生產管理知識_藥品生產fda檢查員指導手冊

FDA檢查員指導手冊CP 7356.002：藥品生產檢查程序目 錄對現(xiàn)場報告的要求 35第一部分背景 36第二部分執(zhí)行 362.1.目的 362.2.策略 362.2.1.對生產企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實驗室等） 362.2.2.系統(tǒng)性檢查 372.2.3.對原料藥及制劑生產的系統(tǒng)性檢查計劃 382.2.3.1.質量系統(tǒng) 382.2.3.2.廠房設施與設備系統(tǒng) 382.2.3.3.物料系統(tǒng) 382.2.3.4.生產系統(tǒng) 382.2.3.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 382.2.3.6.實驗室控制系統(tǒng) 392.3.程序管理指導 392.3.1.定義 392.3.1.1.監(jiān)督性檢查 392.3.1.2.達標檢查 402.3.1.3.受控狀態(tài) 402.3.1.4.藥品工藝 402.3.1.5.藥品生產檢查 41第三部分檢查 413.1.檢查活動 413.1.1.總則 413.1.2.檢查方法 423.1.2.1.全面性檢查的選擇 433.1.2.2.簡略性檢查的選擇 433.1.2.3.綜合性檢查范圍 433.1.3.系統(tǒng)性檢查范圍 433.1.3.1.質量系統(tǒng) 443.1.3.2.廠房設施與設備系統(tǒng) 443.1.3.3.物料系統(tǒng) 453.1.3.4.生產系統(tǒng) 463.1.3.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 473.1.3.6.實驗室控制系統(tǒng) 483.1.4.取樣 493.1.5.檢查組組成 493.1.6.報告 49第四部分分析 50第五部分法律性/行政性策略 505.1.質量系統(tǒng) 515.2.廠房設施和設備 515.3.物料系統(tǒng) 515.4.生產系統(tǒng) 525.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 525.6.實驗室控制系統(tǒng) 52對現(xiàn)場報告的要求作為法律行動的一部分，所有針對因在執(zhí)行cGMP方面有缺陷而采取的檢查，均要向藥品評價和研究中心的達標辦公室呈交一份現(xiàn)場檢查報告(EIR)。對所有已簽發(fā)了警告信的檢查，要向生產和產品質量處，案件管理和指導組(HFD-325)交一份該信的電子版。本程序提供了評估符合CGMP要求程度的指南。一旦地區(qū)分局意識到該程序所產生的檢查、分析或其它信息會影響到FDA對相關企業(yè)新藥的批準，地區(qū)分局應立即參照現(xiàn)行的FACTS程序報告這些信息。包括編寫OAI通告和撤銷該通告。要求各地區(qū)分局按照這份修訂后的檢查程序進行所有的GMP檢查。第一部分 背景FDA的主要任務就是對原料藥及制劑生產、銷售的所有方面進行相應的法律監(jiān)管以確保這些產品符合聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求。FDA已開發(fā)出了兩項基本策略：1）通過對企業(yè)的檢查，包括采集和分析相關樣品，來進行評估原料藥和制劑生產、包裝、檢測和儲存的條件和方法， 2) 通過一系列監(jiān)督活動如從銷售渠道抽取和分析樣品來監(jiān)督原料和制劑的質量。制定本監(jiān)督程序是為了給實施第一項策略提供指導。如果企業(yè)的操作一直處于受控狀態(tài)的話本程序所覆蓋的從生產到銷售企業(yè)的所有產品的質量就會持續(xù)穩(wěn)定。制劑監(jiān)督程序(CP 7356.008)為后一個策略提供指導。因為認識到兩年一度的檢查中不能對所有企業(yè)的所有系統(tǒng)和所有過程進行全面檢查，制定本程序中的檢查指南是為了使常規(guī)監(jiān)督能充分利用現(xiàn)有的資源。它也為隨后監(jiān)督提供所需的指導。第二部分 執(zhí)行2.1目的本程序所涉及的活動的目的是為了將消費者接觸劣藥的機會降至最低。在本程序下，所進行的檢查、樣品抽取與分析，和隨后采取的法律或行政措施都是為了：1）判定被檢查的企業(yè)是否按照相應的cGMP要求運行；為采取行動防止劣藥進入市場以及將劣藥從市場中去除，并對責任人采取相應的措施提供證據。2) 為決定是否批準某企業(yè)的新藥申請?zhí)峁ヽGMP評估意見。3) 為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達標水平的信息輸入。4) 延伸FDA在判定藥品生產符合cGMP方面的專業(yè)化水平，也是FDA cGMP政策和指導性文件的繼續(xù)。2.2策略2.2.1.對生產企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實驗室等）藥品是通過許多種物理性的操作將各成分和容器，封口材料等組成的一種可以銷售的產品。藥品生產企業(yè)內的各種活動可以組成一系列相互關聯(lián)的系統(tǒng)化的操作和活動?？刂扑羞@些系統(tǒng)就能有助于確保企業(yè)生產出安全、有效，符合應有的質量和純度特征的藥品。每兩年一度的檢查要按照下列程序來進行：1）減少劣藥進入市場的危險；2）增強企業(yè)與FDA之間的溝通；3) 對企業(yè)內部的生產操作提供及時的評估；4)為FDA與企業(yè)之間就企業(yè)符合GMP要求的持續(xù)情況提供有序的反饋渠道。該程序適用于所有的藥品生產運作。目前，F(xiàn)DA沒有足夠的資源在每一次對每個生產企業(yè)的檢查中，對cGMP的各個方面進行審核。產品分類檢查法覆蓋范圍可以從對數(shù)量少的特殊產品檢查到對那一類中所有產品的檢查。