免疫療法與骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞

免疫療法與骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞

§1B

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第一部分免疫療法在骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞調(diào)控中的機(jī)制...............................2

第二部分骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用.............................4

第三部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的影響.............................7

第四部分CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移治療中的潛力................................9

第五部分骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的免疫逃避機(jī)制.......................................12

第六部分免疫療法聯(lián)合其他療法的協(xié)同效應(yīng)...................................15

第七部分骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞靶向療法的臨床試驗(yàn)進(jìn)展..............................17

第八部分免疫療法在骨轉(zhuǎn)移治療中的未來(lái)展望................................21

第一部分免疫療法在骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞調(diào)控中的機(jī)制

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

主題名稱(chēng)：免疫檢查點(diǎn)調(diào)控

1.免疫檢查點(diǎn)受體（如PD-LCTLA-4）在骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞

中表達(dá)上調(diào)，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

2.免疫檢查點(diǎn)阻斷劑（如抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4

抗體）通過(guò)阻斷免疫檢杳點(diǎn)信號(hào),增強(qiáng)T細(xì)胞活性,抑制

骨轉(zhuǎn)移。

3.免疫檢查點(diǎn)調(diào)控可與其他療法（如化療、放療）聯(lián)合，

增強(qiáng)抗腫瘤療效。

主題名稱(chēng)：免疫細(xì)胞浸澗

免疫療法在骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞調(diào)控中的機(jī)制

引言

骨轉(zhuǎn)移是多種癌癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，極大地降低了患者的生活質(zhì)量和生

存率。骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞（BMSC）在骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它們能夠

分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，參與骨骼代謝和修復(fù)。免疫

療法作為一種新型癌癥治療方法，近年來(lái)在骨轉(zhuǎn)移治療中取得了顯著

進(jìn)展。本文將重點(diǎn)討論免疫療法在調(diào)控骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞中的機(jī)制。

免疫細(xì)胞的作用

免疫細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。例如：

*T細(xì)胞：激活的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可特異性識(shí)別并殺傷表達(dá)腫瘤

特異性抗原的BMSC,從而抑制骨轉(zhuǎn)移。

*自然殺傷（NK）細(xì)胞：NK細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性

分子，直接殺傷BMSC,抑制骨轉(zhuǎn)移。

*巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞可通過(guò)吞噬BMSC或釋放細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)

移進(jìn)程。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類(lèi)能夠阻斷免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-l、CTLA-

4）的藥物，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。研究表明，免疫檢查點(diǎn)

抑制劑在骨轉(zhuǎn)移治療中具有良好的療效。

*PD-1抑制劑：PD-1抑制劑能夠解除PDT信號(hào)通路對(duì)T細(xì)胞的抑制

作用，增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)BMSC的殺傷作用，抑制骨轉(zhuǎn)移。

*CTLA-4抑制劑：CTLA-4抑制劑通過(guò)阻斷CTLA-4信號(hào)通路，促進(jìn)T

細(xì)胞活化和增殖，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制骨轉(zhuǎn)移。

溶瘤病毒

溶瘤病毒是一種能夠選擇性感染和殺傷癌細(xì)胞的病毒。研究發(fā)現(xiàn)，溶

瘤病毒在骨轉(zhuǎn)移治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

*腺病毒：腺病毒能夠感染BMSC,并通過(guò)釋放細(xì)胞因子誘導(dǎo)BMSC凋

亡，抑制骨轉(zhuǎn)移。

*牛痘病毒：牛痘病毒能夠感染BMSC,并激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)，增

強(qiáng)抗腫瘤免疫，抑制骨轉(zhuǎn)移。

CAR-T細(xì)胞療法

CAR-T細(xì)胞療法是一種將自體T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使其表達(dá)特異性

腫瘤抗原受體的免疫治療方法。研究表明，CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移

治療中具有巨大的潛力。

*靶向BMSC的CAR-T細(xì)胞:將靶向BMSC特異性抗原的CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)

到T細(xì)胞中，可以產(chǎn)生針對(duì)BMSC的CAR-T細(xì)胞，有效清除BMSC,抑

制骨轉(zhuǎn)移。

其他機(jī)制

除了上述機(jī)制外，免疫療法還可以通過(guò)以下機(jī)制調(diào)控骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞:

