯控制要求(順序控制) 如加料順序、物料存放與提取等。 (2)分選控制(檢測與剔除) 如漏片檢測與剔除等。 (3)互鎖控制。,(4)報警控制。 (5)位置控制。 (6)速度控制。 (7)溫度控制。 (8)壓力控制。 (9)時間控制。 (10)計數(shù)。 (11)其他多極控制等。,二、系統(tǒng)設(shè)計,1控制系統(tǒng)配置圖設(shè)計 (1)系統(tǒng)的PID 圖。 (2)IO(輸入輸出)接線圖。 (3)控制器件排列圖等。 2硬件設(shè)計 其中包括以下主要內(nèi)容。 (1)所有的IO(輸入輸出)接口模板及型號。 (2)選擇CPU。 (3)通訊模板。,(4)人機界面控制器。 (5)選擇顯示屏。 (6)中間繼電器。 (7)存貯器。 (8)打印機。 (9)輔助電源。 (10)電子元件、電線、電纜。 (11)其他器件等。 注：在進行硬件設(shè)計與選擇時，如果有可能與產(chǎn)品接觸的部分，其材質(zhì)及接觸表面應符合 GMP 要求。如不與產(chǎn)品產(chǎn)生反應、耐腐蝕、表面光潔、易清洗等。,3軟件設(shè)計 PLC 所要求的功能被轉(zhuǎn)化成軟件，再通過所選擇的硬件來實現(xiàn)。軟件設(shè)計包括以下3 部分。 (1)系統(tǒng)軟件 選擇后作為分類1，在安裝確認(IQ)時僅鑒別并記錄其版本號即可。 (2)應用軟件 根據(jù)需求定義中所要求的各種控制方式來設(shè)計應用軟件，其可以被集成或重新開發(fā)，可作為分類4 或5 來實施驗證。 (3)數(shù)據(jù) 一個PLC 系統(tǒng)可以產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，有一些數(shù)據(jù)需要存貯在一個獨立的系統(tǒng)中以便查詢和追蹤。為了保證數(shù)據(jù)的完整性，必須設(shè)計數(shù)據(jù)的傳送流程及存貯地址。,三、安裝確認(IQ),1文件確認 (1)用戶技術(shù)指南。 (2)標準操作程序。 (3)培訓計劃。 (4)售后服務(wù)協(xié)議。 (5)安全程序。 (6)設(shè)備臺賬。 (7)硬件確認。 (8)軟件確認 包括安裝程序、系統(tǒng)軟件清單、應用軟件清單、數(shù)據(jù)流程圖及數(shù)據(jù)字典，注意進行版本確認及記錄。,三、安裝確認(IQ),(9)程序原代碼。 (10)儀器儀表清單。 (11)技術(shù)標準及圖紙。 (12)儀器儀表校驗程序。 (13)PID 圖。 (14)控制回路圖。 (15