臨床藥物治療學(xué)第十八章惡性腫瘤的藥物治療.ppt

第十八章（第五講） 惡性腫瘤的藥物治療,前 言 腫瘤藥物治療概述 肺癌 胃癌,前 言,腫瘤簡介,腫瘤概念,是指局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。 常表現(xiàn)為局部腫塊。,腫瘤(Tumor)與癌癥(Cancer),腫瘤(Tumor) 希臘語稱tymbos（墳?zāi)梗?，拉丁語稱tumere（腫脹） 分為良性腫瘤（不致死）和惡性腫瘤（致死）,癌癥(Cancer) 均為惡性腫瘤。Cancer 一詞來源于拉丁語Hippocrates ,原意是爪樣突起、橫行侵犯的螃蟹 上皮來源癌(carcinoma)，經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移 間皮來源肉瘤(sarcoma)，經(jīng)血液循環(huán)擴(kuò)散，白血病(leukemia) 死亡率（約700萬人/年；中國約100/10萬）已超過心血管疾病，與病毒性疾病、老年病并稱為“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的三大挑戰(zhàn)”,惡性腫瘤的主要特點： 無法控制的細(xì)胞生長（接觸抑制失效） 局部組織侵潤 遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移,腫瘤外形和生長方式圖,惡性腫瘤的病因?qū)W,致癌因素 化學(xué)致癌 物理致癌 病毒致癌 遺傳因素 腫瘤多階段發(fā)生模型 遺傳綜合征與腫瘤 白血球減少癥的Fancon綜合癥 隱性遺傳病 是白血病誘發(fā)率很高的一種血液病 除伴隨有矮小癥、小頭癥、智力發(fā)育低下以外，還具有耳畸形、聽覺差、橈骨或拇指骨異常、皮膚色素沉積、心臟畸形等異常癥狀。,臨床表現(xiàn) 不同種類，表現(xiàn)迥異 診斷 手段繁多，但基礎(chǔ)仍是醫(yī)生的臨床查體所見,惡性腫瘤治療的形式,手術(shù)治療 放射治療（放療） 化學(xué)治療（化療） 輔助化療（術(shù)后） 新輔助化療（術(shù)前） 免疫治療（生物治療） 姑息化療（palliative） 基因治療 聯(lián)合治療（combined）,局部療法,系統(tǒng)療法 局部療法,惡性腫瘤藥物治療簡史,1865年，Lissauer 亞砷酸鹽白血病 1941年，耶魯大學(xué)Goodman & Gilman 氮芥淋巴瘤 1941年，Huggins 雌激素前列腺癌 1943年，Rhoads 烷化劑惡性淋巴瘤 1948年，F(xiàn)arber 氨甲碟呤小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病 1961年，李明秋 聯(lián)合化療治療睪丸腫瘤 1966年，Skipper 用L1210模型確立化療藥動學(xué) 1966年，Bruce 抗癌藥物藥理學(xué)研究 1966年，DjeRassi 大劑量化療 1968年，Karnofsky 提出腫瘤內(nèi)科學(xué) 1985年，Rosenberg 倡導(dǎo)過繼性免疫療法 1991年，首例腫瘤（黑色素瘤）基因治療,藥物治療（化療）在腫瘤治療中的作用,可根治腫瘤（治愈率30%） 女性絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 男性睪丸生殖細(xì)胞腫瘤 Hodgkin瘤 Burkitt淋巴瘤 大細(xì)胞淋巴瘤 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病,有效，少數(shù)病人可能根治的腫瘤（治愈率30%） 急性粒細(xì)胞性白血病 成人急性淋巴細(xì)胞白血病 骨肉瘤 小細(xì)胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（動脈化療）,姑息治療 腎癌 黑色素瘤 子宮內(nèi)膜癌 前列腺癌 慢性白血病 多發(fā)性骨髓瘤 頭頸部腫瘤 胃腸癌,配合手術(shù)提高治愈率 乳腺癌 大腸癌 骨肉瘤 軟組織肉瘤 非小細(xì)胞肺癌,常見腫瘤治療的進(jìn)展,腫瘤治療響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),治愈（Cure） 5年存活率為100（無復(fù)發(fā)，無新疾?。?完全響應(yīng)（CR，Complete Response） 1個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，無新疾病 部分響應(yīng)（PR，Partial Response） 1個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，腫瘤消除50以上，無新疾病 臨床利好響應(yīng)（ Clinical benefit response） 疼痛消失、生命質(zhì)量或行為狀態(tài)改善 穩(wěn)定病情（Stable Disease） 腫瘤既沒增長也沒縮小，維持原態(tài) 惡化（Progression） 腫瘤增加25以上，或有新疾病產(chǎn)生,臨床實踐和實驗研究均證明， 最有效的惡性腫瘤治療方法是：,綜 合 治 療,根據(jù)病人身體狀況，腫瘤病理分類 侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢 有計劃、合理應(yīng)用現(xiàn)有治療手段 以期較大幅度提高治愈率，改善病人生活質(zhì)量 它重視病人身體和疾病兩方面 不排斥任何有效方法,定 義 ：,而化療在其中占有重要地位,第一節(jié) 腫瘤藥物治療概述,一、腫瘤生長的增殖動力學(xué)及對化療的敏感性,腫瘤細(xì)胞增殖的特點 指數(shù)性生長 經(jīng)30次倍增后，細(xì)胞數(shù)可達(dá)109，重約1g，直徑約1cm，形成可診斷的病灶 病灶的出現(xiàn)約需數(shù)月數(shù)年 再經(jīng)10次倍增，腫瘤負(fù)荷達(dá)1012，重約1kg，多數(shù)患者致死,一個腫瘤,化療的敏感性 增殖期的癌細(xì)胞對化療敏感 早期增殖期的癌細(xì)胞多，化療敏感，進(jìn)行根治治療，治愈機(jī)率大 晚期增殖期的癌細(xì)胞少，化療減效，但行細(xì)胞減滅術(shù)能夠增強(qiáng)化療效果,二、腫瘤分期和化療,國際通用AJCC的TNM分期法： 3項指標(biāo) 原發(fā)腫瘤的大小及范圍（T） 局部淋巴結(jié)受累情況（N） T和N右下角用0-4來說明腫瘤發(fā)展與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度 “0”示無，“4”示最重 腫瘤轉(zhuǎn)移情況（M） M0（無轉(zhuǎn)移）和M1（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）,臨床最常用的是：、分期法 級未分化的癌細(xì)胞占總數(shù)的25%以下， 級25%-50%， 級為50%-75%， 級惡性程度最高，未分化細(xì)胞達(dá)75%-100%。 