本程序建立了一套系統(tǒng)性的方法來進一步將對產品的檢查延伸到對該企業(yè)的全面評估。在兩年一度的檢查中，按照FACTS中所規(guī)定的對每一類產品檢查所作的報告提供了最廣泛的資源利用方法。兩年一度的產品檔案的更新是不能說明企業(yè)符合cGMP的。這樣做可加快評估的進程，縮短申批時間，并響應了1997年頒布的FDA現(xiàn)代化法案(FDAMA)。這將使得批準前檢查/檢查性檢查和批準后的審計性檢查能專注處理相關事宜。該檢查是一種對2個或多個系統(tǒng)進行的審計性檢查，質量系統(tǒng)是強制性的檢查內容。檢查中對要檢查系統(tǒng)數(shù)量的選擇取決于檢查的目的。由各地區(qū)分局決定的是檢查最少量的系統(tǒng)還是數(shù)量更多的系統(tǒng)，而這應能為全面判定是否符合CGMP要求提供相應依據。2.2.2. 系統(tǒng)性檢查對藥品生產企業(yè)的檢查及對結果的報告應按照本監(jiān)督程序中的系統(tǒng)性方法來進行。按系統(tǒng)進行檢查，而不是按產品檢查，能夠提高檢查的效率，因為系統(tǒng)通常包含多種產品。每兩年一度的檢查都將能判定所有的產品是否符合/不符合要求。檢查范圍應能代表該企業(yè)所生產的所有的產品。因為對企業(yè)所進行的多次檢查不必覆蓋所有的產品，這樣就能實現(xiàn)高效率。由于能隨時得到更新了的所有產品的信息就能避免對申請批準的拖延。通過選擇特定的范例，每個系統(tǒng)所包含的范圍會非常詳細，這樣系統(tǒng)性檢查的結果就能夠反映出系統(tǒng)內每種產品的受控狀態(tài)。如果系統(tǒng)是適當?shù)?，則該企業(yè)內所有產品也就是合格的。例如，一個企業(yè)處理物料的方式（即，接收、取樣、測試、接受，等）對所有產品的都是一樣的。檢查員沒有必要去檢查所有產品的物料系統(tǒng)。對生產系統(tǒng)也一樣，對諸如SOP的使用，組分的管理，設備的標識，過程取樣和測試有一個通用的要求，這些可以通過從不同產品中抽取產品樣本來進行評估。在每個系統(tǒng)下，每一種產品可能會有特殊的地方，如：在物料系統(tǒng)中，生產中用到的符合USP要求的注射用水的生產。選擇某一系統(tǒng)中具體的方面由帶隊檢查員決定。任何檢查都沒有必要覆蓋所有的系統(tǒng)。見第三部分。完成對一個系統(tǒng)的所有檢查可能需要進一步探究另一個/其它系統(tǒng)內活動的內容以充分證明所得出的發(fā)現(xiàn)。然而，這并不是說要對其它所有的系統(tǒng)進行全面檢查。2.2.3. 對原料藥及制劑生產的系統(tǒng)性檢查計劃對原料藥及制劑生產審計的系統(tǒng)性計劃由以下方面構成：2.2.3.1.質量系統(tǒng)該系統(tǒng)是為了保證全面符合cGMP和內部程序及規(guī)格標準的要求。該系統(tǒng)包括質量控制和其所有的評審和批準職責（如，變更控制，返工，批放行，年度評審報告，驗證方案和報告等）。它包括對所有產品失敗的評估和對退回和回收制劑的評估。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, E, F, G, I, J, 和 K。2.2.3.2.廠房設施與設備系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括為藥品生產提供適宜的環(huán)境和資源。它包括：a)廠房設施及其維護b)設備確認（安裝和運行）；設備校正和預防性維護；清潔和清潔方法的驗證。性能確認是工藝驗證檢查的一部分，它評估工藝是在該系統(tǒng)范圍內進行；c)空調系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設施。 見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, C,D和J。2.2.3.3.物料系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對產品，組分(包括水和氣體)、容器和封口材料進行控制的措施和活動。它包括對計算機化的存貨清單控制程序的驗證，藥品儲存，銷售管理和記錄。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B, E,H和J。2.2.3.4.生產系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對藥品的生產、加工、配制、過程取樣和測試、工藝驗證等進行控制的措施和活動。它還包括建立所批準的生產程序，和記錄生產程序的執(zhí)行過程。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,F和J。2.2.3.5.包裝和貼簽系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對藥品包裝和貼簽進行控制的措施和活動。它包括書面程序，標簽的檢測和使用，標簽的儲存和發(fā)放，對包裝和貼簽操作的控制，對這些操作的驗證。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,G和J。2.2.3.6.實驗室控制系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對實驗室操作、檢測、分析方法的研發(fā)和驗證或確認、穩(wěn)定性計劃等相關的措施和活動。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,I,J和K。這些系統(tǒng)都屬于CGMP法規(guī)的各章節(jié)的范圍。這樣做是為了按照藥品生產六大系統(tǒng)的原理將CGMP各章節(jié)組合起來。在上述某個系統(tǒng)中涉及到的組織和人員，包括適當?shù)拇_認和培訓，都將作為該系統(tǒng)運作的一部分進行評估。