物理化學(xué)性質(zhì)處方設(shè)計和藥物傳遞ppt課件

第四章,物理化學(xué)性質(zhì)、處方設(shè)計和藥物傳遞 主講人：胡加偉、馮啟明 資料查閱、PPT制作：陳偉,藥物傳遞最重要目標是將藥物以治療濃度傳輸?shù)教囟ǖ牟课唬⒕S持一段時間。 處方設(shè)計使產(chǎn)品具有足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在有效期內(nèi)不降解，并且需具備足夠的溶解度（和溶出速率），以獲取所需的治療水平。 因此，在制定合理的藥物處方和傳遞方法，需要對該藥物的治療作用和物理化學(xué)性質(zhì)有全面的了解。,藥物傳遞產(chǎn)品處方的取決因素： 1.藥物的給藥必須符合一系列由藥物治療作用限制的參數(shù)。 2.處方中的藥物至少在兩年內(nèi)保持物理和化學(xué)穩(wěn)定。 3.選擇該藥的首選給藥途徑進行藥物傳遞。,理化性質(zhì)、處方和藥物傳遞相互依賴圖,藥物物理性質(zhì),（一）溶解度 （二）穩(wěn)定性 （三）pKa （四）熔點 （五）多晶型 （六）分配系數(shù) （七）表面特性 （八）吸濕性 其中，對藥物傳遞相關(guān)性最強的理化性質(zhì)是溶解度和穩(wěn)定性。,（一）溶解度,指在規(guī)定溫度和壓力下溶質(zhì)在一定體積溶劑中溶解的量。 在很多情況下，藥物的濃度低于所需的藥物濃度，造成藥物無效。 增加藥物溶解度的方法： 1.成鹽 2.包含物 3.前藥 4.固體形式的選擇 5.溶出速率 但是，藥物濃度的增加，也會影響（通常是負面影響）藥物的穩(wěn)定性。,（二）穩(wěn)定性 1.物理穩(wěn)定性 分子水平上：晶型的變化、藥物溶劑化等 宏觀上：溶出速率、片劑硬度等 晶型晶態(tài)物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。 多晶型藥物常存在一種以上的晶型，又稱同質(zhì)多晶現(xiàn)象。,多晶型藥物的化學(xué)成分相同，晶型結(jié)構(gòu)不同，導(dǎo)致某些物理性質(zhì)如密度、熔點、溶解度、溶出速度等不同。在不同條件下，各晶型之間可能會發(fā)生轉(zhuǎn)化。 對于多晶型藥物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不太穩(wěn)定（亞穩(wěn)定）和不穩(wěn)定。不穩(wěn)定的晶型和亞穩(wěn)定的晶型最終都會轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定性的晶型。這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時間。藥物的晶型往往可以決定藥物的吸收速度和臨床療效,其氣制劑學(xué)的意義在于轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型的快慢及轉(zhuǎn)變后物理性質(zhì)。如無定形的新霉素吸收很好，但是它在混懸液中會轉(zhuǎn)變成吸收很差的晶型。因此，處方前需要研究藥物是否存在多晶型，有多少種晶型，穩(wěn)定性如何，是否存在無定形，每一種晶型的溶解性如何等。 定晶型的方法：粉末X射線衍射、固態(tài)核磁共振光譜（NMR）等,溶劑化作用是溶質(zhì)分子與溶劑分子的相互作用，使溶劑 分子累積在溶質(zhì)分子上，從而促進溶質(zhì)的溶解。 溶劑（尤其是水）的摻入，使溶劑化物（水化物）的理 化性質(zhì)與原藥迥然不同。而去溶劑反應(yīng)可能發(fā)生。因此，設(shè)計處方時必須篩選溶劑化物的最終形式。 2.化學(xué)穩(wěn)定性 藥物的化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物的含量（或效價）、色澤產(chǎn)生變化。包括藥物與藥物之間，藥物與溶媒、附加劑、雜質(zhì)、容器、外色物質(zhì)（空氣、光線、水分等）之間，產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致制劑中藥物的分解與變質(zhì)。 