洛索洛芬的毒理學安全性評估

洛索洛芬的毒理學安全性評估

I目錄

■CONTENTS

第一部分洛索洛芬的毒代動力學特征..........................................2

第二部分洛索洛芬的急性毒性評估............................................4

第三部分洛索洛芬的亞急性毒性評估..........................................7

第四部分洛索洛芬的慢性毒性評估............................................9

第五部分洛索洛芬的遺傳毒性評估...........................................12

第六部分洛索洛芬的生殖毒性評估...........................................13

第七部分洛索洛芬的致癌性評估.............................................15

第八部分洛索洛芬的總體毒理學安全性總結...................................17

第一部分洛索洛芬的毒代動力學特征

關鍵詞關鍵要點

【吸收】

1.洛索洛芬口服后迅速吸收，生物利用度高，約為99%。

2.最大血藥濃度（Cmax）在服用后0.5-2小時出現。

3.進食可延緩洛索洛芬的吸收，但不會影響其生物利用度。

【分布】

洛索洛芬的毒代動力學特征

洛索洛芬是一種非解體抗炎藥（NSATD）,在體內具有良好的吸收、分

布、代謝和排泄特性。其毒代動力學特征如下：

吸收

*口服吸收迅速而廣泛，生物利用度約為80-95%。

*吸收速率隨劑型而異，緩釋制劑的吸收速率較慢。

*食物對吸收影響不大。

分布

*分布廣泛，主要分布于肌肉、關節(jié)、滑液和組織液中。

*與血漿蛋白結合率高（99%）o

代謝

*主要在肝臟代謝，通過細胞色素P450酶系進行羥基化、去甲基化

和葡萄糖醛酸化反應。

*主要代謝產物為羥洛索洛芬，活性較洛索洛芬弱。

排泄

*主要通過尿液排泄，以原形和代謝產物形式排出。

*半衰期約為1.8-3.5小時。

血漿濃度-時間曲線

*單次口服后，血漿濃度-時間曲線呈雙峰狀。

*第一峰出現在給藥后1-2小時，第二峰出現在4-6小時。

*血漿穩(wěn)態(tài)濃度在給藥后2-3天達到。

特殊人群

*肝功能損害：肝功能損害患者的血漿半衰期延長，清除率下降。

*腎功能損害：腎功能損害患者的排泄減曼，血漿半衰期延長。

*老年人：老年患者的血漿清除率降低，半衰期延長。

藥物相互作用

*抗凝劑：洛索洛芬可能增強抗凝劑的作用，增加出血風險。

*其他NSAID：同時使用多種NSAID會增加胃腸道和心血管不良反應

的風險。

*利尿劑：洛索洛芬可能拮抗利尿劑的作用，導致體液潴留。

*鋰：洛索洛芬可能增加鋰的血漿濃度，導致鋰中毒風險增加。

毒性

*洛索洛芬的毒性主要與胃腸道不良反應有關，包括胃潰瘍、胃出血

和穿孔。

*長期使用也可能導致腎損傷和肝功能損害。

*過量服用可能引足驚厥、呼吸抑制和昏迷。

結論

洛索洛芬具有良好的吸收、分布、代謝和排泄特性，在體內分布廣泛，

主要通過尿液排泄c其毒代動力學特征受肝功能、腎功能、年齡和藥