在對上面各系統(tǒng)的審計中應包括對按照CGMP要求保持的生產，控制和銷售記錄的檢查。對合同廠商的檢查也應納入其產品或服務所涉及的系統(tǒng)內一并審核，包括對其質量系統(tǒng)的審核。在本程序得到執(zhí)行之后，應對所獲得的經驗進行評審以根據需要對系統(tǒng)的定義或組織結構進行調整。2.3程序管理指導2.3.1. 定義2.3.1.1監(jiān)督性檢查2.3.1.1.1全面檢查全面檢查是一種監(jiān)督性檢查或達標檢查，其目的是對該企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況提供一次廣泛而深層次的評估。在沒有某企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況資料或資料很少的情況下采取這種方法（如，對新企業(yè)）；或在對某一企業(yè)執(zhí)行CGMP的情況有懷疑時（如，某個企業(yè)歷史記錄顯示其只在短時間內執(zhí)行CGMP和有反復）。根據在一個或多個系統(tǒng)中存在下述第五部分所列的情況（至少必須檢查了兩個系統(tǒng)）時，可根據地區(qū)分局的意見，可將全面檢查轉為簡略檢查。見第三部分，B.1小節(jié)。在全面檢查的過程中，質量系統(tǒng)的檢查確認可以適當?shù)馗采w其他系統(tǒng)。全面檢查通常包括至少四個系統(tǒng)的檢查，其中一個必須是質量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產品評審的職責）。2.3.1.1.2簡略性檢查簡略性檢查是一種監(jiān)督性或達標檢查，其目的是對某企業(yè)執(zhí)行CGMP情況的高效評估。簡略性檢查會提供一個企業(yè)持續(xù)執(zhí)行CGMP情況的相關記錄。簡略性檢查通常用于某企業(yè)有執(zhí)行CGMP的良好記錄，沒有重大的產品召回，或產品失敗或警告事件，或在最近兩年內該企業(yè)藥品生產方面僅有很少的變動情況。由全面檢查轉變?yōu)楹喡孕詸z查依賴于在一個或多個系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第五部分所列的否決項的情況，見第III部分，B.2節(jié)。簡略性檢查通常包括至少對兩個系統(tǒng)的檢查性審計，其中一個系統(tǒng)必須是質量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產品評審的職責）。地區(qū)分局藥品計劃管理處應確保在后面持續(xù)的簡略性檢查中對系統(tǒng)的選擇是輪換性的。在簡略性檢查過程中，質量系統(tǒng)的檢查確認可以適當?shù)馗采w其他系統(tǒng)。有些企業(yè)，如合同實驗室，僅參加了藥品生產中有限的一些部分工作。在這種情況下，對兩個系統(tǒng)的檢查可以包含整個企業(yè)的檢查并可以考慮進行全面的檢查。2.3.1.1.3.對系統(tǒng)的選擇對檢查系統(tǒng)的選擇是由地區(qū)分局辦公室根據某個公司特殊的運作形式，以前檢查到的范圍，符合CGMP的歷史，以及地區(qū)分局辦公室決定的其它優(yōu)先順序等因素來決定。2.3.1.2. 達標檢查達標檢查是在采取了法律行動之后為評估或確認糾正措施是否達標的檢查。達標檢查的范圍應與發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關。另外，該范圍應包括糾正措施采取后能對某公司達標的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背CGMP的情況后，該公司應該把其所有的運作納入糾正行動計劃內，而不是僅僅糾正FDA-483所列的那些內容。特別是發(fā)現(xiàn)違背CGMP情況后，達標檢查就應采用全面檢查方式。達標檢查包括目標性檢查。目標性檢查是為了檢查某些已引起了FDA關注的特殊問題而采取的達標檢查。這些問題可由現(xiàn)場預警報告(FARs)，企業(yè)投訴，召回，產品欠缺等反映出來。也可以把這些內容納入其它達標程序內，然而，每一次GMP檢查范圍的增加要按照本程序先行報告。隨著需求的增加目標性檢查也可以納入本程序中。2.3.1.3. 受控狀態(tài)如某一企業(yè)的條件和運行狀態(tài)能保證符合美國藥品食品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求和符合CGMP中與其系統(tǒng)相關的要求，就可以認為該企業(yè)的運行處于受控狀態(tài)。處于受控狀態(tài)的企業(yè)生產出的藥品，其質量，含量，性狀和純度就有足夠程度的保證。如果任一個系統(tǒng)失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。如果由哪個/哪些系統(tǒng)生產出來的產品的質量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。書面記錄的CGMP缺陷為判定一個企業(yè)的運行處于失控狀態(tài)提供了證據。見第V部分。檢查中發(fā)現(xiàn)某系統(tǒng)/企業(yè)處于失控狀態(tài)是決定采取法律/政策性達標行動的基礎。2.3.1.4. 藥品工藝藥品工藝是制備藥品的一系列相互關聯(lián)的行為。藥品工藝中主要的運作行為和步驟可能包括混合，制粒，裝囊、壓片，化學合成，發(fā)酵，無菌灌裝，滅菌，包裝，貼簽，檢測等。2.3.1.5.藥品生產檢查2.3.1.5.1.藥品生產檢查是為了對工廠進行的判定其生產是否處于受控狀態(tài)的檢查，檢查內容是對包括質量系統(tǒng)在內的兩個或多個系統(tǒng)的評估。2.3.1.5.2.檢查計劃現(xiàn)場檢查辦公室負責進行藥品生產檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對每個藥品企業(yè)每兩年都受到檢查。