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急性有機(jī)磷中毒 (Acute rganophosphoras Inectisides Poisining ,AOIP),AOIP是我國(guó)發(fā)病人數(shù)最多的急性農(nóng)藥中毒,每年達(dá)5-7萬(wàn)人,病死率達(dá)10%以上。目前仍以抗膽堿藥與肟類藥物聯(lián)合應(yīng)用為主要治療措施,治愈率約為20%-70%。現(xiàn)將有關(guān)AOIP一些問(wèn)題進(jìn)行闡述。,有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥 Organophosphorous insocticides 其對(duì)人畜毒性主要是對(duì)乙酰膽堿酶的抑制,致乙酰膽堿畜積,使膽堿能神經(jīng)受到持續(xù)沖動(dòng),導(dǎo)致先興奮后衰竭的毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀,嚴(yán)重者因昏迷、呼衰而死亡。,有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥是油狀或結(jié)晶狀、淡黃或棕色,稍有揮發(fā)性、有蒜味,除敵百蟲(chóng)外,一般難溶于水,堿性條件下易分解失效。,毒性分四類(大鼠急性) 劇毒類 CD5010mg/kg 甲磷(3P11)、內(nèi)吸磷(105P)、對(duì)硫磷(1605) 高毒類 CD50 10100mg/kg 敵敵畏、甲基對(duì)硫磷 中度毒類 CD50 1001000mg/kg 樂(lè)果、敵百蟲(chóng) 低毒類 CD50 100010000mg/kg 抗硫磷,病因:誤吸、自服等常見(jiàn)。 毒物吸收和代謝:胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜吸收。 吸收:肝(濃度最高)、次之腎、肺、脾等,肌肉、腦最少。,肝內(nèi)轉(zhuǎn)化:一般氧化毒性反而增強(qiáng),對(duì)硫磷通過(guò)肝細(xì)胞微粒體、氧化酶系統(tǒng)氧化為氧磷,其毒性(膽堿酯酶抑制作用)增強(qiáng)300倍。 有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥排泄快,24小時(shí)內(nèi)通過(guò)腎由尿排出,體內(nèi)無(wú)蓄積。,發(fā)病機(jī)制 有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥的毒作用是與乙酰膽堿脂酶的酯解部位結(jié)合成磷酰化膽堿酯酶,其比較穩(wěn)定,無(wú)分解乙酰膽堿能力。,酯解部位 乙酰膽堿積聚引起膽堿能神經(jīng)興奮、抵制、出現(xiàn)中毒癥狀。,臨床表現(xiàn) 口服中毒在10min出現(xiàn)癥狀,毒蕈堿樣癥狀 副交感神經(jīng)末梢興奮所致,平滑肌痙攣,腺體分泌增加、惡心、嘔吐、腹痛、多汗、流淚、流涎、腹瀉、小便失禁,心跳減慢,瞳孔縮小,支氣管痙攣及分泌物增加、咳嗽、氣急、肺水腫。,煙堿樣癥狀 乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭外過(guò)度蓄積和刺激,使面、眼瞼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫動(dòng),甚至全身肌肉強(qiáng)直性痙攣,肌力減退和癱瘓,呼吸肌麻痹引起周?chē)院粑ソ?。交感神?jīng)節(jié)受乙酰膽堿刺激,節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮,血壓增高,心跳加快,心律失常。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受乙酰膽堿刺激引起頭暈、頭痛、煩躁不安、譫妄、抽搐、昏迷。,急性中毒分級(jí) 輕度中毒 頭痛、惡心、嘔吐、多汗視力模糊、瞳孔縮小。 中度中毒 肌纖維顫動(dòng)、呼吸困難、流涎、腹痛、步態(tài)蹣跚、意識(shí)清楚。 重度中毒 昏迷、肺水腫、呼吸麻痹、腦水腫。,中間型綜合征(intermediate syndrom,IMS) 1987年Senanayake和Karalliedde報(bào)導(dǎo)了有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的另一種臨床類型,即在急性有機(jī)磷中毒14天,中毒癥狀緩解后和遲發(fā)性神經(jīng)病出現(xiàn)之前,出現(xiàn)次顱神經(jīng)支配的肌肉、頸部肌肉、肢體近端肌肉和呼吸肌麻痹的特征,稱為IMS。,發(fā)病機(jī)理 乙酰膽堿持續(xù)作用于突觸后膜,使突觸后神經(jīng)肌肉接頭功能障礙所致?;颊叱R蚝粑÷楸灾潞粑ソ叨劳?。死亡前可先有頸、上肢各呼吸肌麻痹。若累及顱神經(jīng)者,出現(xiàn)瞼下垂、眼外展障礙和面癱。文獻(xiàn)報(bào)告病死率為22.52%42.00%。,診 斷 全血膽堿酯酶活力測(cè)定,可判斷中毒程度輕重、療效判斷和預(yù)后估計(jì),正常人血膽堿酰酶活力估計(jì)為100%,膽堿酯酶值在70%50%為輕度中毒,50%30%為中度中毒,30%以下為重度中毒。,尿中有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥分解產(chǎn)物測(cè)定,有助于AOIP的診斷。 對(duì)硫磷和甲基對(duì)硫磷在體內(nèi)氧化分解生成對(duì)硝基酚由尿排出,敵百蟲(chóng)中毒時(shí)在尿中出現(xiàn)三氯乙醇。