衰老的分子生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

衰老分子生物學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展摘要:衰老是生物界普遍現(xiàn)象,其機(jī)制研究一直都是現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)關(guān)鍵課題之一。迄今,衰老機(jī)制還未完全說明。伴隨生物技術(shù)發(fā)展,衰老機(jī)制研究已進(jìn)入分子水平。本文針對近衰老機(jī)制研究,對其中在分子生物學(xué)方面衰老機(jī)制研究進(jìn)行綜述。關(guān)鍵字:衰老機(jī)制,分子水平,綜述衰老是指生物體達(dá)成生殖成熟后在各個(gè)水平顯現(xiàn)出來、全身性紊亂情況[1]。伴隨老齡化問題日益重視,衰老機(jī)制研究也逐步深入,已經(jīng)從整體和器官水平轉(zhuǎn)入細(xì)胞和分子水平。分子生物學(xué)認(rèn)為衰老是分子水平出現(xiàn)微小改變綜合表現(xiàn)?，F(xiàn)在中國外在衰老分子生物學(xué)機(jī)制研究方面都取得了很大發(fā)展,多個(gè)學(xué)說被提出。本文對程序衰老學(xué)說,自由基學(xué)說,端粒學(xué)說,錯(cuò)誤成災(zāi)學(xué)說,基因調(diào)整學(xué)說,線粒體DNA損傷學(xué)說,糖基化衰老學(xué)說,交聯(lián)學(xué)說,細(xì)胞凋亡學(xué)說分別進(jìn)行綜述以下。1線粒體DNA損傷學(xué)說線粒體DNA損傷是多年來國際上研究衰老機(jī)制熱點(diǎn),有學(xué)者認(rèn)為它是細(xì)胞衰老與死亡分子基礎(chǔ)[2]。線粒體是細(xì)胞能量工廠,線粒體功效異常將影響整個(gè)細(xì)胞代謝而造成病變。6.1自由基攻擊并損傷mtDNAmtDNA裸露而無組蛋白保護(hù),復(fù)制轉(zhuǎn)錄速率高,其DNA聚合酶無校讀作用,所以易受自由基等毒性物質(zhì)攻擊,且損傷后不易修復(fù)。自由基隨年紀(jì)增加而積累,tDNA氧化損傷也隨年紀(jì)增加,氧化損傷使mtDNA發(fā)生缺失突變。已發(fā)覺人心肌,骨骼肌,腦線粒體隨齡增加DNA片斷丟失[3]。6.2mtDNA突變與衰老mtDNA突變有3種:①缺失突變:關(guān)鍵發(fā)生在D環(huán)區(qū),往往造成線粒體功效下降。②點(diǎn)突變:關(guān)鍵發(fā)生在編碼蛋白質(zhì)和tRNA區(qū)。③串聯(lián)反復(fù):是指堿基序列反復(fù)。mtDNA三種突變都可引發(fā)衰老,其中mtDNA點(diǎn)突變和缺失突變發(fā)生頻率最高,研究也最多。Fayet等[4]選擇69～82歲沒有肌肉疾病個(gè)體研究mtDNA肌纖維中突變。在8組細(xì)胞色素C氧化酶缺乏肌纖維中檢測到5個(gè)tRNA突變,而在正常組織中沒有發(fā)覺點(diǎn)突變。1988年首次證實(shí)線粒體疾病與線粒體突變之間關(guān)系。隨即十余年間,研究者又發(fā)覺很多與衰老相關(guān)退行性疾病關(guān)鍵原因是mtDNA變異。與此相關(guān)衰老性疾病包含阿爾茨海默癥、帕金森綜合征等[5]。線粒體DNA突變與衰老關(guān)系沒有完全確定,首先線粒體DNA突變隨年紀(jì)增加而積累,可能是mtDNA突變積累,造成漸進(jìn)性生物能量缺乏、細(xì)胞損傷、老化并最終死亡;其次,可能是mtDNA突變和衰老之間僅僅存在著相關(guān)性,僅僅是衰老后一系列表征之一。2自由基學(xué)說自由基是一類含有高度活性物質(zhì),能夠在細(xì)胞代謝過程中連續(xù)不停地產(chǎn)生,它可直接或間接地發(fā)揮強(qiáng)氧化作用,廣泛參與機(jī)體生理和病理過程。自由基對健康作用含有雙重性,低濃度自由基為維持健康所必需,過量自由基則對于不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)分子、核酸分子、細(xì)胞外可溶性成份以及膜脂質(zhì)等含有十分有害破壞性作用。