分期越低，治療越有效，預(yù)后越好,化療的概念與分類,定義：是指對腫瘤進(jìn)行細(xì)胞毒性藥物治療。 分類： 基礎(chǔ)化療 僅用于少數(shù)腫瘤 急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤、睪丸癌、絨癌等,姑息化療(palliative chemotherapy) 用于無法根治的惡性腫瘤 以減輕患者痛苦、提高其生存質(zhì)量、延長壽命為目的 治療形式： 全身性化療 胸腔內(nèi)、腹腔內(nèi)、心包內(nèi)給藥治療癌性積液 肝動脈介入化療治療晚期肝癌 適用腫瘤：多為實體瘤 非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、大腸癌、胰腺癌、食管癌、頭頸癌等,輔助化療(adjuvant chemotherapy) 用于局部治療（手術(shù)或放療）后 針對微轉(zhuǎn)移病灶，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 適應(yīng)腫瘤： 骨肉瘤、乳腺癌、頭頸癌、胃癌、大腸癌、軟組織肉瘤,新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy) 用于手術(shù)或放療局部治療前 使局部腫瘤縮小，減少手術(shù)或放療造成的損傷 使部分局部晚期患者也可以手術(shù)治療 清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后 適用腫瘤： 減少損傷：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤等 改善預(yù)后：非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌及其它頭頸癌,三、常用的化療藥物,抗癌藥物的種類,抗代謝,烴化劑,金屬化合物,植物堿,抗生素,雜類,激素類,氮芥類,亞硝脲類,乙烯亞胺類,磺酸酯類,三嗪類,環(huán)氧化物類,氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥 氮甲苯丁酸氮芥、消瘤芥、抗瘤新芥、抗瘤氨芥 甲氧芳芥、脲嘧啶、苯芥、胸腺嘧啶氮芥,卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、嘧啶亞硝脲,三亞胺嗪、噻替呱、丁氧哌烷,馬利蘭,二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、去水衛(wèi)矛醇,氮烯米胺,葉酸拮抗劑,嘧啶拮抗劑類,胞苷類拮抗劑,嘌呤類拮抗劑,核苷酸還原酶抑制劑,其它,氟脲嘧啶、呋喃氟脲嘧啶、六甲嘧胺卡莫氟 氟鐵龍、氟脲脫氧核苷,氨甲蝶呤,阿糖胞苷、環(huán)胞苷、氮胞苷、吉西他濱,6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、脫氧考福霉素,羥基脲、羥基胍,胺喋呤、癌散、癌敵、氟雜脲苷,蒽環(huán)類,放線菌素類,糖肽類,絲裂霉素類,糖苷類,亞硝脲類,其它,柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素 米托蒽醌、吡喃阿霉素,放線菌素C、放線菌素D、橙黃霉素、更新霉素,博來霉素、平陽霉素、匹來霉素、利本霉素、博安霉素,絲裂霉素,光輝霉素、色霉素A3、橄欖霉素,鏈脲霉素,鏈黑霉素、新制癌菌表,長春新堿、長春堿、長春堿酰胺、長春瑞濱,三尖衫酯堿、高三尖衫酯堿,依托泊苷(鬼臼乙叉甙)、替尼泊苷(鬼臼噻吩甙),紫杉醇、紫杉特爾,喜樹堿、羥基喜樹堿,秋水仙堿、秋水酰胺,野百合堿、美登素、靛玉紅,長春花,三尖杉,鬼臼,紫杉,喜樹,秋水仙,其它,雌激素類,雌激素受體阻斷劑,雄激素類,抗雄激素類,孕激素類,促性腺激素釋放素,腎上腺皮質(zhì)激素,抗腎上腺皮質(zhì)激素,甲狀腺激素,己烯雌酚、雌二醇、炔雌醇,三苯氧胺、氯三苯氧胺、氨基導(dǎo)眠靈、蘭他隆,丙酸睪丸酮、甲基睪丸酮 氟羥甲睪酮苯丙酸諾龍,氟他胺、尼魯他胺、乙酸甲撐氯地孕酮,甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮,利普安、索拉迪斯、丁絲瑞林、萘丙瑞林,強(qiáng)地松、強(qiáng)地松龍、地塞米松,氯苯二氯乙烷,甲狀腺素,順鉑,卡鉑,草酸鉑,樂鉑,抗癌銻、門冬酰胺酶、丙亞胺、乙亞胺 丙咪腙、斑蝥素、羥基斑蝥胺、甲基斑蝥胺 甲基芐肼、氮烯咪胺、攬香烯乳注射液、安丫啶,干擾核酸合成,干擾蛋白質(zhì)合成,直接與DNA結(jié)合,生物調(diào)節(jié)劑,改變機(jī)體激素平衡,干擾素,異維甲酸,奧曲肽,甲羥孕酮,他莫昔芬,直接與DNA分子內(nèi)鳥嘌呤的N-7位和腺嘌呤的N-3位形成聯(lián)結(jié) 在DNA和蛋白質(zhì)之間形成交聯(lián) 影響DNA的修復(fù)和轉(zhuǎn)錄,與體內(nèi)某些代謝物相似，干擾核酸、蛋白質(zhì)的合成和利用 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,蒽環(huán)類、放線菌素類、光神霉素：嵌入DNA，抑制RNA合成 博萊霉素：損害DNA模板，使DNA斷裂 絲裂霉素：與DNA螺旋交聯(lián)，抑制DNA復(fù)制,長春堿類：抑制微管聚合，使紡錘體不能形成 紫杉類：促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚，細(xì)胞分裂停止 鬼臼毒素類：抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II，阻止DNA復(fù)制 喜樹堿類：抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，阻止DNA復(fù)制,一般用于降低抗癌藥物的毒副作用 改變體內(nèi)激素水平，打破激素平衡，影響腫瘤細(xì)胞生長,與DNA雙鏈形成交叉聯(lián)結(jié),甲基芐肼：活性甲基與DNA起烷化作用 左旋門冬酰胺酶：使蛋白質(zhì)的合成缺乏必須的門冬酰胺,根據(jù)作用機(jī)理分,根據(jù)性質(zhì)和來源分,（一）、金屬化合物,順鉑 卡鉑,順鉑 :Cisplatin 分子式：PtCl2(NH3)2 分子量：300.05 化學(xué)名：(Z)-二氨二氯鉑 性 狀：為亮黃色或橙黃色的結(jié)晶性粉末 結(jié)構(gòu)式：,藥理毒理： 本品為鉑的金屬絡(luò)合物，作用似烷化劑，主要作用靶點為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDPDNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。屬周期非特異性藥。 藥代動力學(xué)： 靜脈注射、動脈給藥或腔內(nèi)注射吸收均極迅速。