地區(qū)辦公室負責決定對每個企業(yè)的檢查范圍深度。CGMP檢查范圍及深度應能足夠評估每個企業(yè)符合CGMP的狀況。檢查的頻次和深度也可以根據法律規(guī)定、該企業(yè)達標歷史紀錄、所采用的技術、產品的特性等決定。當檢查某一系統(tǒng)時，該檢查應適用于該系統(tǒng)的所有產品。檢查員應選擇適宜數(shù)量和種類的產品來完成對該系統(tǒng)各個方面的檢查。對產品的選擇應具有代表性，應能反映出該企業(yè)的生產符合CGMP要求的總體能力。審閱新藥申請/仿制藥申請文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關鍵的藥品工藝過程。關鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應用到該企業(yè)的所有體系的和/或在每一步中均存在獨特或難以操作步驟的過程。具有特殊生產特性的產品，如：低劑量產品，治療范圍窄的產品，復方制劑，控釋制劑等；和新藥申請批準后所生產的新產品，應該在進行產品選擇時被優(yōu)先考慮到。當所涉及到的制劑沒有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或OTC類有治療作用的香波等沒有劑量限制的產品時，某些類型的CGMP偏差對健康重要性影響可能較低。這些產品在檢查中可以優(yōu)先考慮。這類檢查可以在進行其它達標程序檢查或其它檢查時進行。2.3.1.5.3.文件應將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況/判定產品的現(xiàn)場檢查報告（EIR）的基礎。正常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進行的檢查應促使所有產品的文件內容得到更新。第三部分 檢查3.1檢查活動3.1.1. 總則 CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評估制劑的生產過程。 區(qū)域行動辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類生產系統(tǒng)中遇到的技術問題。檢查員應按照本達標程序中第II部分中的“策略”部分進行檢查工作。考慮到藥品生產企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產系統(tǒng)的復雜程度不一樣，因此對每一個企業(yè)的檢查均應進行仔細計劃。例如，對某一些企業(yè)在進入生產區(qū)域之前對質量系統(tǒng)進行徹底的檢查是適宜的；而對另一個企業(yè)，對質量系統(tǒng)的評估應與另一個系統(tǒng)的檢查同步進行。現(xiàn)狀的復雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準許檢查員可以選擇檢查重點及對某個企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導工作行為及要求，按統(tǒng)一的架構報告檢查情況以保證能提供同一水平的CGMP評估結果。而且，這種檢查方法也能提供對檢查結果的快速溝通和評估。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGMP缺陷應與必要的條件相聯(lián)系。制劑生產屬于CGMP規(guī)定范疇，而且在達標政策指南中、先前的案例中均有詳述。CGMP規(guī)定適用于生產處方藥，OTC產品，經批準的產品和不需批準的產品，也包括臨床試驗使用的藥品。CGMP規(guī)則不直接管束到原料藥的生產；這些規(guī)則不應被用作判定原料藥生產中的缺陷依據，但它們對原料藥的生產中實施CGMP起著指導作用。FDA指南性文件不產生強制要求。它們只是提供能夠符合要求的方法范例。指南性文件不應被用作對檢查發(fā)現(xiàn)的解釋。這些解釋應來自于CGMP?，F(xiàn)行的對FDA官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對各種要求的解釋，這些將有助于用來評估各CGMP系統(tǒng)的適宜性。收載于檢查操作手冊(IOM)中的現(xiàn)場檢查的FDA-483應該是明確的和只包含重要的項目。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標題來組織。每系統(tǒng)內應按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。當有重復的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時，應將它們歸納成一個發(fā)現(xiàn)。有些問題是多個系統(tǒng)中共有的（如，組織和人員資格的適宜情況和培訓情況）。在這種情況下，可把這類問題納入FDA-483 和EIR中所報告的第一個系統(tǒng)內。這樣就可以適應每個FDA-483只能引用一次Turbo EIR構架的要求。應避免使用非實質性的結論。在沒有說明為什么和如何的情況下不要使用“不充分”（inadequate）這個詞。參見IOM，第5章，第512節(jié)中的規(guī)定和現(xiàn)場管理指導120 Field Management Directive 120以獲得對檢查發(fā)現(xiàn)內容的進一步指導。一些專門性的檢查指南會作為本程序的附件提供，也會根據檢查和指定工作的實際要求提供。3.1.2.檢查方法本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選擇，簡略性檢查和全面性檢查。見本程序中第II部分檢查選項中的定義。3.1.2.1.全面性檢查的選擇 全面檢查包括第II部分策略 所列的至少4個系統(tǒng)，其中一個必須是質量系統(tǒng)。