緩控釋制劑-教學(xué)課件VIP

緩控釋制劑2

第一代普通制劑第二代緩釋制劑（長(zhǎng)效制劑）第三代控釋制劑第四代靶向制劑第五代應(yīng)答式給藥系統(tǒng)藥物制劑的發(fā)展3本章內(nèi)容概述口服緩控釋制劑口服擇時(shí)和定位制劑注射用緩控釋制劑12344一、基本定義1.緩釋制劑（sustained-releasepreparation）

指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的一類制劑。一般為一級(jí)釋藥過程第一節(jié)概述5

2.控釋制劑（controlled-releasepreparations）指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑6

3.遲釋制劑（delayed-releasepreparations）指給藥后不立即釋放藥物的制劑。

包括：腸溶制劑；結(jié)腸定位制劑；脈沖制劑7OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~Delayedrelease~8使用方便：減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；釋藥徐緩：血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象；毒副作用?。化熜Ш?；可定位、定時(shí)釋藥。優(yōu)點(diǎn)：9劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)整給藥方案；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）缺陷：10三、國(guó)內(nèi)外發(fā)展1.

蠟丸→最早的緩釋制劑，其作用緩和而持久。2.

國(guó)外：50年代→60年代→70年代→80年代3.

我國(guó)：80年代→90年代國(guó)內(nèi)部分上市品種：研發(fā)階段（微球、凝膠注射劑、納米混懸液等）

尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；雙氯滅痛、萘普生、鹽酸曲馬多、嗎啡等；硝酸甘油、可樂定、單硝酸異山梨醇酯等；鹽酸噻氯匹啶、阿司匹林等；東莨菪堿（貼劑）、十八甲基炔諾酮（植入劑）等11生活中常用的緩控釋制劑12第二節(jié)口服緩控釋制劑緩控釋原理緩控釋制劑的設(shè)計(jì)處方及制備工藝質(zhì)量評(píng)價(jià)123413S

控制粒子大小（胰島素）

Cs制成溶解度小的鹽或酯（青霉素普魯卡因鹽）高分子成難溶性鹽（生物堿鞣酸）（一）控制溶出釋藥原理

Noyes-whitney溶出速率方程：

Ct<<Cs一、緩控釋原理dC/dt=KDS(Cs-C);dC/dt=KDSCs14透膜擴(kuò)散——膜材料控制型（水不溶性包衣膜）膜孔擴(kuò)散——多孔膜控制型（含水性孔道包衣膜）骨架材料擴(kuò)散——孔道控制（二）控制擴(kuò)散釋藥原理

151.結(jié)構(gòu)Fick’s第一定律Higuchi方程零級(jí)零級(jí)非零級(jí)溶出速度>擴(kuò)散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的藥物擴(kuò)散16

包衣微囊、微球等不溶性骨架制劑（片）增加粘度植入劑

TDDS

乳劑2.制劑手段水溶性的藥物成W/O乳劑型注射劑適合水不溶性藥物適合注射液等液體制劑藥物溶解度、骨架孔隙度和彎曲率不同材料、不同厚度囊膜的厚度、微孔的孔徑和彎曲度17（三）控制溶蝕與擴(kuò)散結(jié)合原理藥物通過溶出、擴(kuò)散、溶蝕三種方式釋藥。制劑手段

生物溶蝕型骨架、親水凝膠骨架藥物和聚合物化學(xué)鍵直接結(jié)合制成的骨架（載藥量大，易控速）膨脹型控釋骨架（減少突釋）單室滲透泵片18四、滲透壓原理半滲透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性藥物、水溶性聚合物、電解質(zhì)等激光打孔、加入致孔劑1.結(jié)構(gòu)和原理單室含藥滲透芯H2ODrug單室滲透泵片19單室滲透泵片2.特點(diǎn)水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速:

藥物通過細(xì)孔的釋放速率：

片芯的吸水速度決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物，且與胃腸道pH無關(guān)20單室多層滲透泵片H2O藥物溶液Drug不含藥滲透芯雙室特點(diǎn)藥物釋放與藥物性質(zhì)無關(guān)造價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定藥物不適用PPOP（推挽式）釋藥過程半透膜含藥層可推動(dòng)的隔膜助推層水水水雙室滲透泵片藥物溶液22五、離子交換作用（藥樹脂）X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴(kuò)散藥物釋放速度→擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度和樹脂的剛性及釋藥環(huán)境中離子種類、溫度和強(qiáng)度的綜合影響適合解離型且劑量小的的藥物制劑形式：片劑、膠囊23一、影響口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)的因素1.藥物理化因素1）劑量（0.5～1.0g）2）pKa、解離度、溶解度（一般應(yīng)>0.01mg/ml）二、緩控釋制劑的設(shè)計(jì)

弱酸弱堿型藥物，分子型更易吸收，胃腸道吸收存在差異溶解度過低，溶出、吸收過慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）溶解度過低的藥物，可先增加其溶出速度（微粉化、固體分散體、包合物等）243）分配系數(shù)→1（較佳）

