課件：臨床流行病學(xué) (2).ppt

1,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究是將合適的研究對象，按隨機(jī)分配原則，分為兩組，人為地給一組以某種因素、措施、新藥或新的治療方法作為實(shí)驗(yàn)組，另一組不給某種因素、措施或給予安慰劑作為對照組。然后隨訪觀察一定時間，并比較兩組的發(fā)病率或死亡率（或病死率、治愈率），據(jù)此評價干預(yù)因素對疾病的影響。,第四節(jié) 實(shí)驗(yàn)性研究,2,現(xiàn)場試驗(yàn)(Field trial):,研究對象 (未患病者),隨機(jī)分組,試驗(yàn)組,對照組,(干預(yù)組),隨訪,隨訪,預(yù)防措施 健康教育,3,臨床試驗(yàn)(Clinical trial):,藥物 手術(shù),安慰劑 空白,4,一. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則,對照 隨機(jī) 盲法 重復(fù) 均衡,5,二. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素,隨機(jī)化原則 實(shí)驗(yàn)動物的選擇： 注意動物的種類，品系及個體的年齡，性別，體重，窩別，營養(yǎng)狀況等 病例的選擇：正確的診斷，疾病的分期及病情的程度. 選擇依從性好、失訪率低、有代表性的患者作受試對象,受試對象、處理因素、實(shí)驗(yàn)效應(yīng),（一）受試對象(materials)：,6,（二）處理因素 （treatment factor）,處理因素：即實(shí)驗(yàn)對象在實(shí)驗(yàn)過程中所接受的一種藥物、一個治療方案（單因素）或多種藥物，多個治療方案等（多因素）。根據(jù)一個實(shí)驗(yàn)因素的不同數(shù)量等級或不同狀態(tài)又分為單水平或多水平。 一種藥物一個劑量組- 單因素單水平 三種藥物3個劑量組- 多因素多水平的組合,7,確定處理因素時注意事項(xiàng)： 1. 抓住主要因素 一個實(shí)驗(yàn)要解決的主要問題 2. 正確區(qū)分處理因素和非處理因素(混雜因素) 盡量使某些非處理因素在實(shí)驗(yàn)各組中一致 3. 處理因素應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化 即整個實(shí)驗(yàn)過程中處理因素應(yīng)該始終如一,保持不變.,8,(三)實(shí)驗(yàn)效應(yīng) (experimental effect),即實(shí)驗(yàn)結(jié)果. 測量指標(biāo)的要求: 1. 選用客觀性較強(qiáng)的指標(biāo) 2. 選用精確性較好的指標(biāo) 3. 選用靈敏度較高的指標(biāo) 4. 選用特異性較高的指標(biāo) 盡量判斷終點(diǎn)效應(yīng) (end effect),9,（一）隨機(jī)對照試驗(yàn) （randomized clinical trial,RCT）,三. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型,此試驗(yàn)設(shè)計(jì)被國際上公認(rèn)為所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果最具科學(xué)性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。即循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級中的A級,10,1.原理：,隨機(jī)對照試驗(yàn)是指通過隨機(jī)化的原則，將研究對象分為試驗(yàn)組和對照組，使非研究因素在實(shí)驗(yàn)組和對照組盡可能保持一致，給實(shí)驗(yàn)組施加干預(yù)措施，對照組同時給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，評價干預(yù)措施的效果。,研究對象 (病人),隨機(jī)分組,試驗(yàn)組,對照組,(干預(yù)組),隨訪,隨訪,11,2.樣本含量估計(jì),所需參數(shù)： 、 、,計(jì)量資料：,查表法：,公式法：,統(tǒng)計(jì)學(xué)書,12,計(jì)數(shù)資料：,公式法：,查表法：,統(tǒng)計(jì)學(xué)書,13,3.