,治 療,迅速清除毒物 口服中毒專用清水,2%碳酸氫鈉溶液(敵百蟲(chóng)忌用)或者1:5000高錳酸鉀溶液(對(duì)硫磷1605忌用)反復(fù)洗胃,洗清為止。然后再給硫酸鈉導(dǎo)瀉。,解毒藥的使用 抗膽堿藥(anticholinerics) 阿托品(atropine) 東莨菪堿(scopolamine) 山莨菪堿(anisodamine),解毒機(jī)制 1)阻斷毒蕈堿(muscarine,M)受體,迅速減輕或消除M樣癥狀。 2)興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),改善呼 吸功能,回升體溫,解除腦血 管痙攣等,并有助于昏迷病人蘇醒。,3)防止嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為嘌呤氧化酶,減少氧自由基生成,抗脂質(zhì)過(guò)氧化,穩(wěn)定細(xì)胞膜的作用。 4)大劑量可拮抗兒茶酚胺,擴(kuò)張小動(dòng)脈,導(dǎo)致顏面潮紅,手足變溫。對(duì)運(yùn)動(dòng)終板的煙堿(nicotine,N)受體無(wú)阻斷作用,不能解除肌肉震顫。,合理應(yīng)用 早期快速阿托品(Atr)化持續(xù)用藥,是合理應(yīng)用Atr的基本原則。 掌握好首次劑量及重復(fù)給藥的劑量、時(shí)間、是合理用藥的關(guān)鍵。,根據(jù)中毒程度確定首次劑量 AOIP時(shí)患者對(duì)Atr增加,既往對(duì)重度中毒者多采用大劑量療法,即首次劑量3050mg,每5-10分鐘重復(fù),常致Atr中毒。Atr為劇毒藥,正常情況下,一次10mg可中毒,其治療量與中毒量十分接近。故在AOIP時(shí)臨床上應(yīng)在安全劑量?jī)?nèi)使用為宜。,輕、中、重度中毒的首次劑量可分別為25mg(皮下)、510mg(靜注)、1020mg(靜推),Atr注射后1520分鐘可達(dá)峰放,半衰期2小時(shí),故Atr化前以15分鐘為用藥間隔為宜,每1020分鐘以前量的半量重復(fù)注射;Atr化改用12mg為低持劑量,依患者情況可26小時(shí)重復(fù)一次。,阿托品化的判斷及維持 給予Atr后,出現(xiàn)瞳孔散大至正常后不再縮小,大汗停止;再加以下表現(xiàn)之一可判斷為Atr化:肺濕羅音減少或消失;心率增快(80120次/分);體溫升高(39C);昏迷轉(zhuǎn)為朦朧狀態(tài)或清醒。,盡快達(dá)到Atr化是有效治療的關(guān)鍵之一。中毒后能在0.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到Atr化者療效最佳; 超過(guò)12小時(shí)者預(yù)后多不良。應(yīng)在中毒癥狀消失至48小時(shí)后再考慮停藥。,阿托品中毒的防治 Atr中毒主要表現(xiàn)為瞳孔明顯擴(kuò)大,5mm;顏面及皮膚潮紅;躁動(dòng)、狂躁、抽搐及譫語(yǔ);心動(dòng)過(guò)速(120次/分);體溫明顯升高(39C)。,防 治 方 法 合理選用Atr的首次劑量; 掌握Atr化與Atr中毒的要點(diǎn);Atr中毒立即停藥,補(bǔ)液、利尿; 積極防治、呼衰、循環(huán)衰竭、 腦水腫、代謝性酸中毒。,肟類藥物(oximes) 膽堿酯酶重活化劑或復(fù)能劑 單肟類 解磷定、 氯磷定 雙肟類 雙復(fù)磷、雙解磷等,國(guó)內(nèi)應(yīng)用以解磷定、氯磷定為主。 復(fù)方制劑:如解磷定注射液(Atr+苯那辛+氯磷定組成),解毒機(jī)制 ChE的保護(hù)放肟類與體內(nèi)ChE直接結(jié)合,拮抗有機(jī)磷化與ChE結(jié)合,使ChE得以保護(hù)。 ChE的重活化放療肟類加速磷酰化膽堿酯酶脫磷酸,恢復(fù)ChE活性,多數(shù)OPS在48h可使95%以上的ChE“老化”,少數(shù)甲基類OPC可迅速使ChE“老化”,索曼3小時(shí)99%的ChE“老化。肟類對(duì)“老化”的ChE無(wú)復(fù)活作用。,肟類的其他作用: 抑制中樞和周?chē)憠A能突觸釋放Ach,與中樞和周?chē)憠A能M受體結(jié)合產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng),使對(duì)Ach的敏感性降低,對(duì)分離通道有關(guān)的N受體,產(chǎn)生阻滯,引起突觸后抑制。其結(jié)果使在ChE嚴(yán)重抑制的危急時(shí)刻,呼吸中樞的神經(jīng)傳導(dǎo)和呼吸肌的神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)得以低持,從而避開(kāi)了ChE迅速“老化”引起的致命效應(yīng)。,合理使用 早期足量使用肟類藥物,以恢復(fù)ChE活性,清除過(guò)量的Ach。早期給藥,無(wú)論何種中毒,一經(jīng)確診,立即用藥首劑足量,血漿濃度7-14mg/L時(shí)解毒效果最佳。輕、中、重度中毒時(shí),氯磷定的首次劑量分別為肌注射0.51.0g、靜注1.01.5g和1.52.0g,解磷定可為靜注0.51.0g和1.52.5g。,重復(fù)給藥,肟類半衰期為11.5小時(shí),首次劑量后12h前重復(fù)給藥;23次后可改為靜滴維持(0.250.5g/h),氯磷事實(shí)上每日總量不超過(guò)10g為宜。 延長(zhǎng)用藥時(shí)間,延長(zhǎng)至中毒癥狀及肌顫完全消失,病情穩(wěn)定至少48h后再考慮停藥,可減少或減輕各種并發(fā)癥,如中間型綜合征(IMS)等。,中間型綜合征的治療 -

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