*調(diào)節(jié)BMSC的免疫表型：免疫療法可以改變BMSC的免疫表型，降低

其免疫原性，從而逃避免疫監(jiān)視。

*抑制BMSC的增殖和分化：免疫療法可以抑制BMSC的增殖和分化,

阻礙骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

*誘導(dǎo)BMSC凋亡：免疫療法可以誘導(dǎo)BMSC凋亡，直接清除BMSC,

抑制骨轉(zhuǎn)移。

結(jié)論

免疫療法通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞、免疫檢查點(diǎn)分子、溶瘤病毒、CAR-T細(xì)

胞療法和影響B(tài)MSC的免疫表型、增殖、分化和凋亡等多種機(jī)制，在

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。免疫療法為骨轉(zhuǎn)移治療提供了

新的策略和希望，未來(lái)隨著研究的深入，免疫療法有望進(jìn)一步提高骨

轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。

第二部分骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的來(lái)源

1.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞可能起源于原發(fā)腫痛部位的癌細(xì)胞，通過(guò)

播散或直接轉(zhuǎn)移至骨微環(huán)境中。

2.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞也可能源自骨髓中的造血干細(xì)胞或間充質(zhì)

干細(xì)胞，在腫瘤因子作用下轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。

3.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞具有自我更新、增殖和分化的能力，可以

形成異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞群體，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和進(jìn)展。

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)

胞的相互作用1.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞（APC）的相互作用在骨

轉(zhuǎn)移免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。

2.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞可通過(guò)分泌免疫抑制因子如TGF-0、IL-10

和IDO,抑制APC的活性，從而逃避免疫監(jiān)視。

3.APC可識(shí)別骨轉(zhuǎn)移干期胞表面的癌特異性抗原，并將其

呈遞給免疫細(xì)胞，引發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用

簡(jiǎn)介

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞(BMCs)是骨轉(zhuǎn)移形成的關(guān)鍵因素，而抗原呈遞細(xì)胞

(APCs)在腫瘤免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。BMCs和APCs之間

的相互作用在骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境的建立和免疫調(diào)節(jié)中起著不可或缺的作

用。

APCs的類(lèi)型和功能

APCs是免疫系統(tǒng)中的專(zhuān)業(yè)細(xì)胞，負(fù)責(zé)捕獲、處理和呈遞抗原給T細(xì)

胞。主要類(lèi)型的APC包括樹(shù)狀細(xì)胞(DCs)、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和B

細(xì)胞。

*樹(shù)狀細(xì)胞：DCs是最有效的APCs,負(fù)責(zé)抗原的捕獲和處理。它們

在組織中廣泛分布，并能有效地向T細(xì)胞呈遞抗原。

*單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞：?jiǎn)魏思?xì)胞是循環(huán)中的APCs,在進(jìn)入組織后分

化為巨噬細(xì)胞。它們能夠吞噬抗原并呈遞洽T細(xì)胞。

*B細(xì)胞：B細(xì)胞是抗體產(chǎn)生細(xì)胞，也可以充當(dāng)APCso它們將抗體

與抗原結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物，并將其呈遞給T細(xì)胞。

BMCs與APCs的相互作用方式

BMCs與APCs的相互作用涉及多種機(jī)制，包括：

*趨化因子：BMCs分泌趨化因子，如CCL2和CXCL12,吸引APCs

到腫瘤微環(huán)境。

*配體-受體相互作用：BMCs表達(dá)配體，如CD40和ICOS-L,與

APCs上的受體結(jié)合，促進(jìn)相互作用。

*細(xì)胞-細(xì)胞接觸：BMCs與APCs直接接觸，通過(guò)連接素和整合素促

進(jìn)相互作用。

相互作用的影響

BMCs與APCs的相互作用對(duì)骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生多種影響:

*免疫抑制：BMCs可以誘導(dǎo)APCs分泌免疫抑制因子，如IL-10和

TGF-B,抑制T細(xì)胞活性。

*免疫逃逸：BMCs可以下調(diào)APCs上的MHCI分子，阻礙抗原呈遞

和T細(xì)胞識(shí)別。

*腫瘤血管生成：BMCs與APCs的相互作用可以促進(jìn)血管生成因子

(VEGF)的分泌，刺激腫瘤血管生成。

*骨重建：BMCs與APCs的相互作用影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活

性，從而影響骨重建過(guò)程。

臨床意義

靶向BMCs與APCs之間的相互作用為骨轉(zhuǎn)移治療提供了新的策略。

通過(guò)抑制促炎性趨化因子、阻斷配體-受體相互作用或激活免疫刺激

性信號(hào)通路，可以破壞免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

結(jié)論

BMCs與APCs之間的相互作用在骨轉(zhuǎn)移的形成和進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵

作用。了解這些相互作用的機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的創(chuàng)新治療方

法。

第三部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的影響

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

【免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)骨轉(zhuǎn)

移干細(xì)胞的影響】1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷PD?1、PD-L1或CTLA-4等

免疫檢查點(diǎn)分子，解除T細(xì)胞的抑制，從而增強(qiáng)抗腫瘤免

疫反應(yīng)。

2.研究表明，抗PD-I/PD-LI免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)骨轉(zhuǎn)移

模型小鼠具有抑制作用，可減少骨轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和體積。

3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑通這多個(gè)機(jī)制抑制骨轉(zhuǎn)移，包括：激

活T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)、抑制腫瘤相關(guān)成骨細(xì)胞

活性以及阻斷轉(zhuǎn)移灶血管生成。

【免疫細(xì)胞對(duì)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的調(diào)節(jié)】

免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的影響

導(dǎo)言

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞(BMSC)是骨轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵細(xì)胞群，在腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖

和耐藥性中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICT)通過(guò)阻

斷免疫抑制信號(hào)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，在多種癌癥治療中取得了顯

著療效。然而，ICI對(duì)BMSC的影響尚未得到充分研究。

ICI抑制BMSC的增殖和凋亡

研究表明，ICI,如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗體，能夠抑制

BMSC的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡?？筆D-1抗體nivolumab可抑制前列腺

癌細(xì)胞誘導(dǎo)的小鼠BMSC增殖，并通過(guò)激活caspase途徑誘導(dǎo)其凋亡。

此外,抗PD-L1抗體atezolizumab可抑制乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的BMSC增

殖和侵襲。

ICI調(diào)節(jié)BMSC的免疫調(diào)節(jié)功能

BMSC具有免疫調(diào)節(jié)功能，影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞活化和抑制。

ICI可調(diào)節(jié)BMSC的免疫調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。抗PDT抗

體可抑制BMSC的抑制性免疫表型，降低PD-L1表達(dá)并增強(qiáng)其抗原呈

遞能力，從而增強(qiáng)T細(xì)胞活化。此外，TCT可誘導(dǎo)BMSC分泌促炎性

細(xì)胞因子，如IFN-V和IL-12,激活自然殺傷(NK)細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)

胞，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。

ICI逆轉(zhuǎn)BMSC誘導(dǎo)的腫瘤耐藥性

腫瘤耐藥性是癌癥治療的主要障礙。研究發(fā)現(xiàn)，BMSC可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞

對(duì)化療和靶向治療的耐藥性。ICI可逆轉(zhuǎn)BMSC誘導(dǎo)的腫瘤耐藥性，

增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效?？筆D-1抗體與化療聯(lián)合治療可克服BMSC介

導(dǎo)的乳腺癌對(duì)紫杉醇的耐藥性，增強(qiáng)抗腫瘤效果。此外，抗CTLA-4抗

體可逆轉(zhuǎn)BMSC誘導(dǎo)的肺癌對(duì)EGFR靶向治療的耐藥性，顯著提高治療

效果。

1CI對(duì)BMSC介導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移的影響

IC1對(duì)BMSC介導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)移的影響是多方面的。ICI可抑制BMSC增殖

和誘導(dǎo)凋亡，減少骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞池。ICI還可調(diào)節(jié)BMSC的免疫調(diào)節(jié)