a.FDA對一個企業(yè)進行初次檢查時應選擇全面檢查。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉變?yōu)楹喡孕詸z查， 這取決于在一個或多個系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個系統(tǒng)）。b. 當某企業(yè)存在一時合格一時又不合格的波動時應選擇全面檢查。為了判定企業(yè)是否符合這一標準，地區(qū)分局應利用其所支配的信息，如，檢查結果，樣品分析結果，用戶投訴，DQRS報告，召回等；以及由此產生的檢查活動或以往的檢查結果。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉變?yōu)楹喡孕詸z查， 這要取決于在一個或多個系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了倆個系統(tǒng)）。c.通過將現(xiàn)在運作情況與以前檢查的EIR作比較就能評估是否發(fā)生了重要的變更。下面這些是確定實行全面檢查的典型變更。（1）在生產工藝或生產線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。（2）運用了新技術，新設備或新設施。d.根據地區(qū)分局的判斷也可以在日常監(jiān)督的基礎上采取全面性檢查。e.全面性檢查應符合兩年一度檢查的要求。f.在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動之后也應該采取全面性檢查。3.1.2.2.簡略性檢查的選擇簡略性檢查通常應包括對至少兩個系統(tǒng)的檢查審計，其中一個必須是質量系統(tǒng)。在簡略性檢查過程中，對質量系統(tǒng)活動的確認可能需要牽涉到其它系統(tǒng)一些特定的范圍。a.這一選擇包括為保持對該企業(yè)全部活動的監(jiān)督而對該生產單位的檢查，以及為該企業(yè)提供保持和改進執(zhí)行GMP的水平提供輸入以確保產品質量。b.在地區(qū)分局同意的情況下，一次全面性檢查也可能變成簡略性檢查，這基于在一個或多個系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第V部分所列的否決項的情況（至少已完成兩個系統(tǒng)的檢查）。c.簡略性檢查對常規(guī)性檢查來說是適宜的，且應能夠滿足兩年一次的檢查要求。3.1.2.3綜合性檢查范圍每兩年進行一次全面檢查是不可預期的。全面檢查可以在最短的時間間隔內進行。地區(qū)分局應考慮每次簡略性檢查的覆蓋范圍，以便選擇不同的系統(tǒng)以對該企業(yè)全面生產活動提供綜合性信息。3.1.3. 系統(tǒng)性檢查范圍3.1.3.1質量系統(tǒng)對質量系統(tǒng)的評估分為兩個階段。第一個階段是評估質量控制部門是否履行了評審和批準與生產、質量、質量控制，和質量保證相關程序的職責，以確保這些程序適宜于預期的用途。這也包括相關的記錄保持系統(tǒng)。第二個階段是評估所收集到的數(shù)據以確定質量問題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來共同作為檢查范圍。對下面每一個方面而言，該企業(yè)應該有書面并經過批準的程序和由其產生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產品，還可以包括原料和中間產品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。這一系統(tǒng)的所有方面均應覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問題的不同有關。產品評審：至少每年一次；產品評審應包括下列內容； 對每一產品來說，評審批次應是所生產批次的代表。 質量趨勢分析（根據21 CFR 211.180(e)要求）b.顧客投訴評審（質量及藥學方面）：記錄；評估；及時的調查；包括適宜時采取的糾正措施。c.與生產和檢測有關的偏差和失敗檢查：記錄；評估；及時的調查；包括適宜時采取糾正措施。d.變更控制：記錄；評估；批準；再驗證需求的評估。e.產品改進方案：對已上市產品f.返工/重新加工：評估，審核和批準；對驗證和穩(wěn)定性的影響。g.退貨/回收：評估；在理由充分時擴大檢查；處理。h.不合格品：在理由充分時擴大檢查；適宜時采取糾正措施。i.穩(wěn)定性失?。涸诶碛沙浞謺r擴大檢查；預警評估；處理。j.待檢產品k.驗證：所需要的驗證狀態(tài)/再驗證（如，計算機，生產工藝，檢驗方法）。l.培訓/質量控制部門員工資格確認3.1.3.2廠房設施與設備系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應該有書面并經過批準的程序和由其產生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察、評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產品，還可以包括原料和中間產品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統(tǒng)被選為質量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應覆蓋到，當然，依據檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。3.1.3.2.1.廠房設施a.清潔和維護b.廠房設施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)（如，青霉素，內酰胺類，類固醇類，激素類，細胞毒素類等）c.