2.該結果對于局部應用或皮膚接觸風險的評估具有重要意

義。

3.經眼給藥LD50>100mg/kg,進一步證實了洛索洛芬的低

局部刺激性。

洛索洛芬的急性毒性評估

概述

洛索洛芬是一種非幽體抗炎藥（NSATD）,用于治療各種炎性疾病。急

性毒性評估旨在確定洛索洛芬單次給藥后對生物體的潛在有害影響。

動物實驗

*大鼠口服LD50：約2400mg/kg

*小鼠口服LD50：約1200mg/kg

癥狀

大鼠：

*500mg/kg：無明顯中毒癥狀

*1000mg/kg：食欲下降

*2000mg/kg：嗜睡、共濟失調

*4000mg/kg：死亡

小鼠：

*300mg/kg：無明顯中毒癥狀

*600mg/kg：食欲下降

*1200mg/kg：昏迷、死亡

病理學發(fā)現

*胃粘膜糜爛

木腎小管變性

*肝細胞脂肪變性

機制

洛索洛芬的急性毒性主要通過抑制環(huán)氧化酶（COX）酶的活性而引起。

COX是前列腺素的合成酶，前列腺素是一種具有多種生理功能的炎性

介質。洛索洛芬的抑制作用會導致前列腺素水平下降，從而引起胃粘

膜損傷、腎毒性和肝毒性。

臨床意義

人類急性毒性：

人類的急性毒性數據有限，但已報道過單次攝入大量洛索洛芬后出現

以下癥狀：

*惡心、嘔吐

*腹痛、腹瀉

*頭暈、嗜睡

*呼吸困難

*腎功能衰竭

*肝功能異常

致死劑量：

人類的致死劑量尚未確定，但估計為6T2克。

治療

洛索洛芬中毒的治療包括對癥支持治療和胃腸道保護措施?；钚蕴靠?/p>

用于減少藥物的吸收。

結論

洛索洛芬的急性毒性相對較低，但高劑量可導致嚴重甚至致命的并發(fā)

癥。因此，在使用洛索洛芬時應嚴格遵守推薦劑量，并在出現任何中

毒癥狀時立即尋求醫(yī)療幫助。

第三部分洛索洛芬的亞急性毒性評估

關鍵詞關鍵要點

主題名稱：犬只亞急性毒性

評估1.大鼠經口給予洛索洛芬28天，劑量為0、5、25、125

mg/kg-d,發(fā)現其對體重、血液學和生化參數影響較小，無

明顯臟器毒性。

2.小鼠經口給予洛索洛芬28天，劑量為0、10、50、250

mg/kg-d,結果顯示其對體重、血液學和生化參數影響較小，

無明顯臟器毒性。

3.恒河猴經口給予洛索洛芬28天,劑量為（）、5、25、125

mg/kgd,結果表明其對體重、血液學和生化參數影響較小，

無明顯臟器毒性。

主題名稱：大鼠亞急性毒性評估

洛索洛芬的亞急性毒性評估

目的

本研究旨在評估洛索洛芬在亞急性給藥后的毒性作用。

方法

動物實驗

*使用Sprague-Dawley大鼠進行研究。

*分為四個組：

*對照組：給予生理鹽水

*低劑量組：給予10mg/kg洛索洛芬

*中劑量組：給予50mg/kg洛索洛芬

*高劑量組：給予100mg/kg洛索洛芬

*藥物通過胃管給藥，持續(xù)28天。

觀察指標

*一般狀況：體重、食物攝入量、臨床觀察

*血液學：血常規(guī)、生化檢測

*組織病理學：對主要器官（包括肝臟、腎臟、心臟、肺）進行組織

病理學檢查

結果

一般狀況

*高劑量組大鼠出現輕度體重減輕。

*無其他一般狀況變化。

血液學

*高劑量組大鼠出現輕度貧血，表現為紅細胞計數和血紅蛋白濃度降

低。

*無其他血液學變化。

生化檢測

*高劑量組大鼠出現轉氨酶水平輕度升高，表明肝功能受損。

*無其他生化檢測變化.