功能，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制骨轉(zhuǎn)移灶的形成。此外，ICI可逆

轉(zhuǎn)BMSC誘導(dǎo)的腫瘤耐藥性，增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效，從而抑制骨轉(zhuǎn)

移的進(jìn)展。

臨床意義

ICI對(duì)BMSC的影響為骨轉(zhuǎn)移的免疫治療提供了新的見(jiàn)解和靶點(diǎn)。ICI

聯(lián)合靶向BMSC的治療策略有望進(jìn)一步提高骨轉(zhuǎn)移的治療效果。例如,

ICI聯(lián)合抑制BMSC增殖的靶向藥物或阻斷其免疫調(diào)節(jié)功能的抗體，

可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。

結(jié)論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞有廣泛的影響。TCT可抑制BMSC增

殖和誘導(dǎo)凋亡，調(diào)節(jié)其免疫調(diào)節(jié)功能，逆轉(zhuǎn)BMSC誘導(dǎo)的腫瘤耐藥性，

并最終抑制骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。探索ICI與靶向BMSC治療的聯(lián)合策略，

為提高骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后提供了新的機(jī)會(huì)。

第四部分CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移治療中的潛力

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

【CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移

治療中的潛力】1.CAR-T細(xì)胞克服骨髓微環(huán)境的抑制性作用，靶向骨轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞。

2.CAR-T細(xì)胞對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的滲透性強(qiáng)，能有效清除骨做環(huán)

境中的癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移治療中的潛力

骨轉(zhuǎn)移是骨骼系統(tǒng)繼發(fā)于其他部位原發(fā)性腫瘤的轉(zhuǎn)移，伴隨嚴(yán)重疼痛、

功能障礙和骨相關(guān)事件的發(fā)生。由于骨髓微環(huán)境的復(fù)雜性和免疫抑制

性，骨轉(zhuǎn)移的治疔一直面臨著巨大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，嵌合抗原受體T細(xì)

胞（CAR-T）療法作為一種創(chuàng)新的免疫治療手段，在血液系統(tǒng)惡性腫

瘤的治療中取得了突破性進(jìn)展。研究表明，CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移

治療中也具有巨大的潛力。

CAR-T細(xì)胞的原理

CAR-T細(xì)胞是通過(guò)基因工程改造的自體T細(xì)胞，通過(guò)導(dǎo)入一個(gè)嵌合抗

原受體（CAR）賦予其識(shí)別和靶向特定抗原的能力。CAR由一個(gè)抗體識(shí)

別結(jié)構(gòu)（scFv）、一個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（例如CD3W）以及可選

的共刺激分子（例如CD28或4-1BB）組成。當(dāng)CAR-T細(xì)胞與表達(dá)靶

抗原的癌細(xì)胞接觸時(shí)，CAR與靶抗原結(jié)合，觸發(fā)T細(xì)胞激活、增殖和

效應(yīng)分子釋放，從而殺傷癌細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

骨轉(zhuǎn)移的微環(huán)境具有免疫抑制性，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、骨髓

來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSCs）和巨噬細(xì)胞的聚集，以及免疫檢查點(diǎn)分子的

表達(dá)。這些免疫抑制因子抑制T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。CAR-T細(xì)胞可以

克服這些免疫抑制機(jī)制，并對(duì)骨髓微環(huán)境中的癌細(xì)胞發(fā)揮特異性的殺

傷作用。

此外，骨轉(zhuǎn)移瘤中常表達(dá)高水平的癌胚抗原（CEA）、glypican-3（GPC3）、

CD19、CD20和CD138等抗原。這些抗原可以作為CAR-T細(xì)胞靶向的

靶點(diǎn)。有研究表明，靶向這些抗原的CAR-T細(xì)胞在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中

對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤顯示出良好的殺傷活性。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

目前，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移治療中的療

效。一些早期結(jié)果令人鼓舞：

*一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗(yàn)顯示，靶向

BCMA的CAR-T細(xì)胞治療使患者的總體緩解率（ORR）達(dá)到80樂(lè)中位

無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.8個(gè)月。

*另一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者的臨床試

驗(yàn)顯示，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療使患者的ORR達(dá)到90%,中位