生產中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d.通用的空氣處理系統(tǒng)e.對建筑物實施改變的控制系統(tǒng)f.照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設施，下水道和廢物處理g.建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。3.1.3.2.2.設備a.設備的安裝和運行確認b.設備設計，容量，位置的適宜性。c.設備表面不應有反應性，釋放性，或吸附性。d.設備運行所需物質的適當使用（潤滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產品/容器/等。e.清潔程序和清潔驗證。f.采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質，或其他藥物/非藥用化合物的污染。g.諸如冰箱和冷庫等儲藏設備的確認，校正和維護，以保證標準品，原料，試劑等，儲存在正確的溫度。h.設備確認，校正和維護，包括計算機確認/驗證和安全。i.設備變更控制系統(tǒng)。j.設備標識的實行k.任何非預期性偏差的文件性調查3.1.3.3物料系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應該有書面并經過批準的程序和由其產生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產品，還可以包括原料和中間產品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統(tǒng)被選為質量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應覆蓋到，當然，依據檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓/資格確認b.原料、容器、封口材料的標識c.原料、容器、封口材料的庫存帳目d.儲藏條件e.在經測試或檢查和準予放行之前儲存于待檢狀態(tài)f.取樣的代表性，取樣后用適宜的方法進行的檢測或檢查g.每種原料的每一批至少進行一個專屬性鑒別試驗。h.每一批容器和封口材料進行一項視覺鑒別i.對供應商出據的原料、容器、封口材料的測試結果進行測試和驗證。j.對不符合接受標準的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對原料來源的確認程序。k.對原料、容器、封口材料進行適宜的再測試/再檢查。l.原料、容器、封口材料的先進先出。m.被拒絕物料的隔離n.水和工藝用氣的供應，設計，維護，驗證和運行。o.容器和封口材料不應釋放出物質，與藥品反應，吸附藥品。p.物料處理操作中的變更控制系統(tǒng)q.計算機化或自動化工藝的確認/驗證和安全保障r.制劑的逐批銷售記錄s.任何非預期偏差的文件性檢查3.1.3.4生產系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應該有書面并經過批準的程序和由其產生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產品，還可以包括原料和中間產品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統(tǒng)被選為質量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應覆蓋到，當然，依據檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓/資格確認b.生產工藝的變更控制系統(tǒng)c.適宜的投料的程序與規(guī)范d.按100%含量配制/生產e.設備標有內容物，和生產階段和/或狀態(tài)標識。f.容器和封口材料清潔/滅菌/去熱原效果的驗證和確認g.計算和記錄實際產量，實際產量與理論產量的百分比值h.及時完成批生產記錄的填寫i為每一生產階段的完成，確立時間限制j. 過程控制的實施和記錄，測試和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）k.過程質量標準和產品質量標準的一致性和理由l.防止非無菌制劑受到致病菌污染m.遵守預處理程序（如，設定，清場等）n.設備清潔和使用日志o.主生產記錄p.批生產記錄q.工藝驗證，包括計算機化或自動化工藝的驗證和安全性r.變更控制；再驗證需求的評估s.任何非預期偏差的文件性檢查3.1.3.5包裝和貼簽系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應該有書面并經過批準的程序和由其產生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產品，還可以包括原料和過程物質。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統(tǒng)被選為質量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應覆蓋到，當然，依據檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓/資格確認b.包裝和貼簽材料的接收c.包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)d.標簽的儲存和貼簽，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。e. 不同產品間，大小、形狀和顏色相似標簽的控制f. 對用于直接接觸產品的外觀相似容器的切割式標簽，應采用100電子或視覺確認系統(tǒng)予以監(jiān)測或使用非專用生產線。 h.