《抗病毒真菌藥物》PPT課件.ppt

藥理學(xué),第四十四章 抗病毒藥和抗真菌藥,Antivirus and Antifungal Drugs,第一節(jié) 抗病毒藥 Antivirus Drugs,抗病毒藥 廣譜抗病毒藥 抗HIV藥 抗皰疹病毒藥物 抗流感病毒藥物 抗肝炎病毒的藥物,內(nèi)容提要,人感染病毒疫情回顧,病毒包括DNA及RNA病毒。 病毒侵入人體的過程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼(uncoating)后利用宿主細(xì)胞代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制，按病毒基因組提供的遺傳信息進(jìn)行病毒的核酸與蛋白質(zhì)的生物合成(biosynthesis)，然后病毒顆粒裝配(assembly)成熟并從細(xì)胞內(nèi)釋放(release)出來。,病毒及其復(fù)制繁殖,病毒侵入人體的過程,合成病毒 核酸蛋白質(zhì),病毒顆粒 裝配成熟(assembly),合成 核酸多聚酶,病毒脫殼(uncoating),病毒吸附侵入(attachment & penetration),從細(xì)胞內(nèi) 釋放(release),利巴韋林是一種人工合成的鳥苷類衍生物，為廣譜抗病毒藥。 對多種RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒和呼吸道合胞病毒等。 以多種機(jī)制抑制病毒核苷酸的合成。 治療呼吸道合胞病毒肺炎和支氣管炎效果較佳。,一、廣譜抗病毒藥利巴韋林（ribavirin）,機(jī)體細(xì)胞在病毒感染受其他刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。 已被證明有抗病毒作用的IFNs有三種，即IFN、和。 是美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥物，干擾素是國際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥，與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好。,干擾素(interferon),1.逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥。 核苷類(NRTIs) 非核苷類( N NRTIs) 2.蛋白酶抑制藥(protease inhibitors，PIs)。 3.整合酶抑制藥。 4.進(jìn)入抑制劑 （entry inhibiter）。 5. 融合抑制劑。,二、抗HIV 藥,（一）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥,NRTI類是第一類臨床用于治療HIV陽性患者的藥物，包括嘧啶衍生物如齊多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他賓(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羥肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韋(abacavir，ABC)。,核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,ZDV是第一個(gè)獲準(zhǔn)治療艾滋病的藥物。 為治療HIV感染的首選藥，可減輕或緩解AIDS相關(guān)癥狀，為增強(qiáng)療效、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生，臨床上須與其他抗HIV藥合用。 引起骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞或紅細(xì)胞減少；還有一定骨骼肌和心肌毒性。,齊多夫定（ZDV）,是一種胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，而不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝。 用于艾滋病的治療。 常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。,拉米夫定,能抑制HIV的復(fù)制。其作用機(jī)制與ZDV相似。 應(yīng)在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。 與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于HIV-1感染的治療。 嚴(yán)重毒性是胰腺炎，其他的毒性反應(yīng)還有乳酸性酸 中毒，脂肪變性，重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和和視 神經(jīng)炎。,去羥肌苷,是第三個(gè)HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，為胞嘧啶核苷類似物，有對抗HIV-I和HIV-2的活性, 競爭性地抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，從而終止病毒DNA的延伸。 用于對齊多夫定無效的艾滋病病人的治療。或與齊多夫定合用治療晚期HIV感染，臨床顯示比單用其中任何一種療效都好且不增加副作用。,扎西他濱,為脫氧胸苷衍生物，對HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。 與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療HIV感染，可用于不能耐受齊多夫定或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者。,司他夫定,NNRTI類包括地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)和依法韋恩茨(efavirenz)。 NNRTI類可有效預(yù)防HIV從感染孕婦到胎兒的子宮轉(zhuǎn)移發(fā)生率，也可治療分娩后3天內(nèi)的新生兒HIV感染。但從不單獨(dú)應(yīng)用于HIV感染，因單獨(dú)應(yīng)用時(shí)HW可迅速產(chǎn)生耐藥性。