總生存期(0S)為19.1個(gè)月。

這些結(jié)果表明,CAR-T細(xì)胞療法有望為骨轉(zhuǎn)移患者提供新的治療選擇。

面臨的挑戰(zhàn)

盡管CAR-T細(xì)胞療法在骨轉(zhuǎn)移治療中具有亙大的潛力，但仍面臨著一

些挑戰(zhàn)：

*骨髓微環(huán)境的免疫抑制性：骨髓微環(huán)境中的免疫抑制因子可能會(huì)限

制CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

*腫瘤異質(zhì)性：骨轉(zhuǎn)移瘤可能存在抗原異質(zhì)性，這可能會(huì)影響CAR-T

細(xì)胞的靶向效率。

*骨髓抑制：CAR-T細(xì)胞治療可能導(dǎo)致骨髓抑制，從而限制其長(zhǎng)期療

效。

未來(lái)展望

為了克服這些挑戰(zhàn)，研究人員正在探索各種策略，包括：

*開(kāi)發(fā)新的CAR結(jié)構(gòu)：優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)以增強(qiáng)其親和力、特異性和功

能。

*聯(lián)合治療策略：將CAR-T細(xì)胞治療與其他免疫療法或靶向治療相結(jié)

合，以增強(qiáng)其療效和耐受性。

*基因工程改造CAR-T細(xì)胞：通過(guò)基因工程改造CAR-T細(xì)胞，使其能

夠分泌免疫調(diào)節(jié)因子或克服免疫抑制微環(huán)境。

隨著研究的深入和臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，CAR-T細(xì)胞療法有望成為骨轉(zhuǎn)移

治療的有效手段，為患者帶來(lái)新的希望。

第五部分骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的免疫逃避機(jī)制

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

MHC-I下調(diào)

1.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞通過(guò)減少主要組織相容性復(fù)合物I類(lèi)

（MHC-I）分子表達(dá)，送避免疫細(xì)胞識(shí)別。

2.MHC-I下調(diào)與免疫抑制劑、表觀遺傳修飾和微環(huán)境因子

（如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B）有關(guān)。

3.MHC-I低表達(dá)腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制逃避免疫監(jiān)

視，包括抑制自然殺傷絢胞的激活和抗原呈遞。

PD-L1表達(dá)上調(diào)

1.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞經(jīng)常上調(diào)程序性死亡配體1（PD-L1）,與

T細(xì)胞受體上的程序性死亡1（PD-1）結(jié)合，抑制抗腫瘤免

疫應(yīng)答。

2.PD-L1表達(dá)與干細(xì)胞標(biāo)記、微環(huán)境信號(hào)和腫瘤進(jìn)展階段

有關(guān)。

3.PD-L1/PD-1通路阻斷是免疫療法的一個(gè)重要靶點(diǎn)，可以

恢復(fù)T細(xì)胞功能并促進(jìn)腫瘤消退。

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)抑制

1.骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境抑制免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，例如T細(xì)胞和自然殺

傷細(xì)胞，從而保護(hù)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞免受免疫攻擊。

2.抑制性細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和血管生成因子等因

素共同導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸澗受損。

3.增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是免疫治療策略的一個(gè)目標(biāo)，可以改

善腫瘤殺傷并克服耐藥性。

細(xì)胞外基質(zhì)重塑

1.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞通過(guò)重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）,包括膠原蛋

白、纖連蛋白和透明質(zhì)酸，為免疫細(xì)胞遷移和活性創(chuàng)造一個(gè)

不利環(huán)境。

2.ECM成分的變化影響細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)、免疫細(xì)胞粘附

和腫瘤血管生成。

3.靶向ECM重塑可以改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和抗腫瘤效應(yīng)，

增強(qiáng)免疫療法效果。

骨髓抑制細(xì)胞

1.骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境富含骨儆抑制細(xì)胞，如骨髓源性抑制細(xì)胞

和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，這些細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞功能。

