晚期胃癌治療的新進展與策略

晚期胃癌治療的新進展與策略中國是食管癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例占全球53.7%，死亡病例占全球55.3%1我國胃癌的流行病學(xué)中國是全球胃癌高發(fā)地區(qū)，且死亡率高，疾病負擔重中國胃癌新發(fā)與死亡例數(shù)（2020GLOBOCAN）WHO.Globocan2020:WHO.Globocan2020:死亡37萬全球占比48.6%新發(fā)48萬全球占比43.9%胃癌為全球第五大癌癥，2020年全球胃癌新發(fā)病例接近109萬人胃癌為癌癥死亡的第四大原因，2020年全球胃癌死亡病例接近77萬人胃癌是我國常見的惡性腫瘤，發(fā)病率與死亡率均排名第三中國晚期胃癌患者以化療為主，目前生存現(xiàn)狀欠佳不同分期患者的生存率2晚期/轉(zhuǎn)移性患者治療手段1入組南方醫(yī)院普外科2004.6-2014.6活檢確診胃癌患者(N=1506)1.SunXiao,etal.ESMOAsiaVirtualCongress2020.e-Poster:150P 2.WangH,etal.MolClinOncol.2018;9(4):423-431.觀察性真實世界研究，納入神州醫(yī)療科技數(shù)據(jù)庫2012.01.01~2018.12.31期間診斷為不可手術(shù)的晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌患者(N=1056)。

中國晚期胃癌患者以化療為主，但患者生存欠佳，臨床亟需新的治療選擇與方案。免疫、抗血管，靶向治療的出現(xiàn)：已改變胃癌治療格局196019902010201720182019-20225-FU為基礎(chǔ)OXATaxaneGEMCPT-11PD-1抑制劑單藥三線治療PD-1抑制劑單藥二線治療TrastuzumabRamucirumabApatinibS1CAPECombinationchemotherapyFAM,FAMTXECFPD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療Keynote-059Attraction-02Keynote-061等Attraction-04CheckMate-649Keynote-062ORIENT-16等PD-1抑制劑聯(lián)合化療圍手術(shù)期治療Keynote-585HER2ADCDESTINY-Gastric01C008研究化療靶向治療免疫治療1.胃癌診療規(guī)范(2018年版)2.NCCN指南20213.CSCO指南2020中國CSCO指南2022：一線：信迪利單抗/Nivo聯(lián)合化療（HER2陰性，PD-L1CPS≥5，I級推薦）；信迪利單抗/Nivo聯(lián)合化療（HER2陰性，PD-L1CPS＜5，II級推薦）；Pembro+曲妥珠+化療（HER2陽性，III級推薦）；Pembro單藥（HER2陰性，CPS≥1，III級推薦）；PD-1抑制劑等（MSI-H人群）；二線：PD-1抑制劑（MSI-H人群）紫杉醇+雷莫西尤單抗曲妥珠單抗+紫衫醇（HER2陽性）三線：維迪西妥單抗（HER2陽性（IHC3+或2+，Ⅱ級推薦）阿帕替尼Nivo單藥（不篩選人群）Ⅰ級推薦Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦一線HER2陽性曲妥珠單抗+奧沙利鉑/順鉑+5-FU/卡培他濱（1A類）曲妥珠單抗+奧沙利鉑/順鉑+替吉奧（2B類）帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX/PF（1B類證據(jù)）HER2陰性PD-L1CPS≥5人群，F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合Nivo（1A類證據(jù)）PD-L1CPS≥5人群，XELOX聯(lián)合信迪利單抗（1A類）PD-L1CPS＜5或檢測不可及人群，F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合Nivo（1A類證據(jù)）PD-L1CPS＜5或檢測不可及人群，XELOX聯(lián)合信迪利單抗（1A類）PD-L1CPS≥1人群，Pembro單藥（2B類證據(jù)）dMMR/MSI-H人群，無論HER2狀態(tài)Pembro單藥(2B類)Nivo聯(lián)合伊匹木單抗(2B類)Nivo聯(lián)合FOLFOX/XELOX(2B類)Pembro聯(lián)合PF方案(2B類)其他免疫檢查點抑制劑(3類)二線HER2陽性紫杉醇+雷莫西尤單抗（1A類）曲妥珠單抗+紫杉醇（2A類）曲妥珠單抗+蒽環(huán)類之外的化療（3類）HER2陰性紫杉醇+雷莫西尤單抗（1A類）MSI-H人群：恩沃利單抗、替雷利珠單抗（2A類）帕博利珠單抗（2B類）三線HER2陽性（IHC3+或2+)阿帕替尼（1A類）維迪西妥單抗（2A類）根據(jù)既往用藥情況，參照二線推薦方案合理選擇單藥化療（3類）納武利尤單抗藥（1A類）HER2陰性阿帕替尼（1A類）納武利尤單抗藥（1A類）20222022CSCO指南推薦免疫、抗血管與靶向治療1.ShahMA,etal.JClinOncol2015;33:3874-3879.2.2021CSCO胃癌診療指南納武利尤單抗CheckMate649研究信迪利單抗ORIENT16研究替雷利珠單抗RATIONAL305研究雷莫西尤單抗RAINBOW-Asia研究目錄曲妥珠單抗ToGA研究阿帕替尼DS8201DESTINY-Gastric01研究RC48C008研究胃癌免疫治療研究進展胃癌抗血管生成治療研究進展胃癌抗HER2靶向治療研究進展