,非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,利托那韋（ritonavir） 奈非那韋（nelfinavir） 沙奎那韋（saquinavir） 英地那韋（indinavir） 安普那韋（amprenavir） 蛋白酶是HIV復(fù)制過程中產(chǎn)生成熟感染性病毒所必需的，抑制此蛋白酶可阻止前體蛋白裂解，抑制成熟感染性病毒的生成，進(jìn)而產(chǎn)生抗病毒作用。,（二）蛋白酶抑制劑(PIs ),（三）整合酶抑制藥,雷特格韋（raltegravir） 抑制的HIV整合酶為HIV病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的單鏈HIV-DNA共價(jià)插入宿主細(xì)胞的基因內(nèi)，阻止前病毒的產(chǎn)生，從而抑制病毒復(fù)制。,（三）整合酶抑制藥,雷特格韋（raltegravir） 適用于對其他抗HIV高效聯(lián)合治療有多重耐藥性的成年患者，必須與其他HIV敏感的藥物聯(lián)合應(yīng)用。 可能出現(xiàn)腹瀉、惡心、疲倦、頭痛和皮膚瘙癢，也有報(bào)道便秘、氣脹、出汗和發(fā)熱。,（四）進(jìn)入抑制藥(entry inhibitors),CCR5受體拮抗藥馬拉維若,馬拉維若,馬拉維若（maraviroc）,【作用機(jī)制】 阻斷HIV-1的gp120與T細(xì)胞的CCR5受體結(jié)合， 阻止病毒膜與細(xì)胞膜融合，使病毒不能進(jìn)入CD4 細(xì)胞，防止感染。 【臨床應(yīng)用】 馬拉韋羅作為抗HIV-1聯(lián)合化療的搭配藥物之 一，適用于對其他抗HIV藥物耐受，而且是以 CCR5作為入侵靶細(xì)胞的輔助受體的病毒株感染。,馬拉維若（maraviroc）,【不良反應(yīng)】 常見的副作用有咳嗽、發(fā)燒、上呼吸道感染， 腹痛、腹瀉，頭暈和皮疹等。偶有肝功能異常。,（五）融合抑制劑,能與HIV-1病毒轉(zhuǎn)膜糖蛋白gp41亞單位的 HR1相結(jié)合，阻止病毒膜和宿主靶細(xì)胞膜融 合，阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞而阻止感染。,恩夫韋肽（enfuvirtide）,（五）融合抑制劑,【臨床應(yīng)用】 用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，推薦 用于搶救治療。 【不良反應(yīng)】 可有失眠、焦慮、周圍神經(jīng)病變、疲乏，也 可產(chǎn)生抑郁。皮膚注射部位反應(yīng)的患者高達(dá) 98%。,恩夫韋肽（enfuvirtide）,三、抗皰疹病毒藥物,人類皰疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）為具有包膜的DNA病毒。,是目前常用的抗單純皰疹病毒藥物，對乙型肝炎病毒也有一定作用。 作用機(jī)制是被病毒編碼的特異性胸苷激酶磷酸化，從而競爭性抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻斷病毒的DNA合成。 為單純皰疹病毒感染的首選藥，也可用于乙型肝炎。,阿昔洛韋（acyclovir）,碘苷又名皰疹凈，競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生長，對RNA病毒無效。 本品全身應(yīng)用毒性大，臨床僅限于局部用藥，治療眼部或皮膚皰疹病毒感染。,碘苷(idoxuridine),伐昔洛韋為阿昔洛韋二異戊酰胺酯，口服后可迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，所達(dá)血濃度為口服阿昔洛韋后的5倍。 抗病毒活性、作用機(jī)制及耐藥性與阿昔洛韋相同。 可治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、帶狀皰疹及頻發(fā)性生殖器皰疹。偶見惡心、腹瀉和頭痛。,伐昔洛韋(valacyclovir),更昔洛韋對HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對巨細(xì)胞病毒抑制作用較強(qiáng)，約為阿昔洛韋的100倍。 骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高。 只用于艾滋病、器官移植、惡性腫瘤時(shí)嚴(yán)重CMV感染性肺炎、腸炎及視網(wǎng)膜炎等。,更昔洛韋(ganciclovir),阿糖腺苷(vidarabine),阿糖腺苷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸阿糖腺苷 與dATP競爭DNA聚合酶病毒DNA合成受阻。 廣譜抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、 CMV等感染的治療。 不良反應(yīng)較多:神經(jīng)毒性如幻覺、震顫等，常有 腦電圖異常；胃腸道反應(yīng)等。,四、抗流感病毒藥,利巴韋林,神經(jīng)氨酸酶,血凝素,藥物或活性代謝產(chǎn)物高度選擇性與甲型或乙型流感病毒的NA結(jié)合，抑制病毒脫顆粒和擴(kuò)散。 通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。 預(yù)防和治療病毒性流感。 最多見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。,奧斯他韋（oseltamivir） 扎那米韋（zanamivir）,可特異性結(jié)合M2蛋白阻止病毒脫殼及其RNA的釋放，抑制甲型流感病毒。 金剛乙胺抗甲型流感病毒的作用優(yōu)于金剛烷胺，抗病毒譜也較廣。 主要用于預(yù)防甲型流感病毒的感染。 不良反應(yīng)包括緊張、焦慮、失眠及注意力分散，有時(shí)可在老年病人出現(xiàn)幻覺、癲癇。,金剛烷胺和金剛乙胺,干擾素 是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或受刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一 類抗病毒的糖蛋白物質(zhì)。 