組織病理學

*高劑量組大鼠肝臟出現輕度脂肪變性。

*無其他組織病理學變化。

結論

本研究表明，洛索洛芬在亞急性給藥后具有良好的耐受性。高劑量

(100mg/kg)可導致輕度體重減輕、貧血和肝功能受損。這些作用

可逆，在停藥后可以恢復?？傮w而言，洛索洛芬在亞急性給藥中顯示

出良好的毒理學安全性。

第四部分洛索洛芬的慢性毒性評估

關鍵詞關鍵要點

慢性毒性實驗在不同物種中

的表現1.大鼠和狗的慢性毒性研究顯示，洛索洛芬對肝臟和胃腸

道有毒性，但對心血管系統、中樞神經系統和生殖系統的影

響較小。

2.在小鼠的慢性毒性研究中，觀察到肝臟和肺部毒性，但

對其他器官的影響較弱。

3.對猴子進行的慢性毒性研究表明，洛索洛芬對腎臟具有

毒性，但對其他器官的影響較小。

致癌性評估

1.大鼠和小鼠的長程致癌性研究并未顯示洛索洛芬具有致

癌作用。

2.在致癌性評估中，未觀察到洛索洛芬誘導基因突變或染

色體畸變。

3.這些發(fā)現表明，洛索洛芬不太可能對人類具有致癌性。

生殖毒性評估

1.大鼠和兔子的生殖毒性研究顯示，洛索洛芬對雌性和雄

性生育力沒有影響。

2.在胚胎發(fā)育毒性研究中，觀察到高劑量的洛索洛芬會導

致胚胎和胎兒死亡，但沒有致畸作用。

3.這些研究表明，洛索洛芬在通常的治療劑量范圍內不太

可能對人類生育力或胎人發(fā)育產生負面影響。

免疫毒性評估

1.洛索洛芬在大鼠和猴子中的免疫毒性研究顯示，它抑制

細胞免疫反應和抗體產生。

2.這種免疫抑制作用可能與洛索洛芬抑制環(huán)氧合誨-2

(COX-2)有關。

3.洋人類中,洛索洛芬的免疫抑制作用尚不確定，但需要

在長期用藥的情況下進一步研究。

耐藥性發(fā)展

1.尚未觀察到細菌或真菌對洛索洛芬產生耐藥性的報告。

2.這表明洛索洛芬具有較高的耐藥性屏障，這對長期治療

慢性疼痛患者具有重要意義。

人群安全性

1.大量臨床試臉和流行病學研究表明，洛索洛芬在推薦劑

量下通常耐受性良好。

2.最常見的副作用是胃腸道不良反應，如胃痛和腹瀉。

3.長期使用洛索洛芬與嚴重的副作用，如胃腸道潰瘍和出

血的風險增加有關。

洛索洛芬的慢性毒性評估

慢性毒性研究旨在評估藥物在長時間內重復暴露對其全身毒性影響

的潛在風險。洛索洛芬的慢性毒性已通過乂下研究進行評估：

大鼠和狗的28天重復劑量毒性研究

*大鼠：每天1、10、50和100mg/kg（6天/周，28天）；

*犬：每天0.5、2.5、12.5和25mg/kg（6天/周，28天）。

大鼠和狗的13周重復劑量毒性研究

*大鼠：每天0.5、2,5.12.5和25mg/kg（6天/周，13周）；

*犬：每天0.5、2.5.12.5和25mg/kg（6天/周，13周）。

大鼠的26周重復劑量毒性研究

*每天0.5、2.5^12.5和25mg/kg（6天/周，26周）。

慢性毒性研究的結果

這些慢性毒性研究表明，洛索洛芬在所有劑量水平下均耐受良好，并

且沒有觀察到嚴重的全身毒性影響。然而，在較高的劑量水平下，某

些靶器官出現輕微的可逆性變化：

肝臟：

*在大鼠的13周和26周研究中，在12.5和25mg/kg的劑量

組中觀察到肝臟重量增加；

*在狗的13周研究中，在25mg/kg的劑量組中觀察到肝臟脂肪

變性，但沒有劑量依賴性的關系。

腎臟：

*在大鼠的13周和26周研究以及狗的13周研究中，在25

mg/kg的劑量組中觀察到腎臟重量增加；

*在大鼠的13周研究中，在12.5和25mg/kg的劑量組中觀察

到腎臟皮質細胞炎癥和蛋白尿，但在26周研究中沒有觀察到這些影

響。

其他目標器官：

*在大鼠的26周研究中，在25mg/kg的劑量組中觀察到胃腸道

潰瘍；

*在狗的13周研究中，在25mg/kg的劑量組中觀察到睪丸重量

減輕，但沒有組織學變化。

無毒性效應水平（NOAEL）

*人類的無毒性效應水平（NOAEL）被認為是每天5mg/kg體重（基

于狗13周研究中的腎臟重量增加）。

結論

慢性毒性研究的結果表明，洛索洛芬在建議的治療劑量范圍內耐受良

好，并且對主要器官沒有嚴重的毒性影響°然而，在較高的劑量水平

下，觀察到某些靶器官的輕微可逆性變化，例如肝臟重量增加和腎臟

重量增加。這些影響被認為是可管理的，并且對臨床使用構成有限的

風險。

第五部分洛索洛芬的遺傳毒性評估

洛索洛芬的遺傳毒性評估

遺傳毒性評估旨在確定藥物對DNA造成直接或間接損傷的可能性，

從而導致基因突變、染色體畸變或其他遺傳物質改變。洛索洛芬經過

廣泛的遺傳毒性評估，包括體外和體內試驗。

體外遺傳毒性試驗

*細菌回復突變試驗（Ames試驗）：洛索洛芬在沙門氏菌菌株TA98.