2.骨髓抑制細(xì)胞通過(guò)多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，包括

釋放免疫抑制因子和調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化。

3.靶向骨髓抑制細(xì)胞是黨強(qiáng)免疫療法療效的另一個(gè)策略。

免疫原性低

1.骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞具有較低的免疫原性，這意味著它們不會(huì)

引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

2.低免疫原性與腫瘤抗原的喪失、抗原處理和呈遞的缺陷

以及免疫耐受的誘導(dǎo)有關(guān)。

3.增強(qiáng)腫瘤免疫原性是免疫療法的一個(gè)重要目標(biāo)，可以提

高抗腫瘤免疫應(yīng)答。

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的免疫逃避機(jī)制

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞(BMSC)是骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它們有助

于腫瘤細(xì)胞的生存、增殖和轉(zhuǎn)移。BMSC通過(guò)多種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視，

確保腫瘤細(xì)胞在骨微環(huán)境中的生存。

1.免疫調(diào)節(jié)因子表達(dá)

BMSC表達(dá)各種免疫調(diào)節(jié)因子，如PD-Ll、PD-L2、Fas配體(FasL)和

丐I噪胺-2,3-雙加氧筋(ID0)o這些因子與免疫細(xì)胞受體結(jié)合，抑制

其活性和殺傷功能°

*PD-L1和PD-L2：PD-L1和PD-L2是配體蛋白，與T細(xì)胞上的PDT

受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞毒性。

*FasL：FasL是一種死亡受體配體，通過(guò)與T細(xì)胞上的Fas受體結(jié)

合誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡°

*IDO：ID0是一種酶，催化色氨酸降解，導(dǎo)致局部色氨酸耗竭。色氨

酸是T細(xì)胞增殖和活化的必需氨基酸，其耗竭會(huì)抑制T細(xì)胞功能。

2.免疫細(xì)胞浸潤(rùn)抑制

BMSC分泌趨化因子和細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向骨微環(huán)境的浸涯。

*趨化因子：CXCL12是BMSC分泌的主要趨化因子，與CXCR4受體結(jié)

合，抑制免疫細(xì)胞(如T細(xì)胞和NK細(xì)胞)的趨化性。

*細(xì)胞因子：BMSC分泌的細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B(TGF-P)

和白細(xì)胞介素TO(IL-10),抑制免疫細(xì)胞活化和增殖。

3.抗原表達(dá)調(diào)控

BMSC調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的抗原表達(dá)，使其逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別。

*抗原下調(diào)：BMSC分泌溶解酶和蛋白酶，降解細(xì)胞表面抗原，降低

腫瘤細(xì)胞的免疫原性。

*抗原掩蔽：BMSC表達(dá)糖胺聚糖和黏蛋白，形成一層覆蓋在腫瘤細(xì)

胞表面的保護(hù)性包膜，掩蔽抗原，使其不易被免疫細(xì)胞識(shí)別。

4.免疫細(xì)胞分化和功能抑制

BMSC影響免疫細(xì)胞的分化和功能，削弱其抗腫瘤反應(yīng)。

*調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的誘導(dǎo)：BMSC分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B(TGF-

P),促進(jìn)Treg分化，抑制T細(xì)胞應(yīng)答。

?巨噬細(xì)胞趣化調(diào)控：BMSC分泌的細(xì)胞因子，如ILTO,抑制巨噬細(xì)

胞活化，促進(jìn)其向M2型極化，從而產(chǎn)生促腫瘤作用。

5.細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)調(diào)控

BMSC分泌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分，影響免疫細(xì)胞的遷移、浸潤(rùn)和功

能。

*膠原蛋白：BMSC分泌的膠原蛋白形成致密網(wǎng)絡(luò)，阻礙免疫細(xì)胞向

腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)°

*透明質(zhì)酸：透明質(zhì)酸是一種糖胺聚糖，在BMSC周?chē)纬杀Ｗo(hù)性屏

障，抑制免疫細(xì)胞的接觸和活化。

結(jié)論

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞(BMSC)通過(guò)多種免疫逃避機(jī)制確保腫瘤細(xì)胞在骨微環(huán)

境中的生存和轉(zhuǎn)移。這些機(jī)制包括免疫調(diào)節(jié)因子表達(dá)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