干擾素有三種（，），分別由人體白細(xì)胞、 纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，目前使用基因 工程。,五、抗肝炎病毒藥物,干擾素 干擾素是美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝 炎病毒藥物，干擾素是國際公認(rèn)的治療慢性肝炎 的抗病毒藥。,五、抗肝炎病毒藥物,干擾素在病毒感染的各個(gè)階段都發(fā)揮一定的作用。 在防止再感染和持續(xù)性病毒感染中也有一定作用。 干擾素能激活宿主細(xì)胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻譯和裝配。 與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用較單用效果更好 。,干擾素,核苷類抗肝炎病毒藥,本類藥有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定。 在細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA復(fù)制和終止DNA鏈的延長。 藥物的作用強(qiáng)度依賴于活性三磷酸代謝產(chǎn)物與HBV DNA 聚合酶的親和力及其細(xì)胞內(nèi)半衰期長短。,拉米夫定（lamivuding，3TC）,在細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞激酶磷酸化為活性三磷酸，選擇性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA復(fù)制和終止DNA鏈的延長。,拉米夫定（lamivuding，3TC）,對HBV和HIV病毒感染治療較好的效果。適用于慢性乙型肝炎患者，年齡16歲或以上，HBV DNA陽性，ALT增高，膽紅素低于50mol/L的患者。 劑量為100mg/d，療程至少1年，根據(jù)應(yīng)答情況延長用藥，直至完成應(yīng)答后6個(gè)月。,阿德福韋（adefovir Dipivoxil）,無環(huán)腺嘌呤核苷同系物，口服后為體內(nèi)酯酶水解，釋放出阿德福韋而起作用。 適用于HBeAg和HBV DNA陽性，ALT增高的慢性乙肝患者，特別是對拉米夫定耐藥的患者。 聯(lián)合拉米夫定，對于拉米夫定耐藥的慢性乙肝患者能有效抑制HBV DNA，促進(jìn)ALT復(fù)常，且耐藥率更低。,恩替卡韋（entecavir）,鳥嘌呤核酸同系物。 治療慢性乙型肝炎患者。 在細(xì)胞內(nèi)的t1/2為15小時(shí)，對HBV DNA的聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶有明顯抑制作用，其抑制乙肝病毒的作用較拉米夫定強(qiáng)301000倍。,第二節(jié) 抗真菌藥 Antifungal Drugs,內(nèi)容提要,抗真菌藥 抗生素類 唑類 丙烯胺類 嘧啶類,抗真菌藥物(antifungal agents)是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為 抗生素類(antibiotic)如兩性霉素B； 唑類(azole) 如酮康唑； 丙烯胺類(allylamine)如特比奈芬； 嘧啶類(pyrimidine) 如氟胞嘧啶等； 棘白菌素類（echinocandins）如卡泊芬凈等。,抗真菌藥,兩性霉素B(amphotericin B) 兩性霉素B幾乎對所有真菌均有抗菌活性，為廣譜 抗真菌藥。對新生隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、 莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng) 抑菌作用，高濃度時(shí)有殺菌作用。,抗生素類抗真菌藥,兩性霉素B(amphotericin B) 兩性霉素B可選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié) 合，從而改變膜通透性，引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物 質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外 滲，導(dǎo)致真菌生長停止或死亡。,抗生素類抗真菌藥,靜脈滴注用于治療深部真菌感染。真菌性腦 膜炎時(shí)，除靜脈滴注外，還需鞘內(nèi)注射。如對新生隱球菌病的治愈率為75，死亡率下降2530。 口服僅用于腸道真菌感染。 局部應(yīng)用治療皮膚、黏膜及眼角膜等表淺部真菌感染。,臨床應(yīng)用,較多，常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧 血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、 肝功能損害、腎功能損害等。 如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì) 激素，可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。 應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查 以便及時(shí)調(diào)整劑量。,不良反應(yīng),兩性霉素脂質(zhì)體,近年來已有3種供臨床使用： 脂質(zhì)體劑型（AmBisome），用脂質(zhì)體將兩性 霉素B包裹而成； 膠樣分散（ABCD），用硫酸膽固醇與等量的 兩性霉素B混合包裹脂質(zhì)體； 復(fù)合物（ABLC），是脂質(zhì)體與兩性霉素B交織 而成。,兩性霉素脂質(zhì)體制劑,均能減輕兩性霉素B的毒性； 尤其是腎臟毒性明顯減少； 與輸液有關(guān)的毒性反應(yīng)如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、 惡心仍可發(fā)生； 但發(fā)生率要比傳統(tǒng)兩性霉素B低。,抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似，對念珠菌屬的抗菌活性較高，且不易產(chǎn)生耐藥性。 制霉素主要局部外用治療皮膚、黏膜淺表真菌感染?？诜蘸苌?，僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大，故不宜用做注射。 