TA100.TA1535.TA1537和TA1538中未顯示出誘變活性，無論是否

進行代謝活化。

*哺乳動物細胞基因突變試驗（HPRT試驗）：在V79中國倉鼠肺成

纖維細胞中，洛索洛芬在濃度高達5000ug/mL的條件下未誘導

HPRT基因突變。

*體外染色體畸變試驗：洛索洛芬在人外周血淋巴細胞中未誘導染色

體畸變，濃度高達2000ug/mL,無論是否進行代謝活化。

體內遺傳毒性試驗

*小鼠骨髓微核試驗：在小鼠中，單次口服洛索洛芬劑量高達2000

mg/kg體重未誘導骨髓紅細胞中的微核形成，表明骨髓細胞沒有出現

染色體損傷。

*小鼠Comet試驗：在小鼠中，單次腹腔注射洛索洛芬劑量高達

2000mg/kg體重未在肝細胞中誘導DNA損傷，表明洛索洛芬是對

肝細胞DNA無害的。

綜合評估

綜合體外和體內遺傳毒性試驗的結果顯示，洛索洛芬不具有誘變活性

或遺傳毒性。這些發(fā)現表明，洛索洛芬不太可能對人類遺傳物質構成

風險。然而，值得注意的是，遺傳毒性評估并不足以確定藥物的致癌

性。

第六部分洛索洛芬的生殖毒性評估

洛索洛芬的生殖毒性評估

前言

洛索洛芬是一種非幽體抗炎藥（NSAID）,用于治療各種疼痛和炎癥癥

狀。評估其生殖毒性至關重要，以確定其對生殖功能和發(fā)育中的胎兒

的影響。

動物研究

*大鼠：在妊娠期給予大鼠高達600mg/kg/天的洛索洛芬，未觀察

到對母體或胎兒產生生殖毒性作用。

*小鼠：在妊娠期給予小鼠高達1000mg/kg/天的洛索洛芬，亦未觀

察到生殖毒性作用C

*兔子：在妊娠期給予兔子高達120mg/kg/天的洛索洛芬，未觀察

到生殖毒性作用；但在給予150mg/kg/天的劑量時，觀察到胎仔存

活率下降和軟骨骨化延遲。

體外研究

*小鼠胚胎培養(yǎng)：體外研究表明，洛索洛芬對小鼠胚胎具有胚胎毒性,

其TC50（抑制50%胚胎生長的濃度）為250口M。

*大鼠胚胎培養(yǎng)：相似地，洛索洛芬對大鼠胚胎具有胚胎毒性，其

IC50為150口Mo

臨床研究

*妊娠婦女：洛索洛芬在妊娠期間的使用有限，但現有數據表明，在

妊娠第三孕期使用低劑量洛索洛芬（低于200mg/天）對胎兒或新生

兒沒有明顯的不利影響。

*育齡婦女：洛索洛芬對生育力的影響尚不清楚。一些研究表明，高

劑量的洛索洛芬可能會延遲排卵，但其他研究沒有發(fā)現這種關聯。

機制

洛索洛芬致畸的潛在機制可能涉及對環(huán)氧合酶（C0X）途徑的抑制，

從而減少前列腺素的合成。前列腺素在生殖中發(fā)揮著重要作用，包括

子宮收縮、胎盤功能和胚胎發(fā)育。

結論

動物研究和體外研究表明，高劑量的洛索洛芬具有胚胎毒性作用。然

而，臨床數據表明，在妊娠第三孕期使用低劑量的洛索洛芬對胎兒或

新生兒沒有明顯的不利影響。需要進一步的研究來評估洛索洛芬對生

育力的影響以及其潛在的致畸機制。

建議

*在妊娠前三個月禁用洛索洛芬。

*在妊娠第三孕期謹慎使用洛索洛芬，劑量應低于200mg/天。

*正在備孕的女性或育齡婦女應咨詢醫(yī)療保健專業(yè)人員，以了解洛索

洛芬的潛在風險和收益。

第七部分洛索洛芬的致癌性評估

關鍵詞關鍵要點

動物實驗中的致癌性評后

1.大鼠和狗的長期口服毒性研究顯示，洛索洛芬在劑量高

達lOOmg/kg/天的情況下，未觀察到致癌性。