資料分析,（1）假設(shè)檢驗(yàn)的類型,差異性假設(shè)檢驗(yàn)：H0：t=c ， H1：tc 優(yōu)效性檢驗(yàn)：H0：t c ， H1：t c 為單側(cè) 非劣效性檢驗(yàn)： H0：t-c - ， H1：t-c - 為單側(cè) 等效性檢驗(yàn)： H0(1)：t-c ， （雙向單側(cè)檢驗(yàn)） H1(1)：t-c- 為單側(cè),14,計(jì)量資料： t 檢驗(yàn)、u檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)、協(xié)方差分析、多元線性回歸等,分類變量資料： 2檢驗(yàn)、u檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Logistic回歸等,（2）統(tǒng)計(jì)方法的選擇,15,4. 隨機(jī)對照試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：,設(shè)立同期對照組 隨機(jī)化分組 有嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 盲法的使用,缺點(diǎn)：,由于試驗(yàn)對象的高度選擇性，對結(jié)果的外推受到限制 由于研究設(shè)計(jì)嚴(yán)格，病人入選有標(biāo)準(zhǔn)并須書寫知情同意書，所以試驗(yàn)有一定難度 可能出現(xiàn)醫(yī)德問題（對照組和試驗(yàn)組處理不對等）,16,（二）交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn) （cross-over design trial）,1. 原理,將研究對象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，經(jīng)過一個處理效應(yīng)期和一段洗脫期后，再進(jìn)行交叉安排，將試驗(yàn)組和對照組的處理互換，以評價處理措施的效果,17,A藥,A藥,B藥,B藥,6W,2W,6W,沖洗期,V0,V6,V8,V14,設(shè)計(jì)的基本模式,18,優(yōu)點(diǎn),可比性較好 每例研究對象先后接受治療組或?qū)φ战M治療，消除了不同個體間的差異 適用于慢性穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，如高血壓和高血脂等 研究對象的人數(shù)可減少一半,19,缺點(diǎn),應(yīng)用病種范圍受限 需要有一個洗脫期 每一病例的研究期延長一倍 不能避免病情和觀察指標(biāo)的自然波動 病人的依從性容易受到影響 每階段治療期的長度受到限制 中途退出治療者結(jié)果不能分析,20,（三）序貫試驗(yàn) (sequential trial),1. 原理,序貫試驗(yàn)不預(yù)先估計(jì)樣本含量,每次選入一對研究對象,分別給予處理因素和安慰劑,每一對研究對象試驗(yàn)完成后即進(jìn)行結(jié)果的分析,一旦可以作出拒絕或不拒絕假設(shè)檢驗(yàn)的判斷時,即可停止試驗(yàn).,21,2. 序貫試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型,序貫試驗(yàn),質(zhì)反應(yīng),量反應(yīng),22,3. 序貫試驗(yàn)的實(shí)施步驟,確定序貫試驗(yàn)的類型 當(dāng)預(yù)試驗(yàn)提示差異十分明顯或兩組差異很小時,以選用開放型設(shè)計(jì)為妥; 如果試驗(yàn)結(jié)果的方向性不能確定時,宜選閉鎖型設(shè)計(jì); 測量指標(biāo)是定性指標(biāo) - 質(zhì)反應(yīng) 測量指標(biāo)是定量指標(biāo) - 量反應(yīng),23,(2) 指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)的確定,試驗(yàn)指標(biāo)的確定: 敏感, 特度,客觀,制定試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn): ,(3) 繪制序貫試驗(yàn)界限圖,(4) 繪制反應(yīng)曲線,(5) 顯著性檢驗(yàn)結(jié)果,24,Y=1.32+0.56n,Y=-1.32+0.56n,序貫試驗(yàn)界限圖,25,序貫試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn):,邊試驗(yàn)邊觀察分析結(jié)果,能及時發(fā)現(xiàn)一些意外情況,及時得到處理,比其他設(shè)計(jì)方案更符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求; 節(jié)約樣本量,一般可節(jié)省樣本量30%-50%. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)更符合臨床實(shí)際,26,序貫試驗(yàn)的局限性:,只適宜單指標(biāo)或單個綜合指標(biāo)的研究, 當(dāng)臨床試驗(yàn)除確定療效外,還需要了解副作用時的研究不合適; 不適合于多中心研究 不適合于療程很長的疾病,27,四、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制,1.臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 （Standard Operating Procedure, SOP) 是為有效地實(shí)施和完成臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程,2. 臨床試驗(yàn)監(jiān)察 由監(jiān)察員執(zhí)行（具備適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的培訓(xùn)，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉相關(guān)試驗(yàn)藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗(yàn)方案及相關(guān)文件的人員）,28,3. 數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析中的質(zhì)量控制 制定數(shù)據(jù)管理計(jì)劃和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，計(jì)劃中要說明數(shù)據(jù)錄入方法、療效分析方法、缺失值處理等。 4. 稽查： 是由不直接涉及臨床試驗(yàn)的人員對臨床試驗(yàn)相關(guān)活動和文件進(jìn)行系統(tǒng)性檢查。 5. 視察： 是藥品監(jiān)督管理部門對一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進(jìn)行官方審閱。,29,臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ綀D,總 體,確定適宜納入試驗(yàn)的對象,防止選擇性偏倚,按隨機(jī)化原則 分配試驗(yàn)對象,規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn) 和排除標(biāo)準(zhǔn),確定樣本含量,試驗(yàn)組,對照組,得出試驗(yàn)結(jié)果,選擇統(tǒng)計(jì)方法 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)論,防止測量性偏 倚的措施如: 采用盲法, 增強(qiáng)依從性, 控制失訪,估計(jì)并分析 混雜偏倚,30,流行病學(xué)探討病因的流程(思路),描述流行病學(xué),提供病因線索 形成初步病因假說,分析流行病學(xué),檢驗(yàn)病因假說,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué),驗(yàn)證病因假說,31,病因推斷過程中常用的標(biāo)準(zhǔn),聯(lián)系的強(qiáng)度 聯(lián)系的重復(fù)性 時間順序 因子和疾病兩者間的分布相符合 因子的去除帶來疾病率的下降或消滅 劑量反應(yīng)關(guān)系 聯(lián)系的特異性 在醫(yī)學(xué)和生物上言之有理,32,臨床療效研究及其評價,第八章,33,新藥臨床試驗(yàn)的原則或要求,新藥臨床分期： 試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則： 試驗(yàn)三要素： 資料分析： 結(jié)果解釋：,34,新藥分類及評價：,按照國家藥品管理與新藥審批的要求，目前國內(nèi)把中藥和西藥均分為五類：,第一、二、三類新藥需進(jìn)行臨床試驗(yàn)， 第四、五類需進(jìn)行臨床驗(yàn)證。,新藥評價包括：1. 臨床前藥理、毒理評價 2. 臨床藥理評價,35,期：臨床藥理學(xué)、毒理學(xué)研究 在人體進(jìn)行新藥試驗(yàn)的起始期，包括藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動力學(xué)研究 小規(guī)模臨床試驗(yàn)，要求樣本不少于2030例，一般在自愿者中進(jìn)行。,新藥臨床分期：,期：療效的初步臨床研究 對新藥的療效、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)、藥物相互作用等進(jìn)行評價 要求樣本例數(shù)不少于100例（試驗(yàn)和對照）。