免疫聯(lián)合化療，開創(chuàng)胃癌一線治療的新時代正在進行陽性結(jié)果陰性結(jié)果三線二線一線Nivo單藥ATTRCTION-02III期(日本)Pembro,PD-L1(+)KEYNOTE-059

隊列1II期(全球)Pembrovs化療,PD-L1(+)KEYNOTE-061III期(全球)PembrovsPembro+化療vs化療

KEYNOTE-062III期(全球)Pembro+化療vs安慰劑+化療KEYNOTE-859III期(全球)局部晚期：輔助/圍手術(shù)Pembro+化療vs化療圍手術(shù)KEYNOTE-585III期(全球)Durva+FLOTvsFLOT圍手術(shù)-III期

MATTERHORN(全球)誘導(dǎo)化療+Ave/化療維持vs化療JAVELIN-100III期(全球)Avevs單藥JAVELIN-300III期(全球)替雷利珠+XELOX或FPvsXELOX或FPRATIONAL305III期Nivo+Ipivsnivo+化療vs化療CHECKMATE-649III期(全球、中國亞組)Pembro/曲妥/化療vs曲妥/化療HER2陽性KEYNOTE-811III期(全球)SHR1210+化療后SHR/阿帕維持vs化療III期(中國)

信迪利+XELOXvsXELOXORIENT-16III期(中國)Nivo+化療vs化療輔助-III期ATTRACTION-05(全球)HLX10+SOXvsSOX圍手術(shù)-III期（中國）Tisle+化療vs化療RATIONALE-305III期(全球、中國亞組)——免疫治療在胃癌中的主要研究設(shè)計：全球多中心(中國參與)，隨機對照、開放標簽、III期、晚期一線治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌/食管腺癌該臂停止入組主要入組標準既往未經(jīng)治療，不可切除，晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部癌/食管腺癌無已知的HER2陽性狀態(tài)ECOGPS評分0-1Nivo1+Ipi3Q3W×4隨后Nivo240mgQ2WNivo360mg+奧沙利鉑+卡培他濱Q3W或Nivo240mg+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶Q2W奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX)Q3W或奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)

Q2W分層因素腫瘤細胞PD-L1表達(≥1%vs<1%)地區(qū)(亞洲vs美國/加拿大vs其他)ECOGPS評分(0vs1)化療方案(XELOXvsFOLFOX)主要終點：總生存OS和無進展生存PFS(PD-L1CPS≥5)次要終點：OS(PD-L1CPS≥1or總體人群)OS(PD-L1CPS≥10）PFS(PD-L1CPS≥10,1,or總體人群)客觀緩解率(ORR)數(shù)據(jù)收集cutoff日期為2020年5月27日，中位隨訪時間為12.1個月CheckMate649研究：Nivo聯(lián)合化療vs化療，晚期一線1.MarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.N=1581，PD-L1CPS≥1患者有1296例（82%），CPS≥5患者有955例（60%）治療直至疾病進展或知情同意撤銷或不可耐受毒性或研究結(jié)束，a.Nivo+Ipi組：Nivo+IpiQ3W×4周期，隨后Nivo240Q2W維持；b.Nivo+化療組：Nivo360mg+XELOXQ3W，或Nivo240mg+FOLFOXQ2W；c.XELOX：奧沙利鉑130mg/m2ivD1，卡培他濱1000mg/m2POBIDD1-14，Q3W；d.FOLFOX：奧沙利鉑85mg/m2，亞葉酸鈣400mg/m2，氟尿嘧啶400mg/m2IVD1；氟尿嘧啶1200mg/m2