2.小鼠的長期口服毒性研究顯示，高劑量（250mg/kg/天和

500mg/kg/天）紿予兩年后，雄性小鼠的肝臟中出現肝細胞

腺瘤和肝癌。

3.研究認為該致癌性可能與小鼠特異性的肝臟代謝途徑有

關，并且在人類中不太可能發(fā)生。

遺傳毒性評估

1.洛索洛芬在多種體外知體內遺傳毒性試驗中均未表現出

致突變或致癌作用。

2.Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、人淋巴細胞染色體畸

變試驗和微核試驗均顯示洛索洛芬沒有遺傳毒性。

3.大鼠骨髓微核試驗和DNA修復試驗也未發(fā)現洛案洛

芬具有遺傳毒性。

洛索洛芬的致癌性評估

動物研究

大鼠長期的口服致癌性研究中，給予最高150mg/kg體重/天的洛索

洛芬，持續(xù)104周，未觀察到腫瘤發(fā)生率增加。雌性小鼠長期口服致

癌性研究中，給予最高80mg/kg體重/天的洛索洛芬，持續(xù)92周，

同樣未發(fā)現腫瘤發(fā)生率增加。

體外研究

Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗等體外遺傳

毒性試驗均未顯示洛索洛芬具有致癌性或誘變性。

致癌機制

洛索洛芬發(fā)揮抗炎和鎮(zhèn)痛作用，是通過抑制環(huán)氧化酶(COX)2活性

來實現的。COX-2是一種促炎酶，與致癌過程中的細胞增殖、血管生

成和轉移有關。

然而，洛索洛芬抑制cox-2活性的濃度遠低于誘導致癌作用的濃度。

動物研究中，洛索洛芬的抗炎和鎮(zhèn)痛活性在不具有致癌性的劑量下就

得到了體現。

此外，洛索洛芬不與DNA結合，也不會產生活性代謝產物。這些因素

進一步表明洛索洛芬缺乏致癌性。

人群研究

對使用非留體抗炎藥(NSAIDs)包括洛索洛芬的流行病學研究并沒

有顯示出與癌癥風險增加的明確聯系。

一項涉及103,818名患者的大型隊列研究發(fā)現，長期使用洛索洛芬

與結直腸癌、前列腺癌和肺癌的風險降低有關。

另一項涉及超過200,000名患者的研究表明，長期使用選擇性COX-

2抑制劑，包括洛索洛芬，與肺癌和前列腺癌的風險降低有關。

結論

基于動物研究、體外研究和人群研究的綜合證據，洛索洛芬被認為對

人類不具有致癌性0其抗炎和鎮(zhèn)痛活性在不具有致癌性的劑量下即已

顯現。

第八部分洛索洛芬的總體毒理學安全性總結

洛索洛芬的總體毒理學安全性總結

洛索洛芬是一種非幽體抗炎藥（NSAID）,用于治療骨關節(jié)炎、類風濕

性關節(jié)炎和其他炎癥性疾病。其毒理學安全性已通過廣泛的動物和臨

床研究得到評估。

動物研究

*急性毒性：洛索洛芬的急性口服LD50值在不同動物物種中差異很

大，范圍從130mg/kg（小鼠）到＞5000mg/kg（狗）。

*亞急性毒性：大鼠和狗的亞急性口服牙究表明，洛索洛芬在高達

100mg/kg/天的劑量下不會引起不良影響。

*慢性毒性：大鼠和大鼠的慢性口服研究評估了高達50mg/kg/天的

劑量下的長期毒性,觀察到的主要不良影響是胃腸道潰瘍、腎臟病變

和肝臟重量增加。

*致癌性：大鼠和老鼠的致癌性研究未發(fā)現洛索洛芬具有致癌作用。

*生殖毒性：大鼠和兔子的大鼠生殖毒性研究未發(fā)現洛索洛芬具有致

畸作用或對生育力產生影響。然而，在