注射后廣泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢，亦可達(dá)胸、腹腔，極少通過血腦屏障。T1/22日以上，若并用利尿劑T1/2可明顯縮短。本品主要由腎排泄，通過腎小球過濾或部分由腎小管分泌，用藥后96小時內(nèi)2545由尿排出。腹腔內(nèi)注射后腔內(nèi)器官濃度為靜脈注藥的2.58.0倍。,適應(yīng)癥： 為治療多種實體瘤的一線用藥。與VP16聯(lián)合（EP方案）為治療SCLC或NSCLC一線方案，聯(lián)合MMC、IFO（IMP方案），或NVB等方案為目前治療NSCLC常用方案，以DDP為主的聯(lián)合化療亦為晚期卵巢癌、骨肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤的主要治療方案，與ADM、CTX等聯(lián)用對多部位鱗狀上皮癌、移行細(xì)胞癌有效，如頭頸部、宮頸、食管及泌尿系腫瘤等?！癙VB”（DDP、VLB、BLM）可治療大部分 = 4 * ROMAN IV期非精原細(xì)胞睪丸癌，緩解率5080。此外，本品為放療增敏劑，目前國外廣泛用于 = 4 * ROMAN IV期不能手術(shù)的NSCLC的局部放療，可提高療效及改善生存期。,用法用量： 1、一般劑量：按體表面積一次20mg/m2，一日1次，連用五天，或一次30mg/m2，連用3天，并需適水化利尿。 2、大劑量：每次80120mg/m2，靜滴，每34周一次，最大劑量不應(yīng)超過120mg/m2，以100mg/m2為宜。為預(yù)防本品的腎臟毒性，需充分水化：順鉑（PDD）用前12小時靜滴等滲葡萄糖液2000ml，DDP使用當(dāng)日輸?shù)葷B鹽水或葡萄糖液30003500ml，并用氯化鉀、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量20003000ml。治療過程中注意血鉀、血鎂變化，必要時需糾正低鉀、低鎂。,不良反應(yīng)： 1、消化道反應(yīng)：嚴(yán)重的惡心、嘔吐為主要的限制性毒性。急性嘔吐一 般發(fā)生于給藥后12小時，可持續(xù)一周左右。需并用強(qiáng)效止吐劑，如 （5-HT3）受體拮抗止吐劑恩丹西酮等，基本可控制急性嘔吐； 2、腎毒性：累積性及劑量相關(guān)性腎功不良是主要限制性毒性，一般劑 量每日超過90mg/m2即為腎毒性的危險因素。主要為腎小管損傷。急性 損害一般見于用藥后1015天，血尿素氮（BUN）及肌酐（Cr）增高， 肌酐清除率降低，多為可逆性，反復(fù)高劑量治療可致持久性輕至中度腎 損害。目前除水化外尚無有效預(yù)防本品所致的腎毒性的手段； 3、神經(jīng)毒性：神經(jīng)損害如聽神經(jīng)損害所致耳鳴、聽力下降較常見。末 梢神經(jīng)毒性與累積劑量增加有關(guān)，表現(xiàn)為不同程度的手、腳套樣感覺減 弱或喪失，有時出現(xiàn)肢端麻痹、軀干肌力下降等，一般難以恢復(fù)。癲癇 及視神經(jīng)乳頭水腫或球后視神經(jīng)炎則較少見； 4、骨髓抑制：一般較輕，發(fā)生幾率與每療程劑量有關(guān)，100mg/m2， 發(fā)生機(jī)率約1020，若劑量120mg/m2，則約40，但亦與聯(lián)合化 療中其它抗癌藥骨髓毒性的重疊有關(guān)。 5、過敏反應(yīng)：可出現(xiàn)臉腫、氣喘、心動過速、低血壓、非特異斑丘疹 類皮疹； 6、其它：心臟功能異常、肝功能改變少見。,禁忌癥： 腎損害患者及孕婦禁用。 注意事項： 監(jiān)測末梢血象、肝腎功能、末梢神經(jīng)毒及聽力表現(xiàn)等變化，必要時減少劑量或停藥，并進(jìn)行相應(yīng)的治療，避免采用與本品腎毒性或耳毒性疊加的藥物，如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、頭孢噻吩、戊炔喃苯胺酸、利尿酸納等。靜滴時需避光。 孕婦及哺乳期婦女用藥： 孕婦禁用，哺乳期婦女慎用。 老年患者用藥： 老年患者腎小球濾過率及腎血漿流量減少，藥物排泄率減低，故慎用。如腎功正常，可給予全量的7090。,藥物相互作用： 氨基糖甙類抗生素、兩性霉素B或頭孢噻吩等與本品并用，有腎毒性疊加作用；MTX及BLM主要由腎臟排泄，本品所致的腎損害會延緩上述兩種藥物的排泄，導(dǎo)致毒性增加。丙磺舒與本品并用時，可致高尿酸血癥；氯霉素或其呋喃苯胺酸或利尿酸鈉增加本品耳毒性；抗組胺藥可掩蓋本品所致的耳鳴、眩暈等癥狀。 藥物過量： 藥物劑量超過120mg/m2，其毒性增加，尤其是腎毒性、骨髓毒性。,規(guī)格： 每支10mg、20mg 。 貯藏： 遮光，密閉室溫保存。,卡鉑：碳鉑，Carboplatin，PARAPLATIN 分子式：C6H12N2O4Pt 分子量：371.26 化學(xué)名：順式-1，1-環(huán)丁烷二羧酸二氨鉑 性 狀：白色粉末，易溶于水，對光敏感，易分 解。 結(jié)構(gòu)式：,藥理作用： 本品為周期非特異性抗癌藥，直接作用于DNA，主要與細(xì)胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA而抑制腫瘤的生長。 藥代動力學(xué)： 卡鉑在體內(nèi)與血漿蛋白結(jié)合較少，呈二室開放模型，主要經(jīng)腎臟排泄。卡鉑在人血漿中半衰期較長，t1/2為29小時。給予病人靜脈滴注20520mg/m2/小時，24小時尿中排出鉑67(6373)。如為一次推注(1199mg/m2)，24小時排出鉑平均值為54。,適應(yīng)證： 主要用于卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、食管癌、精原細(xì)胞瘤、膀胱癌、間皮瘤等。 用法與用量： 用5葡萄糖注射液溶解本品，濃度為10mg/ml，再加入5葡萄糖注射液250500ml中靜脈滴注。一般成人用量按體表面積一次200400mg/m2，每3-4周給藥1次；2-4次為一療程。也可采用按體表面積一次50mg/m2，一日1次，連用5日，間隔4周重復(fù)。,注意事項： 1.應(yīng)用本品前應(yīng)檢查血象及肝腎功能，治療期間至少每周檢查1次白細(xì)胞與血板； 2.帶狀皰疹、感染、腎功能減退者慎用。 3. 靜脈注射時應(yīng)避免漏于血管外。 4.本品溶解后，應(yīng)在8小時內(nèi)用完。 5.滴注及存放時應(yīng)避免直接日曬。 6. 用藥期間應(yīng)隨訪檢查： 聽力；神經(jīng)功能；血尿素氮，肌酐清除率與血清 肌酐測定；紅細(xì)胞壓積，血紅蛋白測定，白細(xì)胞分類 與血小板計 數(shù)；血清鈣、鎂、鉀、鈉含量的測定。,不良反應(yīng)： 1.常見的反應(yīng)： 骨髓抑制為劑量限制毒性，白細(xì)胞與血小板在用藥21日后達(dá)最低點，通常在用藥后30日左右恢復(fù)；粒細(xì)胞的最低點發(fā)生于用藥后2128日，通常在35日左右恢復(fù)；白細(xì)胞與血小板減少與劑量相關(guān)，有蓄積作用； 注射部位疼痛。 