IVD1-2，Q2W；基線特征(PD-L1CPS≥5)表中基線特征的分布和入組總體人群基本一致MarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.PD-L1CPS≥5，CPS≥1和全人群：Nivo聯(lián)合化療顯著延長總生存OS對比化療，Nivo聯(lián)合化療顯著延長PD-L1CPS≥5人群的OS，中位OS14.4vs11.1mo，HR0.71(0.59-0.86)，P<0.0001，死亡風險下降29%。對比化療，Nivo聯(lián)合化療顯著延長PD-L1CPS≥1，和總體人群的OSMarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.各個亞組OS均有獲益OS亞組分析MarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.PD-L1CPS≥5人群：Nivo聯(lián)合化療顯著延長PFSPD-L1CPS≥5人群：Nivo聯(lián)合化療，顯著延長PFS，mPFS7.7vs6.0mo，HR0.68(0.56-0.81)，P<0.0001，疾病進展風險下降32%；PD-L1CPS≥1和總體人群，Nivo聯(lián)合化療也可明顯延長PFS（HR0.74，HR0.77）；MarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.PD-L1CPS≥5人群：顯著提高客觀緩解率ORR、延長mDORPD-L1CPS≥5人群：對比化療，Nivo聯(lián)合化療顯著提高ORR(60%vs45%)，且緩解持續(xù)時間更持久，mDOR(9.5vs7.0mo)MarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.Nivo聯(lián)合化療安全性可控兩組中，最常見的治療相關(guān)不良事件均為：惡心、腹瀉和周圍神經(jīng)病變；PD-L1CPS≥5人群中TRAEs的發(fā)生率和總體人群一致；免疫相關(guān)不良事件（irAEs）MarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.治療相關(guān)不良事件（TRAEs）3-4級免疫相關(guān)TRAEs發(fā)生率≤5%，且無5級死亡事件；PD-L1CPS≥5人群中免疫相關(guān)TRAEs的發(fā)生率和總體人群一致；CheckMate649小結(jié)對于晚期一線胃癌/胃食管結(jié)合部癌/食管腺癌患者，Nivo聯(lián)合化療相比化療顯著延長OS和PFS：對于PD-L1CPS≥5和≥1和總體人群，Nivo聯(lián)合化療組均看到OS顯著獲益；各個預(yù)設(shè)亞組組里，總生存OS均有獲益；對于PD-L1CPS≥5人群，Nivo聯(lián)合化療組PFS有顯著獲益；雖然沒有預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)假設(shè)，PD-L1CPS≥1和總體人群，Nivo聯(lián)合化療同樣有PFS的臨床獲益趨勢Nivo聯(lián)合化療和化療的安全性相似；2020年12月獲得NCCN指南推薦成為胃癌晚期一線的新標準治療方案（CPS≥5）；2021年4月FDA批準Nivo+化療成為晚期胃癌一線治療的標準治療（無需PD-L1篩選）MarkusMoehler,etal.2020ESMOoralpresentation.LBA6_PR.ORIENT-16:信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌全國多中心、雙盲、隨機對照、III期臨床研究；LeadingPI：中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心徐建明教授分層因素:ECOGPS(0或1)；肝轉(zhuǎn)移（有或無）；PD-L1表達(CPS<10或≥10)主要入組標準既往未經(jīng)治療、不可手術(shù)的晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌；ECOGPS0或1；無已知的HER2陽性；信迪利單抗+

XELOXa

Q3W

×

6周期安慰劑+

XELOXa

Q3W

×

6周期N=327N=323中期分析數(shù)據(jù)截止日期：2021年6月20日

中位隨訪時間為18.8個月主要終點：

CPS≥5人群OS全人群OS次要終點：

PFS,ORR,DCR和DoR安全性ClinicalT編號,NCT03745170;a

信迪利單抗：3mg/kg（體重＜60kg）,200mg（體重≥60kg）；XELOX：奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注；卡培他濱1000mg/m2，口服，一日兩次，第1-14天給藥，統(tǒng)計考慮

使用固定順序檢驗嚴格控制Ⅰ類錯誤，CPS≥5及全人群的總生存期按順序被檢驗；

預(yù)設(shè)一次中期分析，采用O’Brien-Fleming法計算α界值(α=0.0148)R1:1信迪利單抗+卡培他濱a

Q3W

維持安慰劑+卡培他濱a

Q3W

維持直至疾病進展、毒性不可耐受或撤銷知情同意，至多治療2年。維持階段JianmingXu,etal.2021ESMOoralpresentation.LBA53.兩組患者基線特征均衡，能代表中國臨床實際情況