正常人體內(nèi)存在清除自由基系統(tǒng)[6]。但隨年紀(jì)增加,人體內(nèi)SOD活性逐步下降,最終無力清除不停蓄積下來活性氧和自由基,伴隨自由基大量堆積,人體老化速度就不停加緊[7]。伴隨研究深入,自由基學(xué)說“關(guān)鍵衰老學(xué)說”地位已經(jīng)動(dòng)搖,因?yàn)檫@個(gè)學(xué)說有很多牽強(qiáng)之處,也碰到了很多不一樣試驗(yàn)結(jié)果造成迷惑和反駁[8]。3程序衰老學(xué)說該學(xué)說認(rèn)為衰老與生長、發(fā)育及成熟類似,都是由遺傳決定,按時(shí)空次序表現(xiàn)出來生命現(xiàn)象。衰老是生命周期中已經(jīng)安排好程序[9],遺傳信息按時(shí)激活退變過程,退變過程逐步展開,最終造成衰老和死亡。4端粒學(xué)說近期衰老分子水平研究還表明,端粒與衰老親密相關(guān)[10]。人類體細(xì)胞端粒最初長度約為17000bp,細(xì)胞每分裂一次,端?？s短50-200bp,當(dāng)端?？s短到-4000bp時(shí),體細(xì)胞失去分裂能力,開始衰老和死亡。不過很多問題用端粒學(xué)說還不能解釋。端粒長度由端粒酶控制,那何種原因控制端粒酶呢?生殖細(xì)胞內(nèi)端粒酶活性較高,為何體細(xì)胞中沒有較高端粒酶活性[9]。端粒學(xué)說尚需深入研究。5細(xì)胞凋亡學(xué)說細(xì)胞凋亡是機(jī)體為愈加好地適應(yīng)環(huán)境而主動(dòng)死亡。細(xì)胞凋亡參與多個(gè)與衰老相關(guān)病理過程,如骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病等[11]。細(xì)胞凋亡以兩種形式對衰老起作用:一是清除已經(jīng)受損和功效障礙細(xì)胞(如肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞),繼續(xù)保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定;一是清除不能再生細(xì)胞(如心肌細(xì)胞)。經(jīng)過以上機(jī)制,細(xì)胞凋亡結(jié)果使體細(xì)胞尤其是含相關(guān)鍵功效細(xì)胞數(shù)量降低,造成其所組成關(guān)鍵器官老年性進(jìn)行性病理過程。6錯(cuò)誤成災(zāi)學(xué)說該學(xué)說認(rèn)為,基因在復(fù)制和表示中會(huì)出現(xiàn)錯(cuò)誤,錯(cuò)誤積累和反復(fù)使錯(cuò)誤不停擴(kuò)大,使細(xì)胞乃至個(gè)體衰老[12]。如DNA轉(zhuǎn)錄mRNA過程發(fā)生微小差異,帶有該微小差異mRNA會(huì)翻譯出深入偏離蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)假如屬于DNA聚合酶會(huì)合成差異程度更大DNA,這么差錯(cuò)經(jīng)過每一次信息傳輸都擴(kuò)大部分,形成惡性循環(huán),使細(xì)胞內(nèi)積累很多差錯(cuò)分子造成災(zāi)難,細(xì)胞正常功效不能發(fā)揮,致使細(xì)胞衰老死亡。此學(xué)說提出后,很多學(xué)者對此進(jìn)行了試驗(yàn),得出結(jié)果很不一致,所以現(xiàn)在還難以斷定該學(xué)說是否是細(xì)胞衰老基礎(chǔ)機(jī)制。即使老年細(xì)胞內(nèi)能夠有異常酶蛋白質(zhì)積累,但并非全部酶蛋白質(zhì)都有增齡現(xiàn)象?？偠灾搶W(xué)說還有很多問題需要研究。7糖基化衰老學(xué)說該學(xué)說指出:糖基化造成蛋白質(zhì)交聯(lián)損傷是衰老關(guān)鍵原因由此造成結(jié)構(gòu)蛋白硬化和功效酶如抗氧化酶和DNA修復(fù)酶等損傷,還會(huì)造成能量供給降低,代謝功效降低,平衡機(jī)能失調(diào)等等老化過程[13]。