化學(xué)降解反應(yīng)包括水解反應(yīng)、脫水反應(yīng)、氧化反應(yīng)、光化學(xué)降解反應(yīng)以及藥物與輔料之間的反應(yīng)。 意義：保證治療給藥時需要足夠藥量，知曉藥物的降解產(chǎn)物是否會產(chǎn)生毒性，避免機體受到損害。,二、處方設(shè)計：,1、制劑過程 2、藥物物理化學(xué)性質(zhì)對處方設(shè)計的影響 3、其他事項,制劑過程,固體制劑制備的第一步是粉碎，得到合適大小的粒子，以供混合。常用球磨機粉碎。 第二步需要將藥物和輔料混合。這一階段重要前提是各種原料的性質(zhì)相容，這樣才能將他們混合。待混合的物料必須具有良好的流動性，有時可加入潤滑劑如硬脂酸鎂以提高粉粒的流動性。 混合后第三步的工作是壓片。壓片過程中每次都必須給壓片機輸送同樣劑量的混合物，因此粉粒的流動性很重要。為了保證壓片后片劑能完整地從沖模上分離，潤滑劑也是必須的。,藥物的物理化學(xué)性質(zhì)對處方設(shè)計的影響,藥物的物理化學(xué)性質(zhì)直接或間接地決定大部分制劑過程。通常藥物的固體形式和結(jié)晶條件決定粒子的尺寸、形狀和形態(tài)。 制劑過程也能導(dǎo)致藥物晶態(tài)改變。藥物的無定型生產(chǎn)、多晶型變化、或晶格缺陷形成對藥物的溶解性和穩(wěn)定性可能會產(chǎn)生不利影響。 藥物和輔料的配伍可影響藥物的溶解性和穩(wěn)定性。這些配伍通過一些反應(yīng)使藥物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。 其他事項 如對每一種產(chǎn)品的獨特規(guī)定等。,三、藥物傳遞,釋放持續(xù)時間 給藥部位 給藥方法,釋放持續(xù)時間,藥物傳遞的目的就是到達作用部位后，保持在合適的治療濃度水平并維持一定時間。 達到此目的有幾種方法: 1.單劑量給藥，藥物迅速釋放并達到作用濃度。 優(yōu)點：適于急救。 缺點：藥物作用時間短。 對于慢性疾病，達不到治療的效果。但是多劑量給藥可達到此目的。 2.多劑量給藥 優(yōu)點：使藥物維持在治療濃度內(nèi)。 缺點：治療期間藥物濃度的波動和患者需適應(yīng)藥物給藥方案。,為克服這些問題，非快速釋放系統(tǒng)可用于延長藥物的傳遞時間。,1.緩釋 是將多次劑量合并成一次給藥。 特點：減輕頻繁給藥的麻煩以及給患者不配合帶來的問題。 2.緩釋 是使藥物釋放的時間延長。 方法：如減小藥物的溶出速率等。 3.控釋 是在用藥期間，通過維持恒定的釋放速率，定量釋放藥物。 特點：初始藥物濃度已達到治療窗，之后藥物較長時間的釋放。,多劑量給藥與非快速釋放系統(tǒng)的比較,多劑量給藥的優(yōu)點：患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)時可以及時停藥。非快速釋放系統(tǒng)不能。 非快速釋放系統(tǒng)的優(yōu)點：藥物在人體內(nèi)的濃度水平更加穩(wěn)定，同時給藥次數(shù)減少，增加了患者的依從性。多劑量給藥不能。,非快速釋放系統(tǒng)分為兩大類：,貯庫型：藥物以固態(tài)或液態(tài)形式裝入貯庫，藥物釋放通過半透膜或小孔擴散進行。 骨架型：藥物均勻分散在固體骨架材料中。常用的骨架材料是聚合物。藥物傳遞是通過骨架材料溶蝕后，釋放相應(yīng)的藥物，或藥物從不溶性骨架材料中通過擴散釋放。,給藥部位： 患病器官或組織。 注意：如果藥物的全身性釋放會產(chǎn)生毒副作用，建議使用藥物靶向傳遞。靶向藥物傳遞一種方法是將傳遞裝置放在作用部位的鄰近部位，另一方法是使其針對靶組織特有的受體。,給藥方法：,口服給藥 非腸道給藥 透皮給藥 氣霧給藥 其他給藥方法（混懸劑、乳劑、膏劑、栓劑）,1.口服給藥 最常見也是最優(yōu)先考慮的給藥方法。 缺點：胃液的低PH值，肝臟的首關(guān)效應(yīng)、胃腸道內(nèi)的代謝及患者可能出現(xiàn)吞咽的困難。 2.非腸道給藥 特點：藥物傳遞途徑較廣泛，包括注射劑、植入劑和脂質(zhì)體等。 