2.較少見的反應(yīng)： 過敏反應(yīng)(皮疹或搔癢，偶見喘咳)，發(fā)生于用藥后幾分鐘之內(nèi)； 周圍神經(jīng)毒性：指或趾麻木或麻刺感； 耳毒性：高頻率的聽覺喪失首先發(fā)生，耳鳴偶見； 視力模糊、粘膜炎或口腔炎； 惡心及嘔吐、便秘或腹瀉、食欲減退、脫發(fā)及頭暈，偶見變態(tài)反應(yīng)和肝功能異常。,孕婦及哺乳期婦女用藥： 尚未了解卡鉑在妊娠時使用的安全性?？ㄣK在很多實驗中證實有胚胎毒性和潛在的致突變作用?？ㄣK是否從人類乳汁中排泄尚不清楚。 兒童用藥： 尚無足夠的資料說明兒童用藥的標(biāo)準(zhǔn)方法。 老年患者用藥： 老年患者慎用。 藥物相互作用： 1.盡量避免與可能損害腎功能的藥物如氨基糖甙類抗 菌素同時使用。 2.與其它抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)注意適當(dāng)降低劑量。 3.本品應(yīng)避免與鋁化合物接觸，也不宜與其它藥物混合 滴注。,禁忌證： 1.有明顯骨髓抑制和肝腎功能不全者； 2.對順鉑或其他含鉑化合物過敏者； 3.對甘露醇過敏者。 4.對本品中添加劑（右旋糖酐或甘露醇）過敏者。 規(guī)格：注射液 (1)50mg (2)100mg 貯藏： 遮光、密閉保存.,（二）、抗代謝藥物,氟嘧啶類 5FU； 卡培他濱 胞嘧啶類 阿糖胞苷； 吉西他濱 甲氨蝶呤（MTX）,1.氟尿嘧啶：Fluorouracil，5-氟尿嘧啶，5-FU 分子式：C4H3FN2O2 分子量：130.08 化學(xué)名：5-氟-2,4（1H, 3H）-嘧啶二酮 性 狀：白色或類白色結(jié)晶性粉末。略溶于水，在稀酸或堿溶液中溶解。熔點281284（分解） 結(jié)構(gòu)式：,藥理學(xué)： 本品在體外有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，在體內(nèi)對多種移植性腫瘤有明顯的抗腫瘤作用。在體內(nèi)經(jīng)酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，與胸腺嘧啶核苷合成酶的活動中心形成共價結(jié)合，使該酶的活性受到抑制，使胸腺嘧啶核苷生成減少，導(dǎo)致DNA的生物合成受阻；此外，它還可變成三磷酸氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物形式摻入RNA中，從而干擾RNA的正常生理功能，影響蛋白質(zhì)的生物合成。近年來研究發(fā)現(xiàn)，本品的活性代謝物5-氟尿嘧啶脫氧核苷及甲撐基四氫葉酸可與胸腺嘧啶核苷合成酶形成三聯(lián)復(fù)合物，阻止胸腺嘧啶核苷合成酶的活性發(fā)揮，從而抑制DNA的合成。 本品對增殖細(xì)胞有明顯殺滅作用，對S期細(xì)胞特別明顯，但它同時又可延緩G1期細(xì)胞向S期移行，因而出現(xiàn)自限現(xiàn)象。,藥代動力學(xué)： 用14C同位素標(biāo)記進(jìn)行人的經(jīng)皮吸收研究結(jié)果表明，整個面頸部單次涂藥5%制劑1g（含藥50mg）并保留12小時，約有用藥劑量5.98%的藥物被吸收；如每天涂藥兩次（含藥為100mg），其進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的藥量為5mg6mg。 本品進(jìn)入系統(tǒng)后，易進(jìn)入細(xì)胞并分布于全身各組織，也可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并代謝為一種具神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物氟枸櫞酸鹽。在肝及其他組織中被二氫尿嘧啶脫氫酶代謝為氟二氫尿嘧啶，而后進(jìn)一步代謝為a -氟- b -丙氨酸、尿素、CO2。 本品從血中消除呈一房室模型，半衰期為1020分鐘，尿嘧啶及胸腺嘧啶核苷均可抑制其代謝，使半衰期延長。由尿中排出約占10%30%，60%80%分解后以CO2形式從呼吸道排出。,適應(yīng)癥： 氟尿嘧啶栓：直腸癌 氟尿嘧啶凝膠:光線性角化、日光性唇炎、博溫病、 Queyrat紅斑增殖病、博溫樣丘疹病、尖銳濕疣、白癜風(fēng)、淀粉樣變苔蘚、播散性表淺性汗孔角化癥、尋常疣、扁平疣、銀屑病、著色性干皮病、表淺性基底細(xì)胞上皮瘤等。 氟尿嘧啶注射液:本品的抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。 氟尿嘧啶片:為惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌的主要化療藥物。亦用于乳腺癌、消化道腫瘤（包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌和胰腺癌）、卵巢癌和原發(fā)性支氣管肺癌的輔助化療和姑息治療。,用量用法: 氟尿嘧啶栓:病人取側(cè)臥位，將栓劑塞入肛門，深度根據(jù)具體癌腫部位而定。于手術(shù)前10天開始用藥。一次1粒，每日早晨和睡前各用藥一次，療程10天。 氟尿嘧啶凝膠:外用，一日1次2次涂患處。 氟尿嘧啶注射液:氟尿嘧啶作靜脈注射或靜脈滴注所用劑量相差甚大。單藥靜脈注射劑量一般為按體重一日1020mg/kg,連用510日，每療程57g（甚至10g）。若為靜脈滴注，通常按體表面積一日300500mg/m2，連用35天，每次靜脈滴注時間不得少于68小時；靜脈滴注時可用輸液泵連續(xù)給藥維持24小時。 用于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌，多采用動脈插管注藥。 腹腔內(nèi)注射按體表面積一次500600mg/m2。每周1次，24次為1療程。 氟尿嘧啶片:成人常用量，一日0.15 0.3g，分34次服。療程總量1015g。,不良反應(yīng): （1）局部的不良反應(yīng)有：接觸性皮炎、皮膚紅腫、糜爛、炎癥后色素沉著、刺激、疼痛、光敏、瘙癢、疤痕、皮疹、潰瘍、甲床變黑（可恢復(fù)）。 （2）白細(xì)胞減少是最經(jīng)常發(fā)生的血液學(xué)不良反應(yīng)。 （3）惡心、食欲減退或嘔吐。一般劑量多不嚴(yán)重。偶見口腔黏膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。周圍血白細(xì)胞減少常見（大多在療程開始后23周內(nèi)達(dá)最低點，約在34周后恢復(fù)正常），血小板減少罕見。極少見咳嗽、氣急或小腦共濟(jì)失調(diào)等。 （4）長期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 （5）偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化。如經(jīng)證實心血管不良反應(yīng)（心律失常，心絞痛，ST段改變）則停用。