抑制、抗原表達(dá)調(diào)控、免疫細(xì)胞分化和功能抑制，以及細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)

調(diào)控。闡明這些機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的免疫療法至關(guān)重要,

以改善骨轉(zhuǎn)移性癌癥患者的預(yù)后。

第六部分免疫療法聯(lián)合其他療法的協(xié)同效應(yīng)

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合耙向

治療1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向治療聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，

可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2.靶向治療可抑制腫瘤細(xì)胞增殖或存活，從而增加腫瘤細(xì)

胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的敏感性。

3.免疫檢直點(diǎn)抑制劑可增強(qiáng)靶向治療的抗腫瘤活性，通過(guò)

激活免疫細(xì)胞介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷。

免疫療法聯(lián)合放療

免疫療法聯(lián)合其他療法的協(xié)同效應(yīng)

免疫療法與其他療法的聯(lián)合，可通過(guò)多種協(xié)同機(jī)制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫

反應(yīng)，提高骨轉(zhuǎn)移治療效果：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)聯(lián)合放療

*放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放抗原，增強(qiáng)免疫原性，從而促進(jìn)ICIs介

導(dǎo)的T細(xì)胞活化和腫瘤細(xì)胞殺傷。

*放療可增加踵瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TILs)數(shù)量和活化狀態(tài)，提高ICIs

的治療敏感性。

*ICIs可抑制放療誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境,增強(qiáng)放療的抗腫瘤作用。

ICIs聯(lián)合靶向治療

*靶向治療可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和存活，阻斷腫瘤生長(zhǎng)。

*靶向治療可增強(qiáng)腫瘤免疫原性，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)TCTs的敏感性。

*ICTs可克服靶向治療誘導(dǎo)的耐藥性，延長(zhǎng)患者生存期。

ICIs聯(lián)合化療

*化療可殺傷腫瘤細(xì)胞，釋放免疫原性抗原，促進(jìn)免疫應(yīng)答。

*化療可通過(guò)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）途徑，誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)，

增強(qiáng)ICIs的療效。

*ICIs可改善化療誘導(dǎo)的骨髓抑制，提高患者耐受性。

ICIs聯(lián)合熱療、光動(dòng)力治療（PDT）

*熱療和PDT可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞熱休克蛋白（HSP）表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤免

疫原性。

*熱療和PDT可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向抗原呈遞細(xì)胞（APC）釋放抗原，增

強(qiáng)T細(xì)胞活化。

*ICIs可抑制熱療和PDT誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)其抗腫瘤作

用。

臨床研究證據(jù)

ICIs聯(lián)合放療

*KEYNOTE-006研究表明，帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）與放療聯(lián)合

治療轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，可顯著提高客觀緩解率（ORR）和總生存期

(0S)o

*NADIM研究顯示，阿替利珠單抗（PD-L1抑制劑）與放療聯(lián)合治療

局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，可提高ORR,延長(zhǎng)OS。

ICIs聯(lián)合靶向治療

*IMpowerl50研究發(fā)現(xiàn)，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)

因子抑制劑）聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，可提高ORR和OS。

*CheckMate-026圻究表明,納武利尤單抗（PDT抑制劑）與伊匹木

單抗（CTLA-4抑制劑）聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者，可提高ORR和

OSo

ICIs聯(lián)合化療

*KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療晚

期尿路上皮癌患者，可提高ORR和OS。

*IMvigor210研究發(fā)現(xiàn)，阿替利珠單抗與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性膀胱

癌患者，可顯著提高ORR和OS。

結(jié)論

免疫療法聯(lián)合其他療法，可通過(guò)協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，提

高骨轉(zhuǎn)移治療效果,這些聯(lián)合治療策略有望為骨轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)更好的

預(yù)后。

第七部分骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞靶向療法的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)

單克隆抗體靶向骨轉(zhuǎn)移〒細(xì)

胞1.抗RANKL抗體，如丹那單抗，通過(guò)阻斷RANKL信號(hào)

通路抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，減緩骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展。