4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞，酸、堿、酶）5）粒度（難溶性藥物）此外：多晶型、溶劑化藥物等因素

藥物分配系數(shù)過高→脂溶性過大，水溶性過小→胃腸液中濃度低，與細(xì)胞膜親和、滯留

藥物分配系數(shù)過低→脂溶性過小，水溶性過大→較難透過細(xì)胞膜→吸收差，生物利用度低252.生物因素1）生物半衰期（評(píng)估消除速度）

t1/2<1h或>24h藥物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動(dòng)吸收藥物、局部吸收藥物不宜3）代謝胃腸道首過效應(yīng)→生物利用度↓（增加劑量或酶抑制劑）但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決263.

生理因素1）胃排空被動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)↑→胃排空↑→吸收↑（一般）主動(dòng)吸收藥物：胃蠕動(dòng)↑→胃排空↑→吸收↓2）胃腸道代謝緩控釋制劑在胃腸道滯留時(shí)間延長(zhǎng)，代謝增加。3）食物食物→一般延長(zhǎng)吸收；大量脂肪→促進(jìn)膽汁分泌、增加血液循環(huán)→溶蝕型制劑釋藥和難溶性藥物吸收↑；酒精→加快吸收。27二、緩控釋制劑的設(shè)計(jì)1.藥物選擇半衰期適宜t1/2=2-8h需長(zhǎng)期用藥不適宜：劑量很大藥效強(qiáng)烈溶解吸收差劑量需精密調(diào)節(jié)抗生素類首過強(qiáng)者282.設(shè)計(jì)總體要求生物利用度應(yīng)是普通制劑的80～120%峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑胃、小腸吸收12h緩釋結(jié)腸吸收24h緩釋3.劑量計(jì)算無速釋部分（全部劑量緩釋）有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）294.緩控釋輔料骨架型阻滯材料包衣阻滯材料增稠劑水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASEC、CA、EurdragitRL、RS、EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑30一、骨架型緩控釋制劑1.骨架片1）原輔料：預(yù)處理：一般需過80目篩細(xì)粉，對(duì)難溶性藥物影響較大；表面處理，混合次序、機(jī)械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機(jī)械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機(jī)械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。親水凝膠骨架片蠟質(zhì)類骨架片不溶性骨架片三、處方及制備工藝1.親水凝膠骨架片親水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的溶出速度，達(dá)到緩釋或控釋的作用。遇水形成凝膠后，藥物可通過凝膠層擴(kuò)散釋放，也可隨著凝膠層的逐步溶蝕而釋放。凝膠全部溶完，藥物全部釋放，生物利用度高。主要材料為HPMC

K4M、K15M、K100M影響藥物從骨架中釋放的因素：骨架材料的類型和用量、藥物的性質(zhì)及含量、輔料的用量及用量、片劑大小及工藝，聚合物的水化速度等。31

2.蠟質(zhì)類骨架片

由蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯等物質(zhì)形成骨架，藥物從骨架中的釋放是由于這些材料的逐漸溶蝕，藥物通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放。常用材料有巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。溶蝕材料不能被水迅速凝膠化釋藥，但可被胃腸消化液溶蝕分散成小顆粒，從而釋放所含藥物。一級(jí)釋藥。32

3.不溶性骨架片指不溶于水的材料與藥物混合制成骨架型片劑，釋藥后，骨架隨糞便排出。釋藥過程：胃腸液滲入骨架孔隙、藥物溶解藥物自骨架孔道向外擴(kuò)散而釋放。常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯－醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、乙基纖維素等。此類片子有時(shí)釋放不完全，大量藥物包含在骨架中。3334(1)顆粒狀骨架型壓制片片劑胃中崩解→顆粒（微囊）緩控釋（類似緩控釋膠囊）三種形式

不同釋藥速度顆粒壓片微囊壓片緩控釋小丸壓片包衣35(2)胃內(nèi)滯留片

胃內(nèi)滯留5~6h滯留手段

胃內(nèi)漂浮制劑：不崩解的親水性凝膠骨架片胃壁黏附滯留

磁導(dǎo)向定位技術(shù)膨脹滯留

胃漂浮片基本組成：藥物；親水膠體；疏水、密度小的輔料。

制劑密度<胃液密度

胃壁黏附片生物黏附片：生物黏附性輔料，如卡波姆、HPC、CMC-Na、殼聚糖黏附機(jī)制：機(jī)械嵌合；與黏蛋白發(fā)生黏附（靜電引力、氫鍵、疏水鍵）；受體介導(dǎo)的生物黏附（化學(xué)鍵結(jié)合，第二代生物黏附作用）生物黏附還可應(yīng)用于口腔、鼻腔……