,注意事項: （1）本品在動物實驗中有致畸和致癌性，但在人類，其致突、致畸和致癌性均明顯低于氮芥類或其他細(xì)胞毒性藥物，長期應(yīng)用本品導(dǎo)致第二個原發(fā)惡性腫瘤的危險性比氮芥等烷化劑為小。 （2）除單用本品較小劑量作放射增敏劑外，一般不宜和放射治療同用。 （3）當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用本品。其他有下列情況者慎用本品。 肝功能明顯異常； 周圍血白細(xì)胞計數(shù)低于3500/mm3、血小板低于5萬/mm3者； 感染、出血（包括皮下和胃腸道）或發(fā)熱超過38者； 明顯胃腸道梗阻； 脫水或（和）酸堿、電解質(zhì)平衡失調(diào)者。 （4）開始治療前及療程中應(yīng)定期檢查周圍血象。 （5）老年患者慎用氟尿嘧啶，年齡在70歲以上及女性患者，曾報告對氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療有個別的嚴(yán)重毒性危險因素。密切監(jiān)測和保護(hù)臟器功能是必要的。 （6）用本品時不宜飲酒或同用阿司匹林類藥物，以減少消化道出血的可能。,禁忌: 人類有極少數(shù)由于在妊娠初期三個月內(nèi)應(yīng)用本品而致先天性畸形者，并可能對胎兒產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。故在婦女妊娠初期三個月內(nèi)禁用本藥。 由于本品潛在的致突、致畸及致癌性和可能在嬰兒中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，因此在應(yīng)用本品期間不允許哺乳。 當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用本品。 氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。,藥物相互作用: 曾報告多種藥物可在生物化學(xué)上影響氟尿嘧啶的抗癌作用或毒性，常見的藥物包括甲氨蝶呤、甲硝唑及四氫葉酸。與甲氨喋呤合用，應(yīng)先給甲氨蝶呤46小時后再給予氟尿嘧啶，否則會減效。先給予四氫葉酸，再用氟尿嘧啶可增加其療效。本品能生成神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物氟代檸檬酸而致腦癱，故不能作鞘內(nèi)注射。 別嘌呤醇可以減低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制,制劑: 注射液：每支125mg（5ml）； 250mg（10m）。 軟膏：0.5；2.5。 貯法: 避光置陰暗處保存，溫度不應(yīng)低于 10，亦不宜超過35。,氟嘧啶類,1.卡培他濱： capecitabine 、希羅達(dá) Xeloda 分子式：C15H22FN3O6 分子量: 359.35 化學(xué)名：N4-戊氧碳酰-5-脫氧-5-氟胞嘧啶 性狀： 結(jié)構(gòu)式：,藥理作用： 卡培他濱是一種對腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑?？ㄅ嗨麨I本身無細(xì)胞毒性，但可轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的5氟尿嘧啶，其結(jié)構(gòu)通過腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶在腫瘤所在部位轉(zhuǎn)化而成，從而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細(xì)胞的損害。,藥代動力學(xué)： 通過以502-3514 mg/m2/天的劑量范圍對卡培他濱進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究表明，用藥第1天和第14天時，卡培他濱，5 -脫氧-5-氟胞苷和5 -脫氧-5-氟尿苷的藥代動力學(xué)參數(shù)相同。第14天時，5-氟尿嘧啶的血藥濃度比第一天高30%，但在第22天時其濃度無繼續(xù)增加。使用治療劑量時，除5-氟尿嘧啶外，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)參數(shù)與劑量比例相稱。 吸收：口服后卡培他濱以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速的被人體吸收，進(jìn)而完全轉(zhuǎn)化為5 -脫氧-5-氟胞苷及5 -脫氧-5-氟尿苷。飯中服用卡培他濱會影響其吸收率，但對5 -脫氧-5-氟尿苷及其次級代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶的曲線下面積的影響甚小。 分布：對人類血清的體外研究表明，卡培他濱，5 -脫氧-5-氟胞苷，5 -脫氧-5氟尿苷與蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合的比率分別為54%、10%和62%。,代謝：卡培他濱主要在肝臟和腫瘤組織內(nèi)首先通過羧酸脂酶轉(zhuǎn)化為5 -脫氧-5-氟胞苷然后再通過胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5 -脫氧-5-氟尿苷，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的腫瘤相關(guān)性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，從而最大程度地降低了5-氟尿嘧啶對正常組織的損害。使用所推薦的劑量時，卡培他濱，5 -脫氧-5-氟胞苷，5 -脫氧-5-氟尿苷和5-氟尿嘧啶的平均血清曲線下面積分別為7.40 mghr/mL、5.21 mghr/mL、21.7 mghr/mL和1.63 mghr/mL。5-氟尿嘧啶的血清曲線下面積大約比靜脈注射（劑量為600 mg/m2）后低10倍。尚未發(fā)現(xiàn)有別于5-氟尿嘧啶的其他細(xì)胞毒性，用藥2小時后，卡培他濱，5 -脫氧-5-氟胞苷，5 -脫氧-5-氟尿苷的血藥濃度達(dá)到峰值。然后以半衰期為0.7-1.14小時的指數(shù)逐漸降低。用藥3小時后，5-氟尿嘧啶的分解產(chǎn)物a-氟b-丙氨酸達(dá)到峰值，其半衰期為34小時。 清除：卡培他濱的代謝產(chǎn)物主要由腎臟排除，71%在尿中恢復(fù)原形，a-氟-b-丙氨酸為其主要代謝產(chǎn)物（52%）。,不良反應(yīng)：本品的副反應(yīng)可能與以下情況有關(guān)： 消化系統(tǒng)：最常見的副反應(yīng)為可逆性胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡 心、嘔吐、腹痛、口炎等。嚴(yán)重的（3-4級）副反應(yīng)相對少見。 