局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見?？诜罂梢饡簳r(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。,制霉菌素 (nystatin),灰黃霉素殺滅或抑制各種皮膚癬菌如表皮癬菌屬、 小芽孢菌屬和毛菌屬，對生長旺盛的真菌起殺滅作 用，而對靜止?fàn)顟B(tài)的真菌只有抑制作用。對念珠 菌屬以及其他引起深部感染的真菌沒有作用。 可沉積在皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲的角蛋白前體細(xì)胞 中，干擾侵入這些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合 成微管，抑制其有絲分裂。,灰黃霉素(grifulvin),灰黃霉素主要用于各種皮膚癬菌的治療。對頭癬療 效較好，指(趾)甲癬療效較差。 常見有頭痛、頭暈等反應(yīng)，惡心、嘔吐等消化道反 應(yīng)，皮疹等皮膚反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)反應(yīng)。,臨床應(yīng)用與不良反應(yīng),唑類(azoles)抗真菌藥可分成 咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。 咪唑類包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等，酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。 三唑類包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作為治療深部真菌感染首選藥。,唑類（azoles）抗真菌藥,唑類(azoles)可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞膜缺損，增加膜通透性，進(jìn)而抑制真菌生長或使真菌死亡。,作用機(jī)制,酮康唑是第一個(gè)口服廣譜抗真菌藥，口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。 如與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服，可降低酮康唑的生物利用度。 口服酮康唑不良反應(yīng)較多。,酮康唑(ketoconazole),咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 口服時(shí)生物利用度很低。 目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。 因皮膚和黏膜不易吸收，無明顯不良反應(yīng)。 益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿。,咪康唑(miconazole) 益康唑(econazole),克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 口服不易吸收，血藥峰濃度較低，代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出，1%由腎臟排泄。t1/2均為3.55.5h。 局部用藥治療 各種淺部真菌感染。,克霉唑(clotrimazole),聯(lián)苯芐唑抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇，也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，從而雙重阻斷麥角固醇的合成，使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥，具有廣譜高效抗真菌活性。 臨床用于治療皮膚癬菌感染。 不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。,聯(lián)苯芐唑(bifonazole),伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣，體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5100倍，可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染，已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。 口服吸收良好，生物利用度約55%。 不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。,伊曲康唑(itraconazole),氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。 是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥，與氟胞嘧啶合用可增強(qiáng)療效?？诜挽o脈給藥均有效。 不良反應(yīng)發(fā)生率低，常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷，禁用于孕婦。,氟康唑(fluconazole),伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性為氟康唑的10500倍。 對多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生率較氟康唑低，患者更易耐受。,伏立康唑(voriconazole),卡泊芬凈（caspofungin）,棘白菌素類抗真菌藥物，有廣譜抗真菌活性。 是葡聚糖合成酶抑制劑，能有效抑制-1，3-D-葡聚糖的合成，從而干擾真菌細(xì)胞壁的合成。 主要用于治療念珠菌敗血癥和念珠菌感染。,卡泊芬凈（caspofungin）,作用機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞壁生成，通過非競爭性抑制葡聚糖合成酶，導(dǎo)致真菌細(xì)胞生長過程中細(xì)胞壁葡聚糖缺乏，滲透壓失常而最終產(chǎn)生真菌細(xì)胞溶解；在酵母細(xì)胞中還見到細(xì)胞膜麥角固