優(yōu)點：避免了肝臟的首關(guān)效應(yīng)，胃腸道內(nèi)的代謝，胃內(nèi)苛刻的化學(xué)環(huán)境。 缺點：侵入體內(nèi)。,.透皮給藥 優(yōu)點：避免了胃腸吸收，肝臟的首關(guān)效應(yīng)，胃腸道內(nèi)的代謝以及可使用單一劑量進行多日治療并起效很快。 缺點：只有高效力的藥物適合，可能還對皮膚產(chǎn)生刺激及粘著。 4.氣霧給藥 應(yīng)用范圍：鼻腔、口腔和局部藥物傳遞。 優(yōu)點：使用方便，藥物不受空氣和濕度的影響，無菌等。 缺點：藥物粒徑難以均一。,小結(jié),成功設(shè)計新藥傳遞方法，需要對藥物的理化性質(zhì)有全面的了解。如果沒有全面掌握所有有關(guān)的理化性質(zhì)，設(shè)計的藥物處方可能就不夠合理，就可能導(dǎo)致工業(yè)生產(chǎn)的失敗，甚至在藥物上市后失敗。,藥物傳遞系統(tǒng)(Drug Delivery Systems,DDS),是指人們在防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式。 在60年代以前的藥劑學(xué)中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學(xué)的進步，劑型的發(fā)展已遠遠超越其原有的內(nèi)涵，需要用藥物傳輸系統(tǒng)或給藥器(Device)這類術(shù)語加以表述，即原由藥物與輔料制成的各種劑型已滿足不了臨床治療的需要，有的將藥物制成輸注系統(tǒng)供用，有的則采用鈦合金制成給藥器植入體內(nèi)應(yīng)用，使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑的有效血濃維持時間短的缺陷，出現(xiàn)了長效注射劑，口服長效給藥系統(tǒng)或緩/控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等一系列新的制劑。由于緩/控釋制劑的特點，它的市場前景看好。緩釋制劑通常是指口服給藥后能在機體內(nèi)緩慢釋放藥物，使達有效血濃，并能維持相當(dāng)長時間的制劑?？蒯屩苿┫抵羔屗幩俣葍H受給藥系統(tǒng)本身的控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動等因素的影響，是按設(shè)計好的程序控制釋藥的制劑，如零級釋藥的滲透泵，脈沖釋藥的微丸，結(jié)腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動調(diào)節(jié)釋藥的胰島素給藥器等等。亦有些文獻對緩釋、控釋制劑不加嚴格區(qū)分，統(tǒng)稱為緩/控釋制劑.,DDS的歷史,DDS 的開發(fā)分為三個時間段 1.1950-1980 年，這是 DDS 發(fā)展 的重要時期。由于這個階段產(chǎn)生的口服釋控釋系統(tǒng)和透皮 給藥系統(tǒng)等數(shù)量非常大,原研品種加上仿制和改進品種等超過1000個,市場非常成功,目前口服釋控釋系統(tǒng)和透 皮給藥系統(tǒng)仍然在DDS 產(chǎn)品中占有最大份額。 2.1980-2010 年進入 DDS 發(fā)展的第二個時期,主要品種包括注射用控釋 制劑(包括微球和植入劑)、蛋白多肽的給藥系統(tǒng)(包括聚乙二醇等)、基于納米技術(shù)開發(fā)的 DDS,基于生物技術(shù)的DDS 等。由于難度加大,創(chuàng)新性提高,第二代 DDS 的 數(shù)量要少很多。但注射用控釋制劑也有 10 多個,而包括脂 質(zhì)體等在內(nèi)的納米制劑也已上市50多個,而且正在開發(fā)中 的產(chǎn)品(包括正在進行臨床研究產(chǎn)品)數(shù)量很大。 3.2010以后進入 DDS 開發(fā)的第三個階段,主要品種包括靶向給藥系 統(tǒng)、自調(diào)式等智能給藥系統(tǒng)、基于新型納米技術(shù)和新型生 物技術(shù)的DDS,以及難溶性藥物新型給藥系統(tǒng)等,大量相關(guān)產(chǎn)品正在開發(fā)中。 