信迪利單抗聯(lián)合化療(N=327)化療(N=323)年齡,歲,中位值（范圍）

62.0(27-77)

60.0(21-78)男性，n(%)253(77.4)230(71.2)體重

<60kg,n(%)159(48.6)169(52.3)≥60kg,n(%)168(51.4)154(47.7)ECOGPS1,n(%)238(72.8)232(71.8)原發(fā)灶位置,n(%)

胃266(81.3)263(81.4)胃食管結(jié)合部60(18.3)60(18.6)其他部位1

(0.3)a0肝轉(zhuǎn)移,n(%)127(38.8)128(39.6)疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移299(91.4)299(92.6)局部進展期/復(fù)發(fā)28(8.6)24(7.4)PD-L1CPS,n(%)

≥10146(44.6)142(44.0)≥5197(60.2)200(61.9)≥1275(84.1)271(83.9)a1例患者在胃部、胃食管結(jié)合部位均有腫瘤病灶JianmingXu,etal.2021ESMOoralpresentation.LBA53.信迪利單抗聯(lián)合化療PD-L1CPS≥5和全人群，都顯示出OS的顯著獲益PD-L1CPS≥5人群OS全人群OS死亡風險34%死亡風險23%JianmingXu,etal.2021ESMOoralpresentation.LBA53.信迪利單抗聯(lián)合化療，各亞組包括不同CPS表達人群OS均獲益JianmingXu,etal.2021ESMOoralpresentation.LBA53.分類亞組信迪利單抗+化療(N)化療(N)HR(95%CI)HR(95%CI)總體(N=650)

3273230.77(0.63-0.94)

年齡<652062090.73(0.57-0.94)

≥651211140.76(0.55-1.07)

性別男性2532300.71(0.56-0.90)

女性74930.84(0.57-1.23)

體重(kg)<601591690.82(0.62-1.09)

≥601681540.67(0.50-0.89)

ECOGPS089910.55(0.37-0.83)

12382320.82(0.65-1.04)

PD-L1表達CPS≥101461420.56(0.41-0.77)

CPS≥51972000.64(0.49-0.84)

CPS≥12752710.73(0.58-0.90)

肝轉(zhuǎn)移無2001950.73(0.57-0.94)

有1271280.75(0.54-1.04)

原發(fā)灶位置胃癌2662630.72(0.58-0.89)

胃食管結(jié)合部癌60600.84(0.52-1.36)

疾病狀態(tài)

局部進展期28230.61(0.28-1.33)

轉(zhuǎn)移性

2992990.75(0.61-0.92)

既往根治性手術(shù)有58580.70(0.44-1.09)

無2692650.75(0.60-0.94)

信迪利單抗+化療

化療0.20.512信迪利單抗聯(lián)合化療PD-L1

CPS≥5和全人群，均顯著延長PFSPD-L1CPS≥5人群PFS全人群PFS進展風險37%JianmingXu,etal.2021ESMOoralpresentation.LBA53.進展風險36%信迪利單抗聯(lián)合化療，顯著提高ORR，延長DORJianmingXu,etal.2021ESMOoralpresentation.LBA53.a

定義為研究者評估的緩解（完全緩解或部分緩解）。根據(jù)RECIST1.1標準，在所有具有可測量病灶的隨機患者中，通過連續(xù)兩次腫瘤評估確認。確認的緩解持續(xù)時間(DOR)確認的客觀緩解率(ORR)a信迪利單抗聯(lián)合化療，安全性可耐受

信迪利單抗+化療

(N=328)化療

(N=320)任意級別治療相關(guān)不良事件（TRAEs）319(97.3)308(96.3)≥3級TRAEs196(59.8)168(52.5)嚴重TRAEs86(26.2)70(21.9)導(dǎo)致任意治療藥物停止的不良事件，n(%)38(11.6)25(7.8)導(dǎo)致任意治療藥物中斷的不良事件，n(%)245(74.7)223(69.7)導(dǎo)致死亡的TRAEs6(1.8)2(0.6)兩組最常見（發(fā)生率≥20%）的任意級別TRAEs均為：血小板計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少、貧血、惡心、嘔吐、AST或ALT升高和食欲減退。ORIENT-16小結(jié)