,36,期：全面的療效評價 為擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，在多數(shù)醫(yī)院或全國范圍內(nèi)進(jìn)行 要求樣本量： 病例不少于300例，對照不少于100例 期：銷售后的監(jiān)測 新藥投產(chǎn)后進(jìn)行的，為上市后臨床試驗(yàn)。 樣本例數(shù)：不少于2000例,37,臨床試驗(yàn)原則：,對照原則 隨機(jī)原則 盲法原則,試驗(yàn)研究三要素：,受試對象 處理因素 試驗(yàn)效應(yīng),38,資料分析：,意向治療分析（intention-to-treat analysis, ITT),指所有納入隨機(jī)分配的病人，不管最終接受分配的治療與否，都包括在最后分析中,按方案分析（per protocol,PP）： 是指對入組后完全遵循醫(yī)囑完成方案治療的病人進(jìn)行分析,39,全分析集（FAS） 指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。幾乎包括所有的隨機(jī)化后的受試者。主要療效指標(biāo)缺失時，根據(jù)意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前一次結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)。 符合方案集（PPS） 指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗(yàn)方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行分析（PP分析）。 安全數(shù)據(jù)集（SS） 至少接受一次治療，且有安全性指標(biāo)記錄的實(shí)際數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)的發(fā)生率以安全集的病例數(shù)作為分母。,40,結(jié)果解釋：,需要注意的問題： 偏倚：選擇、信息、混雜偏倚 沾染：是指對照組的患者額外地接受了試驗(yàn)組的 藥物，從而人為地夸大對照組的現(xiàn)象 干擾：試驗(yàn)或?qū)φ战M額外地接受了某種有效制劑 霍桑效應(yīng)：對受試對象特別關(guān)注、報告更多好的 結(jié)果等，從而夸大客觀效果,受試對象依從性：,41,臨床醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的嚴(yán)格評價和利用,42,據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年發(fā)表醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)約 - 250萬篇， 一位臨床醫(yī)師要想獲得一篇相關(guān)的、高質(zhì)量的、符合循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)， 5種雜志 86107篇。 2分鐘閱讀一篇文獻(xiàn)的速度 -3個小時 在現(xiàn)今出版發(fā)行的原始資料中，只有10%15%的文獻(xiàn)具有持久的科學(xué)價值。,43,一、決定文獻(xiàn)質(zhì)量的關(guān)鍵部分,（一） 研究是否具有首創(chuàng)性或提供了新證據(jù) （二） 研究對象的選擇是否合理 （三） 科研設(shè)計(jì)是否合理 （四）偏倚是否得到有效控制 （五） 研究樣本量是否足夠大，研究（試驗(yàn)或觀察）的時間是否足夠長,44,二、快速閱讀文獻(xiàn)的方法,1. 明確閱讀文獻(xiàn)的目的 2. 選擇性地閱讀文獻(xiàn),快速閱讀文獻(xiàn)方法： 首先，快速瀏覽文獻(xiàn) 第二，選擇性地閱讀感興趣和臨床有應(yīng)用價值的文獻(xiàn)， 第三，集中閱讀文獻(xiàn)的方法學(xué)部分,45,三、評價醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的總的原則,總的評價原則就是要從研究的真實(shí)性、可靠性和實(shí)用性三方面進(jìn)行評價,即： 研究結(jié)果的真實(shí)性如何？ 研究結(jié)果的價值如何？ 研究結(jié)果是否能應(yīng)用于目前的病人？ 