需要說明的是,發(fā)達國家大型制藥企業(yè)都積極參與到了上述 DDS 的研究開發(fā)和生產(chǎn)銷售中?？梢哉f,由于新釋系統(tǒng)的迅速發(fā)展正在改變著世界醫(yī)藥市場 的整體格局。據(jù)報道,2008 年新釋藥劑型的銷售收入已占 整個世界醫(yī)藥市場的25%以上,并以高于20%的速度增長。,DDS的研究現(xiàn)狀,1.當(dāng)藥物達到病灶部位時才能發(fā)揮療效，其他部位的藥物不起治療作用甚至產(chǎn)生毒副作用。使藥物濃集于病灶部位，盡量減少其他部位的藥物濃度，不僅有效地提高藥物的治療效果，而且可以減少毒副作用。這對癌癥、炎癥等局部部位疾病的治療具有重要意義。病灶部位可能是有病的臟器或器官，也可能是細胞或細菌等。常以脂質(zhì)體、微囊、微球、微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體進行靶向性修飾是目前制劑研究DDS的熱點之一。,2.近代的藥理學(xué)研究指出有節(jié)律性變化的疾病，如血壓、激素的分泌、胃酸等，可根據(jù)生物節(jié)律的變化調(diào)整給藥系統(tǒng)，如脈沖給藥系統(tǒng)、擇時給藥系統(tǒng)，已取得了較好效果。自調(diào)式釋藥系統(tǒng)是一種依賴于生物體信息反饋，自動調(diào)節(jié)藥物釋放量的給藥系統(tǒng)。對于胰島素依賴的糖尿病患者來說，根據(jù)血糖濃度的變化控制胰島素釋放的DDS的研究倍受關(guān)注。,3.透皮吸收制劑：1974年起全身作用的東莨菪堿透皮給藥制劑開始上市，1981年由美國FDA將硝酸甘油透皮吸收制劑批準作為新藥，從此對透皮吸收制劑作為透皮藥物的傳遞系統(tǒng)得到了迅速發(fā)展。透皮給藥比較安全、沒有肝臟首過作用等特點，但透皮吸收量有限，因此應(yīng)選擇適宜的藥物、適宜的透皮吸收促進劑和適宜的制備技術(shù)等。,4.生物技術(shù)制劑：隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽和蛋白質(zhì)類藥物制劑的研究與開發(fā)已成為藥劑學(xué)研究的重要領(lǐng)域，也給藥物制劑帶來新的挑戰(zhàn)。生物技術(shù)藥物多為多肽和蛋白質(zhì)類，性質(zhì)不穩(wěn)定、極易變質(zhì)；另一方面藥物對酶敏感又不易穿透胃腸粘膜，因此多數(shù)藥物以注射給藥。為使用方便和提高患者的順應(yīng)性，藥學(xué)工作者正致力于其他給藥系統(tǒng)的研究，如鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥等，雖然上市品種很少，但具有潛在的研究價值和廣闊的應(yīng)用前景。 5.目前基因治療也受到廣泛的關(guān)注，如采用納米粒或納米囊包裹基因或轉(zhuǎn)基因細胞是生物材料領(lǐng)域中的新動向。如果該研究獲得成功，將使基因治療和藥物治療向簡便、實用方向邁進，不僅可用于各種惡性腫瘤的治療，也為許多基因缺陷性疾病和其他疾病的治療提供全新的生物療法。,綜上，DDS的研究目的：以適宜的劑型和給藥方式，用最小的劑量達到最好的治療效果。,6.粘膜給藥系統(tǒng)：粘膜存在于人體各腔道內(nèi)，除局部用藥的粘膜制劑外，作為全身吸收藥物的途徑日益受到重視。特別是口腔、鼻腔和肺部三種途徑的給藥，對避免藥物的首過效應(yīng)，避免胃腸道對藥物的破壞，避免某些藥物對胃腸道的刺激具有重要意義。,DDS存在的問題,1.國內(nèi)專業(yè) DDS 公司數(shù)量少, 規(guī)模小,還處在初級發(fā)展階段。 2.我們在 DDS 研發(fā)的創(chuàng)新 性方面非常弱,不僅缺少創(chuàng)新品種,而且特別缺少自有的 新釋藥技術(shù)。 3.DDS 對制備工藝、制藥設(shè)備、給藥裝置、 藥用輔料、包裝材料、檢測設(shè)備等都有很高的要求,而這 些都是我們的弱項。 4.我國制劑專業(yè)工程技術(shù)人員的缺乏也是一個重要問題。國內(nèi)大學(xué)生也很難在車間留住, 而發(fā)達國家制藥企業(yè)中往往是藥學(xué)博士來負責(zé)產(chǎn)品的工業(yè)