不使用多聯(lián)印刷標簽，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別i.對暫沒有貼簽，但已裝有藥品的，在以后采用復合專用標簽的容器管理j.包裝記錄應包括所使用標簽的樣張。k.對標簽的發(fā)放，所發(fā)放標簽的檢查和已使用的標簽的物料平衡的管理。l.貼簽后產品的檢查m.對購進的標簽適當?shù)臋z查（按樣稿審核）n.批號的使用，對剩余的已打有批號/控制號標簽的銷毀。o.在不同貼簽和包裝線之間有物理/空間隔離p.對與生產線相關的打印裝置的監(jiān)管q.生產線清場，檢查和記錄r.標簽上應有適宜的有效期s.符合包裝的防非法開啟要求（見21CFR 211.132和Compliance Policy Guide, 7132a.17）t.包裝和貼簽操作的驗證，包括計算機化流程的驗證和安全性確認。u.任何非預期偏差的文件性檢查3.1.3.6實驗室控制系統(tǒng)對下面每一個方面而言，該企業(yè)應該有書面并經過批準的程序和由其產生的文件。要盡可能通過隨時隨地的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產品，還可以包括原料和過程物質。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴展檢查范圍提供了理由。當該系統(tǒng)被選為質量系統(tǒng)檢查范圍的補充時，下面所列的所有方面均應覆蓋到，當然，依據檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a.人員培訓/資格確認b.有足夠的人員從事實驗室操作c.有足夠的實驗設施設備d.分析儀器和設備的校正和維護計劃e.計算機化或自動化過程的驗證和安全性確認f.對照品；來源；純度和含量，進行測試以確保與現(xiàn)行的法定對照品等效。g.色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應性檢查(如, GC or HPLC)h.規(guī)格，標準，和抽取具有代表性樣品的方法i.遵守書面的分析方法j.分析方法的驗證k.試驗操作變更控制系統(tǒng)l.對樣品進行所要求項目的測試m.任何非預期偏差的文件性檢查n.所有測試的完整性測試記錄并對測試結果進行總結o.原始數(shù)據的質量和保存（如，色譜圖和光譜圖）；p.原始數(shù)據與結果的關系；未使用的數(shù)據的保存；q.遵守適宜的OOS程序，包括及時完成檢查r.適宜的留樣；留樣檢查記錄s.穩(wěn)定性測試計劃，包括穩(wěn)定性測試方法的是否適合。3.1.4. 取樣有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行GMP方面存在嚴重的問題的有力證據。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷的單位，樣品實物是GMP檢查的一個不可分割的部分。應把樣品實物與所發(fā)現(xiàn)的管理缺陷相聯(lián)系?？梢钥紤]就應取的樣品（中間體或終產品）數(shù)量和類型向你的支持實驗室咨詢。當留樣記錄顯示其缺陷較樣品實物所反映缺陷輕時，可以呈交留樣記錄。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實物，但不對其進行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。不必采取分析樣品實物的方法來證明存在的CGMP缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產了大批的產品，如果這些產品具有重要的治療價值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產品的樣品實物和/或留樣記錄。只有當出現(xiàn)很嚴重的CGMP缺陷時才抽取治療價值很低的產品的樣品。3.1.5. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術和經驗的話，鼓勵由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個檢查組。如果需要技術支持的話，可以接洽現(xiàn)場檢查處/地區(qū)行動辦公室（ORO）。我們也鼓勵一名分析方面的專家（化學家或生物學家）參加檢查組，特別是當實驗室方面的內容繁多和復雜時。請與藥品支持實驗室或地區(qū)行動辦公室（ORO）/現(xiàn)場科學處接洽。3.1.6. 報告在報告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。應在發(fā)現(xiàn)總結中標識出所牽涉的系統(tǒng)。在報告內應標識并解釋選擇所選檢查類別的理由。應在分系統(tǒng)的每一獨立標題下報告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。如需要報告特殊的，專門性的信息，應按獨立的補充材料形式/附件形式準備。第四部分分析4.1.應根據檢查中所發(fā)現(xiàn)的缺陷，對樣品進行測試確定其是否符合標準。應采用法定方法進行檢查分析，如沒有法定方法，應使用其它經過驗證的方法。4.2.可以通過第二種方法確定交叉污染的存在。色譜方法，如MS, NMR, UV-Visible, IR為首選。所選用的第二種確認方法應與第二種分析方法機理不同（即，離子對vs常規(guī)的反相HPLC）4.3.對溶解速度的分析核對應由另一溶解度測試實驗室完成。4.4.無菌測試方法應基于現(xiàn)行版本的USP和無菌分析手冊。其他微生物測試應基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊（BAM）第五部分法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個企業(yè)運行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據采取適宜的告誡，行政和/或法律行動。