研究結(jié)果的真實(shí)性評價是文獻(xiàn)評價的重點(diǎn),46,表1 病因?qū)W研究的文獻(xiàn)評價標(biāo)準(zhǔn),47,表2 診斷試驗(yàn)研究文獻(xiàn)的評價標(biāo)準(zhǔn),48,表3 治療性研究文獻(xiàn)的評價標(biāo)準(zhǔn),49,表4 預(yù)后研究文獻(xiàn)的評價標(biāo)準(zhǔn),50,表5 綜合性研究文獻(xiàn)的評價要點(diǎn),51,臨床經(jīng)濟(jì)分析（clinical economic analysis） （1）是否提供了完整的經(jīng)濟(jì)分析？從什么角度出發(fā)來考慮成本和效益的？ （2）進(jìn)行比較的干預(yù)措施其臨床效果是否已被確定？ （3）經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的方法是否正確？ 臨床決策分析(clinical decision analysis) （1）研究設(shè)計(jì)是否合理，分析結(jié)果是否真實(shí)可靠？ （2） 是否是對臨床上重要的決策進(jìn)行了可靠的決策模型分析？模型中所需的各種參數(shù)是否真實(shí)可靠？ （3）分析是否包括了所有重要的臨床收益和風(fēng)險？,52,（一）研究實(shí)例概況 1題目 米非司酮配伍米索前列醇中止10周16周妊娠的臨床多中心隨機(jī)比較性研究 2作者 上海市藥物中止10周16周妊娠協(xié)作組 3. 發(fā)表雜志 中華婦產(chǎn)科雜志，1999，34（5）：286-271 3內(nèi)容摘要 （1）研究目的 探討米非司酮和米索配伍中止10周16周妊娠的最佳劑量和最佳給藥途徑。 （2）研究設(shè)計(jì) 多中心隨機(jī)對照研究,53,（3）研究對象 1996年3月至1997年8月，上海市24所醫(yī)院的2007例年齡在14歲47歲（平均年齡25.56.2歲）、孕10周16周自愿要求藥物中止妊娠的婦女。無煙酒嗜好，近3個月未用過任何甾體激素或糖皮質(zhì)激素藥物，無明顯子宮肌瘤，無嚴(yán)重的藥物過敏史。研究對象隨機(jī)分為4組，其中組：511例；組：491例；組：519例；組：486例。各組年齡、體重指數(shù)、停經(jīng)天數(shù)、孕產(chǎn)次、初產(chǎn)婦比例等差別無顯著性。 （4）研究措施及效果評定標(biāo)準(zhǔn) 藥物及用法見表15-14。效果評定標(biāo)準(zhǔn)分為完全流產(chǎn)、不完全流產(chǎn)和失敗三種，完全流產(chǎn)和不完全流產(chǎn)均屬于藥物中止妊娠成功。,54,55,（5）觀察指標(biāo) 包括流產(chǎn)率、失敗率，產(chǎn)后2小時及24小時陰道流血量（統(tǒng)一型號衛(wèi)生巾），下腹疼痛開始時間，胎兒、胎盤排除時間，流產(chǎn)后及復(fù)潮后血紅蛋白，副反應(yīng)。 （6）主要結(jié)果及其分析 1）中止妊娠的成功率 各組成功率分別為組是88.6，組為89.4，組是90.9，組是94.0。第組的成功率明顯高于第、組（P0.05）。 2）胎兒排出時間 口服米索與陰道給藥的胎兒平均排除時間分別為6.33.3小時和6.83.7小時，有顯著差異（P0.05）。,56,3）陰道流血量 產(chǎn)后2小時及2小時24小時陰道流血量在4組間無顯著差異（P0.05）。 4）流產(chǎn)后陰道出血時間、月經(jīng)恢復(fù)時間及血紅蛋白變化在各組間均無顯著差異（P0.05）。 5）副反應(yīng) 惡心發(fā)生率在口服米索組（，）為15.2，高于陰道給藥組（，）的7.3；嘔吐發(fā)生率在口服組為17.6，陰道給藥組為12.0（P0.05） （7）討論（略） （8）參考文獻(xiàn)（略）,57,（二）治療性研究的文獻(xiàn)評價 1研究對象接受治療的分組是否采用了隨機(jī)化？是。作者在方法部分提到了用隨機(jī)數(shù)字密封信封法分組。 2報告結(jié)論時是否包括了所有進(jìn)入試驗(yàn)的病人？隨訪是否完整？是。作者未直接報道納入對象是否全部完成了所有治療，但原文表1統(tǒng)計(jì)了所有納入對象的流產(chǎn)結(jié)果。因此，可間接推斷出所有納入對象全部完成了所有治療。 3治療是否采用了盲法？不是。（1）給藥劑量在4組不一致，給米非司酮75mg/d者每日服3片，而服100mg/d者每日服4片；（2）給藥途徑不一致，有口服也有陰道給藥。,58,4各治療組在治療開始時是否可比？是。納入的孕婦隨機(jī)分為4組后，各組年齡、體重指數(shù)、停經(jīng)天數(shù)、孕產(chǎn)次和初產(chǎn)婦比例等差別無顯著性（P0.05），但作者未報告具體數(shù)據(jù)。 5治療的效果有多大？作者報道了陰道給藥和較大劑量米非司酮（組）的療效較口服兩種劑量給藥組（）效果好，提高了藥物流產(chǎn)的成功率（P0.05），而其他各組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。本研究未計(jì)算相對危險降低率和絕對危險降低情況。腹痛開始時間、陰