39(3)生物粘附片

生物粘附材料（卡波姆，HPC，CMC-Na及殼聚糖等），能粘附于生物黏膜，緩慢釋放藥物并吸收(4)骨架型小丸親水凝膠骨架小丸蠟質(zhì)類骨架小丸不溶性骨架小丸旋轉(zhuǎn)滾動(dòng)制丸法（泛丸法）擠壓-滾圓制丸法離心-流化制丸法噴霧凍凝法噴霧干燥法液中制丸法40二、膜包衣緩釋制劑一般工藝：普通片、顆粒、小丸→包衣（微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機(jī)械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、強(qiáng)度等。（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小片41（1）微孔膜包衣片：不溶性聚合物（醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀酸樹脂）等為包衣材料，加入致孔劑（如PEG、PVP、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽等水溶性物質(zhì))，一般也可加入增塑劑（如蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯）在片劑上包衣。（2）膜控釋小片：藥物與輔料用常規(guī)方法制粒，壓成3mm小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊。（3）腸溶膜控釋片：藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層（4）膜控釋小丸：由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成。42三、滲透泵單室、雙室處方組成：片芯、包衣藥物滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖推動(dòng)劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP

其它：助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等半透膜材料：CA、EC（可加致孔劑）

片芯EOP釋藥原理片芯=藥物+滲透活性物質(zhì)半透性衣膜水水水藥物溶液44一、體外釋放度試驗(yàn)1.釋放度試驗(yàn)方法（參照溶出度）：溶出度儀（三法）2.釋放介質(zhì)：

四、質(zhì)量評(píng)價(jià)

模擬人體胃腸道→pH、酶（最真實(shí)、較煩瑣）采用水性緩沖液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)

難溶性藥物：漏槽條件

0.5%SLS水溶液混合溶劑（慎重）釋放溶劑的體積應(yīng)不少于形成藥物飽和溶液量的3倍

溶出介質(zhì)需脫氣處理453.取樣點(diǎn)和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）

數(shù)學(xué)模型擬合：

零級(jí)方程一級(jí)方程

Higuchi方程是否突釋釋藥特性釋藥是否完全46二、體內(nèi)生物利用度試驗(yàn)1.

生物利用度(bioavailability):指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)人體血液循環(huán)的速度和程度。

2.

生物等效性(bioequivalence):指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收的速度和程度沒有明顯的差異。Cmax、tmax評(píng)價(jià)AUC評(píng)價(jià)473.生物等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1）研究對(duì)象：動(dòng)物（Beagle狗）→人類（健康、自愿）2）參比制劑：同類公認(rèn)高質(zhì)量制劑3）分析方法要求：專屬、準(zhǔn)確、精密、靈敏4）試驗(yàn)方案：雙周期交叉（雙盲）單劑量和多劑量

絕對(duì)回收率≥70%；RSD<10%；低濃度<20%485）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析AUCCmaxTmaxCssVss方差分析90%置信區(qū)間雙單側(cè)t檢驗(yàn)制劑間周期間個(gè)體間49三、體內(nèi)相關(guān)性評(píng)價(jià)（線、點(diǎn)或參數(shù)相關(guān)）體外累積釋放率-時(shí)間的釋放曲線體內(nèi)吸收率-時(shí)間的吸收曲線相關(guān)預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線線性最小二乘法回歸

Release%Absorption%第三節(jié)口服擇時(shí)與定位釋藥制劑1、熟悉口服擇時(shí)釋藥系統(tǒng)、口服定位釋藥系統(tǒng)的概念、特點(diǎn)；結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的概念和類型；2、了解口服擇時(shí)釋藥系統(tǒng)和口服定位釋藥系統(tǒng)的種類。目的要求oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem定義：根據(jù)人體的一些生物節(jié)律變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)、定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。

也稱脈沖給藥系統(tǒng)、時(shí)控–突釋系統(tǒng)

口服擇(定)時(shí)釋藥系統(tǒng)

滲透泵脈沖類型

包衣脈沖

定時(shí)脈沖塞膠囊（柱塞型）1.滲透泵脈沖釋藥制劑基本組成：

服后5小時(shí)開始釋放，7~8小時(shí)達(dá)到峰濃度，維持10h有效，能有效的預(yù)防與治療心腦血管病的發(fā)作，將藥層與滲透層壓成雙層片，然后用醋酸纖維素包衣，再用歐巴代包薄膜，然后激光打孔，即得。本品3h釋放≤10%，6h釋放20%~50%，9h釋放52.5%~85%，12h釋放＞80%，故可滿足臨床上的治療需要。2.包衣脈沖釋藥制劑基本組成：含藥片芯(丸芯)+包衣層膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)：膜內(nèi)崩解劑崩解脹破膜的時(shí)間來控制藥物的釋放時(shí)間包衣膜溶蝕型脈沖釋藥系統(tǒng)

（3）半包衣雙層脈沖片

3.定時(shí)脈沖塞膠囊劑(1)脈沖膠囊

(2)異形脈沖塞溶蝕系統(tǒng)

片芯非