皮膚：在幾乎一半使用本品的病人中發(fā)生手足綜合征：表現(xiàn)為 麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無痛感或疼痛感，皮膚 腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴(yán)重的疼痛。皮炎和脫發(fā)較常見， 但嚴(yán)重者很少見。 全身不良反應(yīng)：常有疲乏但嚴(yán)重者極少見。其他常見的副反應(yīng) 為粘膜炎、發(fā)熱、虛弱、嗜睡等，但均不嚴(yán)重。 神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、感覺異常、味覺障礙、眩暈、失眠等較常 見，但嚴(yán)重者少見。 心血管系統(tǒng)：下肢水腫較輕且不常見。尚未見其他心血管系統(tǒng) 副作用。 血液系統(tǒng)：少見中性粒細(xì)胞減少，極少見貧血，但都不嚴(yán)重 其他：常見厭食及脫水，但重者極少見。,相互作用： 聯(lián)合用藥：本品與大量藥物，如抗組胺藥、非甾體抗炎藥、嗎啡、撲熱息痛、阿斯匹林、止吐藥、H2受體拮抗劑等合用，未見具有臨床意義的副作用。蛋白結(jié)合：卡培他濱與血清蛋白結(jié)合率較低（64%），通過置換能與蛋白緊密結(jié)合的藥物發(fā)生相互作用的可能性尚無法預(yù)測。與細(xì)胞色素P450酶間的相互作用：在體外實驗中，未發(fā)現(xiàn)卡培他濱對人類肝微粒體P450酶產(chǎn)生影響。,用法用量： 推薦劑量：每日2.5 g/m2，連用2周，休息1周。每日總劑量分早晚2次于飯后半小時用水吞服。如病情繼續(xù)惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性時應(yīng)停止治療。 治療中劑量調(diào)整：本品所引起的毒性有時需要做對癥處理或?qū)┝窟M(jìn)行調(diào)整（停藥或減量）。一旦減量，以后不能再增加劑量。以下是對毒性進(jìn)行劑量調(diào)整時的推薦劑量（根據(jù)加拿大國家癌癥研究所制定的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)）。 1 級：維持劑量。 2 級： 第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按維持劑量的100%進(jìn)行下一療程治療。 第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。 第三次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。 第四次出現(xiàn)：永久停止治療。,3 級： 第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。 第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。 第三次出現(xiàn)：永久停止使用。 4 級：永久停止治療。 如停藥后需繼續(xù)治療，則應(yīng)考慮到病人的最大益處，且在毒性癥狀恢復(fù)至0-1級水平時以推薦劑量的50%進(jìn)行使用。,特殊人群的劑量調(diào)整： 肝功能不全：對肝轉(zhuǎn)移引起的輕度至中度肝功能不全的病人所進(jìn)行的本品藥代動力學(xué)研究表明，無須對這類病人作劑量調(diào)整。 腎功能不全：尚未對腎功能不全者（指血清肌苷）進(jìn)行本品藥代動力學(xué)研究。 兒童：尚未在兒童中進(jìn)行本品的療效與安全性研究。 老年人：無須作劑量調(diào)整。但老年人（65歲以上）比年輕人更易對卡培他濱產(chǎn)生毒性，故應(yīng)對其進(jìn)行密切監(jiān)測。 本品的臨床試驗中，未發(fā)現(xiàn)由于藥物過量而引起的副反應(yīng)。但動物實驗（對猴類以25.679 g/m2/天的積極治療）以及對人以最大耐受劑量（3.514 g/m2/天）的治療中，藥物過量的表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸激惹、腸胃出血和骨髓抑制等。 處理方法應(yīng)包括使用利尿劑脫水治療，必要時透析治療。,注意事項： 曾經(jīng)出現(xiàn)本品嚴(yán)重副反應(yīng)或?qū)Ψ奏ぃㄅ嗨麨I的代謝產(chǎn)物）有過敏史者禁用。 需限制劑量的毒性包括：腹瀉、腹痛、惡心、胃炎及手足綜合征。近半數(shù)接受本品治療者會誘發(fā)腹瀉，對發(fā)生脫水的嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并給予補液治療。每日腹瀉4-6次或有夜間腹瀉者為2級腹瀉，每日腹瀉7-9次或大便失禁和吸收障礙者為3級腹瀉，每日腹瀉10次以上或者有肉眼血便和需靜脈補液者為4級腹瀉。如發(fā)生2、3或4級腹瀉，則應(yīng)停用本品，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少到1級時再恢復(fù)使用。3級或4級腹瀉后再使用本品時應(yīng)減少用量。幾乎近一半使用本品的病人發(fā)生手足綜合征，但多為1-2級，3級綜合征者不多見。多數(shù)副反應(yīng)可以消失，但需要暫時停止用藥或減少用量，無須長期停止治療。 對妊娠及哺乳的影響：尚未在妊娠婦女中進(jìn)行本品臨床研究，但必須要考慮到如果在這類病人中使用本品，可能會引起胎兒損傷。動物實驗表明，卡培他濱能導(dǎo)致胎兒死亡或畸形。這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示卡培他濱衍生物也具有這種作用，因此不能在妊娠婦女中使用本品。如在妊娠期間使用本品或在使用本品間發(fā)生妊娠時，必須考慮到該藥對胎兒損傷或致畸的潛在危險性。生育期婦女使用本品時必須采取避孕措施。 建議使用本品的婦女停止哺乳。,適 應(yīng) 癥： 適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。 制劑： 薄膜包衣片 500mg,氟嘧啶類,2.阿糖胞苷： 胞嘧啶阿拉伯糖苷 Cytarabine Hydrochloride 分子式：C9H13N3O5HCl 分子量：279.68 化學(xué)名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽 酸鹽。 性 狀：常用其鹽酸鹽，為白色晶末。極易溶于水。熔點 189195（分解）。 結(jié)構(gòu)式：,藥理作用： 本品為主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢?，從而抑制?xì)胞DNA聚合及合成。本品為細(xì)胞周期特異性藥物，對處于S增殖期細(xì)胞的作用最為敏感，對抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。,藥代動力學(xué)： 可靜脈、皮下、肌內(nèi)或鞘內(nèi)注射而吸收。