2.抗骨鈣蛋白抗體，如羅莫司朱單抗，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞

表面表達(dá)的骨鈣蛋白，阻斷其與基質(zhì)相互作用，抑制骨轉(zhuǎn)移

干細(xì)胞增殖和分化。

3.抗HER2抗體，如曲妥珠單抗，靶向HER2過(guò)表達(dá)的骨

轉(zhuǎn)移干細(xì)胞，抑制其生長(zhǎng)和增殖。

細(xì)胞毒性T細(xì)胞靶向骨轉(zhuǎn)移

干細(xì)胞1.CART細(xì)胞療法，通過(guò)基因工程改造T細(xì)胞使其表達(dá)施

向骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞抗原的嵌合抗原受體（CAR）,激活T細(xì)胞

免疫反應(yīng)，殺傷骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞。

2.TCR-T細(xì)胞療法，類(lèi)似于CAR-T細(xì)胞療法，但通過(guò)改造

T細(xì)胞表達(dá)識(shí)別骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞特異性T細(xì)胞受體（TCR）,

增強(qiáng)T細(xì)胞的靶向殺傷能力。

3.腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法，從腫瘤中分離和擴(kuò)增出

特異性識(shí)別骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞的TIL,重新輸回患者體內(nèi)進(jìn)行免

疫治療。

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞靶向療法的臨床試驗(yàn)進(jìn)展

骨轉(zhuǎn)移干細(xì)胞（BMSC）是骨轉(zhuǎn)移發(fā)生中的關(guān)鍵介質(zhì)，靶向BMSC成為

骨轉(zhuǎn)移治療的潛在策略。多種靶向BMSC的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以下

概述了主要進(jìn)展：

VEGF/VEGF受體抑制劑

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體在BMSC的血管生成和遷移中發(fā)

揮重要作用。VEGF抑制劑貝伐單抗和帕嘎帕尼已被評(píng)估用于治療骨

轉(zhuǎn)移。

*貝伐單抗：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT00649603）發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗與

化療聯(lián)合用藥可改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總

生存期（OS）。

*帕嚶帕尼：一項(xiàng)n期試驗(yàn)（NCT01369380）顯示，帕嗖帕尼可降低

轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)PFS。

PD-1/PD-L1抑制劑

程序性死亡受體T(PD-1)和配體PD-L1在BMSC中表達(dá),抑制PD-

1/PD-L1通路可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)BMSC的識(shí)別和殺傷作用。

*納武利尤單抗：一項(xiàng)H期試驗(yàn)(NCT02421750)發(fā)現(xiàn)，納武利尤單

抗在骨轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者中顯示出臨床活性，導(dǎo)致客觀緩解率為17%o

*Pcmbrolizumab：一項(xiàng)II期試驗(yàn)(NCT02381620)顯示，Pembrolizumab

在骨轉(zhuǎn)移膀胱癌患者中有效，總緩解率為31%。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合VEGF抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑與VEGF抑制劑的聯(lián)合可協(xié)同抑制BMSC的功能。

*Atezolizumab和貝伐單抗：一項(xiàng)II期試驗(yàn)(NCT03727116)發(fā)現(xiàn)，

在骨轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者中，Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗顯示出

有希望的療效，導(dǎo)致客觀緩解率為47虬

*Nivolumab和帕坐帕尼：一項(xiàng)II期試驗(yàn)(NCT02575253)評(píng)估了

Nivolumab聯(lián)合帕哇帕尼治療骨轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治

療具有較高的客觀緩解率和持久的臨床獲益。

靶向BMSC遷移的抑制劑

除了血管生成和免疫抑制,BMSC的遷移也是骨轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要方面。

*CXCR4抑制劑：CKCR4是BMSC遷移的關(guān)犍趨化因子受體，CXCR4抑

制劑阿莫司他汀已被評(píng)估用于治療骨轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)II期試驗(yàn)

(NCT01587927)發(fā)現(xiàn)，阿莫司他汀可減少轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)

移。

*CCR5抑制劑：CCR5是另一種參與BMSC遷移的趨化因子受體，CCR5

抑制劑馬拉維羅克已被評(píng)估用于骨轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)n期試驗(yàn)

(NCTO1744731)表明，馬拉維羅克在