8交聯(lián)學(xué)說1963年由Bjorkster首先提出,認(rèn)為交聯(lián)反應(yīng)是以一個(gè)最小量產(chǎn)生最大損傷反應(yīng)[14]。該學(xué)說認(rèn)為衰老可能起因于生命所必需關(guān)鍵成份（核酸和蛋白質(zhì)）步步發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)結(jié)果[15]。交聯(lián)反應(yīng)是在多個(gè)因子（又稱交聯(lián)劑）作用下引發(fā),常見交聯(lián)劑有醛類,放射線,自由基,二堿基酸,有機(jī)酸,一些氨基酸,金屬,醌類。生物體內(nèi)交聯(lián)反應(yīng)關(guān)鍵有三類:（1）Alexander研究表明,一些化學(xué)物質(zhì)能夠使DNA雙鏈兩股發(fā)生交聯(lián),并使動(dòng)物壽命縮短[16]。DNA雙鏈交聯(lián)可在DNA解鏈時(shí)形成“Y”形結(jié)構(gòu),使轉(zhuǎn)錄不能順利進(jìn)行。（2）膠原纖維間交聯(lián)可使纖維結(jié)締組織在正常交聯(lián)基礎(chǔ)上過分交聯(lián),從而使對小分子物質(zhì)通透性降低,可能與結(jié)締組織變性相關(guān),從而影響了結(jié)締組織張力及韌性。(3)蛋白質(zhì)分子交聯(lián)對機(jī)體有更為嚴(yán)重?fù)p傷,這是因?yàn)闄C(jī)體交聯(lián)形成復(fù)合物多半是蛋白質(zhì),這種致密聚集物在細(xì)胞內(nèi)外聚集,多種酶無法將其分解,妨礙了機(jī)體正常功效。故這種交聯(lián)可能引發(fā)多種不良后果而造成衰老,其與衰老確切關(guān)系尚待深入證實(shí)。總結(jié)“健康與長壽”是生命科學(xué)永恒專題,深入研究衰老機(jī)制,尤其是分子水平方面研究進(jìn)展,將為延緩衰老、延長壽命做出巨大貢獻(xiàn)。但現(xiàn)在還沒有哪一個(gè)學(xué)說能令人滿意地解釋與衰老相關(guān)全部生理現(xiàn)象。能夠說,在探索衰老機(jī)制方面人類還要走很長路。不過今年來分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展快速,為從分子水平研究提供了有利條件,研究者應(yīng)該熟練掌握相關(guān)試驗(yàn)技術(shù),在前人研究基礎(chǔ)上,不停深入探究衰老機(jī)制,為人類抗衰老,延壽命打下基礎(chǔ)。參考文件:[1]藥立波.醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,:216[2]曾爾亢,楊蕊敏,王紅,趙要武.衰老機(jī)制研究新時(shí)代[J].中國社會(huì)醫(yī)學(xué)雜志,,23(2):156-158[3]蔣傳命.衰老分子遺傳學(xué)機(jī)理研究進(jìn)展[J].懷化醫(yī)專學(xué)報(bào),,06(01):65-67[4]FayetG,JanssonM,SterbergD．AgeingnlU~t31e;clonalexpansiomofmi—techondrialDNApointmutationsanddeletionscaIlsefocalimpairmentofmitechondrialfunction．Neuromuscul—Disord,2O02,12(5):484493．[5]仇艷光,史玉蘭.線粒體DNA與衰老研究進(jìn)展[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),,06(01):27-28[6]李素云,王立芹,鄭稼琳,劉曉倩.自由基與衰老研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,,27（20）:2046-2048[7]葉克本·波拉提.衰老機(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