靜脈注射后能廣泛分布于體液、組織及細(xì)胞內(nèi)，靜脈滴注后約有中等量的藥物可透過血腦屏障，其濃度約為血漿中濃度的40。本品在肝、腎等組織內(nèi)代謝，在血及組織中很容易被胞嘧啶脫氨酶迅速脫氨而形成無活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷。在腦脊液內(nèi)，由于脫氨酶含量較低，故其脫氨作用較緩慢。靜脈給藥時，T1/2為1015分鐘。T1/222.5小時；鞘內(nèi)給藥時，T1/2可延至11小時。在24小時內(nèi)約10以阿糖胞苷，70%90以尿嘧啶阿糖胞苷為主的無活性物質(zhì)形式從腎臟排泄。,適應(yīng)癥： 適用于急性白血病的誘導(dǎo)緩解期及維持鞏固期。對急性非淋巴細(xì)胞性白血病效果較好，對慢性粒細(xì)胞白血病的急變期，惡性淋巴瘤亦有效。,用法用量： 1、成人常用量 （1）誘導(dǎo)緩解：靜脈注射或滴注一次按體重2mg/kg（或13mg/kg），一日1次，連用1014日，如無明顯不良反應(yīng)，劑量可增大至一次按體重46mg/kg，。 （2）維持：完全緩解后改用維持治療量，一次按體重1mg/kg，一日12次，皮下注射，連用710日。,2、中劑量阿糖胞苷 中劑量是指阿糖胞苷的劑量為一次按體表面積 0.51.0g/m2的方案，一般需靜滴13小時，一日2 次，以26日為一療程；大劑量阿糖胞苷的劑量為按 體表面積為13g/m2的方案，靜滴及療程同中劑量方 案。由于阿糖胞苷的不良反應(yīng)隨劑量增大而加重，有 時反而限制了其療效，故現(xiàn)多偏向用中劑量方案。中 或大劑量阿糖胞苷主要用于治療難治性或復(fù)發(fā)性急性 白血病，亦可用于急性白血病的緩解后，延長其緩解 期。由于不良反應(yīng)較多，故療程中必須由有豐富經(jīng)驗 的醫(yī)生指導(dǎo)，并要有充分及時的支持療法保證方可進(jìn) 行。,3、小劑量阿糖胞苷 劑量為一次按體表面積10mg/m2，皮下注射，一日2次，以1421日為一療程，如不緩解而患者情況容許，可于23周重復(fù)一療程。本方案主要用于治療原始細(xì)胞增多或骨髓增生異常綜合征患者，亦可治療低增生性急性白血病、老年性急性淋巴細(xì)胞白血病等。 4、鞘內(nèi)注射阿糖胞苷為鞘內(nèi)注射防治腦膜白血病的第二線藥物，劑量為一次2575mg，聯(lián)用地塞米松5mg，用2ml0.9氯化鈉注射液溶解，鞘內(nèi)注射，每周12次，至腦脊液正常。如為預(yù)防性則每48周一次。,不良反應(yīng)： 1、造血系統(tǒng)：主要是骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血或巨幼細(xì)胞性貧血； 2、白血病、淋巴瘤患者治療初期可發(fā)生高尿酸血癥，嚴(yán)重者可發(fā)生尿酸性腎??； 3、較少見的有口腔炎、食管炎、肝功能異常、發(fā)熱反應(yīng)及血栓性靜脈炎。阿糖胞苷綜合征多出現(xiàn)于用藥后612小時，有骨痛或肌痛、咽痛、發(fā)熱、全身不適、皮疹、眼睛發(fā)紅等表現(xiàn)。 禁忌癥： 孕婦及哺乳期婦女忌用。,注意事項： 1、使用本品時可引起血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT（SGPT）、血及尿中尿酸量的增高； 2、下列情況應(yīng)慎用：骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板顯著減低者、肝腎功能不全、有膽道疾患者、有痛風(fēng)病史、尿酸鹽腎結(jié)石病史、近期接受過細(xì)胞毒藥物或放射治療。 3、用藥期間應(yīng)定期檢查：周圍血象、血細(xì)胞和血小板計數(shù)、骨髓涂片以及肝腎功能。,給藥說明： 使用本品時，應(yīng)適當(dāng)增加患者液體的攝入量，使尿液保持堿性，必要時同用別嘌醇以防止血清尿酸增高及尿酸性腎病的形成； 快速靜脈注射雖引起較嚴(yán)重的惡心、嘔吐反應(yīng)，但對骨髓的抑制較輕，患者亦更能耐受較大劑量的阿糖胞苷。 孕婦及哺乳期婦女用藥： 孕婦及哺乳期婦女最好不用。 老年患者用藥： 由于老年人對化療藥物的耐受性差，用藥需減量并注意根據(jù)體征等及時調(diào)整藥量。,藥物過量： 采用中劑量或大劑量的阿糖胞苷治療時，部分患者可能發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如胃腸道潰瘍、胃腸囊樣積氣、壞死性結(jié)腸炎、周圍神經(jīng)病變、大腦或小腦功能障礙如性格改變、肌張力減退、癲癇、嗜睡、昏迷、定向力障礙、眼球震顫、語音失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)；其他尚可發(fā)生出血性結(jié)膜炎、皮疹、脫發(fā)、脫皮、嚴(yán)重心肌病、肺膿瘍毒血癥等。 如出現(xiàn)上述各項嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)立即停用阿糖胞苷，并即采用各種有效措施治療，給患者腎上腺皮質(zhì)激素可能減輕中劑量或大劑量阿糖胞苷的不良反應(yīng)。,藥物相互作用： 四氫尿苷可抑制脫氨酶，延長阿糖胞苷血漿半衰期，提高血中濃度，起增效作用。本品可使細(xì)胞部分同步化，繼續(xù)應(yīng)用柔紅霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺及亞硝脲類藥物可以增效。本品不應(yīng)與5F并用。,規(guī)格： (1)50mg (2)100mg 貯藏： 遮光，密閉，在冷處保存。,胞嘧啶類,2.吉西他濱： gemcitabine hydrochloride 分子式：C9H11F2N3O4 分子量: 263.20 化學(xué)名：2-脫氧-2，2-鹽酸二氟脫氧胞苷（-異構(gòu)體） 性狀： 結(jié)構(gòu)式：,藥理毒理： 吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化為吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制了dCTP誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP。而dFdCTP則與dCTP競爭結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對,吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。,本品是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展。,藥 代動 力學(xué)： 本品在靜注后，很快分布到體內(nèi)各組織，輸注時間越長，分布體積就越廣、越深入，半衰期也就越長。在短時間的輸注下，本品的t1/2約為3294min；在結(jié)束輸注5min內(nèi)，本品的血漿峰濃度為3.245.5g/ml;本品僅有少數(shù)與蛋白質(zhì)結(jié)合，能被胞苷脫氨酸在肝臟、腎、血液和其他組織中快速、完全的代謝，只有不到10%的原藥與代謝物從尿中排泄；它的總清除率為29.292.2L/(h.m2)與性別、年齡有關(guān)（個體差異為52.2%）。