當該企業(yè)的管理層在一個適宜的時間限度內不能或不愿意提供適當?shù)募m正措施時，就應建議采取與所遇到的情況相適應的法律行動。當決定采取那一種行動時，最初的決定取絕于問題的嚴重程度和能最有效的保護消費者為出發(fā)點。應遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。對檢查報告的簽注，應指出已采取了什么行動或將要采取什么行動和何時采取。在檢查/審計中所記錄的所有缺陷，均應注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計劃的，這些已在檢查結束后與管理層討論時已確定。地區(qū)分局應監(jiān)督和管理國內企業(yè)所采取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產，召回產品，采取測試方法，到立即整改等。根據要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD-325都可以為地區(qū)分局提供幫助。所有記錄某企業(yè)一個或多個系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報告應按照OAI分類。地區(qū)分局官員可以按照執(zhí)法程序指南RPM，第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準備采取正式的執(zhí)法行動。依據監(jiān)督檢查（而不是針對性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動應導致對該企業(yè)所有產品原先的檢查結論無效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應作為更新FACTS內容的基礎。FDA實驗室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實施CGMP的測試結果是支持執(zhí)法行動的有力證據。這些證據應被當成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動，假如對CGMP缺陷已做了詳細的記錄的話。另外，樣品實物符合標準也并不構成根據CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動的障礙。所檢查的系統(tǒng)內表明有嚴重的缺陷和/或缺陷的趨勢的證據足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動。當考慮采取何種行動時，初始決定應基于問題的嚴重程度和/或問題的發(fā)生頻率。舉例如下：5.1質量系統(tǒng)1)沒有審核/批準程序2)沒有按要求記錄所完成的操作3)沒有審核文件4)沒有調查和處理偏差/失敗/投訴5)沒有評估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。5.2廠房設施和設備1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設備。2) 對非專用設備沒有進行清潔程序驗證。對專用設備缺少表明清潔效果的證據。3) 沒有對偏差進行調查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守設備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對設備，包括計算機，進行確認5.3物料系統(tǒng)1) 銷售或放行使用了不符合既定標準的產品或物料2) 沒有對原料進行至少一種專屬性的鑒別測試3) 沒有對偏差進行調查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5)沒有依據水的預期用途對水系統(tǒng)進行驗證。6)沒有對計算機化流程進行驗證5.4生產系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守生產系統(tǒng)運行變更控制系統(tǒng)2) 沒有對偏差進行調查的文件記錄。3) 沒有進行工藝驗證4) 沒有對計算機化流程進行驗證5) 批生產記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測試和指標5.5包裝和貼簽系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對偏差進行調查的文件記錄。3) 沒有對計算機化流程進行驗證4) 沒有對包裝和貼簽操作進行管理這可能導致潛在的貼錯標簽。5) 沒有對包裝操作進行驗證5.6實驗室控制系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守實驗室操作變更控制系統(tǒng)。2) 沒有對偏差進行調查的文件記錄。3) 沒有對計算機或自動系統(tǒng)進行驗證。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗證6）沒有遵守已批準的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據9) 沒有合適的穩(wěn)定性實驗方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計劃FDA檢查員指導手冊 CP 7356.OO2A：無菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 4第二部分實施 42.1目的 42.2程序實施指南 4第三部分檢查 53.1.審核和評