,注意事項： 對本藥過敏的患者禁用。孕婦及哺乳期婦女避免使用。肝、腎功能損害的患者應(yīng)慎用。與其他抗癌藥配伍進(jìn)行聯(lián)合或者序貫化療時，應(yīng)考慮對骨髓抑制作用的蓄積。滴注藥物時間的延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性，需密切觀察，包括實驗室的監(jiān)測。本品可引起輕度困倦，患者在用藥期間應(yīng)禁止駕駛和操縱機(jī)器。,適 應(yīng) 證： 非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體腫瘤。 用法用量： 成人使用本品推薦劑量為1000mg/m2，靜脈滴注30min，1次/周，連續(xù)3周，隨后休息1周，每4周重復(fù)1次，依據(jù)患者的毒性反應(yīng)相應(yīng)減少劑量。65歲以上的高齡患者也能對品很好耐受，不需要調(diào)整劑量。,不良反應(yīng): 血液系統(tǒng)：有骨髓抑制作用，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少。胃腸道；約2/3的患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常，多為輕度、非進(jìn)行性損害；約1/3的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐反應(yīng)，20%的患者需要藥物治療。 腎臟：約1/2的患者出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰。過敏：約25%的患者出現(xiàn)皮診，10%的患者出現(xiàn)瘙癢，少于1%患者可發(fā)生支氣管痙攣。其他：約20%的患者有類似于流感的表現(xiàn)；水腫/周圍性水腫的發(fā)生率約30%；脫發(fā)、嗜睡、腹瀉、口腔毒性及便秘發(fā)生率則分別為13%，10%，8%，7%和6%。,制劑： 粉針劑：200mg/瓶，lg/瓶,胞嘧啶類,3、甲氨蝶呤:Methotrexate,氨甲蝶呤，MTX 分子式：C20H22N8O5 分子量：454.45 化學(xué)名：L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基甲基甲氨基苯甲?；?谷氨酸。 性 狀:橙黃色結(jié)晶性粉末，幾不溶于水，溶于稀鹽 酸，易溶于稀堿溶液。 結(jié)構(gòu)式：,藥理作用: 四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對G1期細(xì)胞的作用較弱。,藥代動力學(xué)： 用量小于30mg/m2時，口服吸收良好，1小時5小時血藥濃度達(dá)最高峰，肌內(nèi)注射后達(dá)峰時間為0.5小時1小時。血漿蛋白結(jié)合率約為50%，本品透過血腦屏障的量甚微，但鞘內(nèi)注射后則有相當(dāng)量可達(dá)全身循環(huán)。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為谷氨酸鹽，部分通過胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)腎（約4090%）排泄，大多以原形藥排出體外；約10%通過膽汁排泄，T EQ 1/2為1小時；T1/2為二室型：初期為23小時；終末期為810小時。少量甲氨喋呤及其代謝產(chǎn)物可以結(jié)合型形式貯存于腎臟和肝臟等組織中，可長達(dá)數(shù)月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩；清除率個體差別極大，老年患者更甚。,適應(yīng)癥： 1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病；惡性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈樣肉芽腫，多發(fā)性骨髓病； 2、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌； 3、頭頸部癌、支氣管肺癌、各種軟組織肉瘤； 4、高劑量用于骨肉病，鞘內(nèi)注射可用于預(yù)防和治療腦膜白血病以及惡性淋巴瘤的神經(jīng)侵犯，本品對銀屑病也有一定療效。,用法用量： 注射液： 1、本品用注射用水2毫升溶解，可供靜脈、肌內(nèi)、動脈、鞘內(nèi)注射； 2、用于急性白血?。杭∪饣蜢o脈注射，每次1030mg，每周12 次；兒童每日2030mg/m2，每周一次，或視骨髓情況而定。 3、用于絨毛膜上皮癌或惡性葡萄胎：每日1020mg ， 亦可溶于 5%或10%的葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注，一日1次，510次 為一療程?？偭?0mg100mg。 4、用于腦膜白血?。呵蕛?nèi)注射甲氨蝶呤每次一般6mg/m2，成人常 用于512mg，最大不12mg，一日1次，5天為一療程。用于 預(yù)防腦膜白血病時，每日1015mg，一日1次，每隔68周一次。 5、用于實體瘤 (1)靜脈一般20mg/m2/次； (2)亦可介入治療； (3)高劑量并葉酸治療某些腫瘤，方案根據(jù)腫瘤由醫(yī)師判定，如骨肉瘤等。 片劑： 口服成人一次510mg，一日1次，每周12次，一療程安全量50 100mg。用于急性淋巴細(xì)胞白血病維持治療，一次1520mg/m2，每周 一次。,不良反應(yīng)： 1、胃腸道反應(yīng)，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等； 2、肝功能損害，包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高； 3、大劑量應(yīng)用時，由于本品和其它代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，此時可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚至尿毒癥； 4、長期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎或肺纖維化； 5、骨髓抑制：主要引起白細(xì)胞和血小板減少，尤以應(yīng)用大劑量或長期口服小劑量后，引起明顯骨髓抑制，貧血和血小板下降而致皮膚或內(nèi)臟出血； 6、脫發(fā)、皮膚發(fā)紅、瘙癢或皮疹、后者有時為對本品的過敏反應(yīng)； 7、在白細(xì)胞低下時可并發(fā)感染； 8、鞘內(nèi)注射后可能出現(xiàn)視力模糊、眩暈、頭痛、意識障礙，甚至嗜睡或抽搐等。,禁忌癥： 已知對本品高度過敏的患者禁用。 注意事