中國首個證實免疫聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌全人群顯著獲益的隨機、雙盲III期臨床研究；獨特的方案設(shè)計：雙盲研究設(shè)計，避免結(jié)果偏倚維持治療階段使用免疫+單藥化療，專為中國人群設(shè)計，減輕毒副反應(yīng)主要研究終點考察全人群OS和CPS≥5人群OS信迪利單抗聯(lián)合化療顯著延長全人群OS達15.2個月，死亡風險下降23%PFS達7.1個月，進展風險下降36%近六成患者腫瘤緩解，中位緩解持續(xù)時間近10個月信迪利單抗聯(lián)合化療方案未見新的安全性事件，安全可耐受。RATIONALE305：替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌研究設(shè)計：隨機對照、雙盲、全球多中心、III期臨床研究統(tǒng)計分析:PD-L1+分析集的OS若達到統(tǒng)計學(xué)差異，將序貫進行ITT人群的OS檢驗?；赑D-L1+分析集的291個實際觀察到的事件進行中期分析，更新后的單側(cè)p值界值為0.0092關(guān)鍵入排:經(jīng)組織學(xué)確認的胃/胃食管結(jié)合部腺癌；排除HER2陽性患者；既往未接受過系統(tǒng)治療的的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌

N=998替雷利珠單抗

200mgIV+化療(XELOX或FP)Q3W安慰劑IV+化療(XELOX或FP)Q3W主要研究終點：PD-L1+人群的OS(PD-L1評分≥5%b)和ITT人群的OS次要研究終點cPFS,ORR,DoR,DCR,CBR,TTR,HRQoL,安全性維持治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性分層因素：區(qū)域腹膜轉(zhuǎn)移PD-L1評分(PD-L1≥5%vs<5%b)研究者選擇的化療方案R1:1初始治療為6個周期a替雷利珠單抗

200mgIV±卡培他濱安慰劑IV±卡培他濱a研究者選擇任一雙藥化療方案(XELOX奧沙利鉑+卡培他濱或FP順鉑+5-FU)使用不超過6周期。若選擇的XELOX方案，卡培他濱可選擇作為維持治療直至疾病進展、不可耐受的毒性或其他原因?qū)е轮委熤兄?。替雷利珠單抗或安慰劑使用直至疾病進展、不可耐受的毒性或其他原因?qū)е轮委熤兄?。bPD-L1評分是由獨立中心實驗室通過VENTANASP263進行的分析。c腫瘤療效評估均由研究者基于Recistv1.1進行的評估。dXELOX：奧沙利鉑130mg/m2Day1+卡培他濱1000mg/m2BIDDay1-14,Q3W；FP：順鉑80mg/m2Day1+5-FU800

mg/m2/dayCIVDay

1?5,Q3WMoehleretal.,RATIONALE305，2023ASCOGI，Abstract

286RATIONALE305基線數(shù)據(jù)替雷利珠單抗+化療(n=274)安慰劑+化療(n=272)中位年齡，周歲(范圍)61.0(23.0-83.0)62.0(30.0-84.0)男性，%(n)70.4(193)73.9(201)地區(qū)，%(n)東亞a

73.7(202)73.9(201)其他地區(qū)b26.3(72)26.1(71)ECOGPS，%(n)035.8(98)31.6(86)164.2(176)68.4(186)腫瘤原發(fā)部位，%(n)胃81.4(223)78.7(214)胃食管結(jié)合部18.6(51)21.3(58)研究者選擇的化療方案，%(n)XELOX92.7(254)93.4(254)FP7.3(20)6.6(18)轉(zhuǎn)移，%(n)98.5(270)98.5(268)腹膜轉(zhuǎn)移，%(n)41.2(113)40.1(109)既往接受過輔助/新輔助治療，%(n)13.5(37)14.0(38)數(shù)據(jù)截至日期:2021.10.8.a東亞包含：中國（包含臺灣），日本，韓國；

b其他地區(qū)包含：美國和歐洲。

Moehleretal.,RATIONALE305，2023ASCOGI，Abstract

286RATIONALE305達到研究主要終點替雷利珠單抗聯(lián)合化療相較安慰劑聯(lián)合化療可顯著延長患者的總生存期，降低死亡風險26%。mOS分別為17.2個月和12.6個月。TIS

+

chemo27426224622719616712293705238301911930Placebo

+

chemo2722612372151891561188057442616126200020406080100Number

at

RiskOverallSurvivalProbability(%)02468101214161820222426283032Time(Months)12-m

rate59.8%56.7%18-m

rate47.2%36.3%24-m

rate38.3%24.9%TIS

+

chemoPlacebo

+

chemoEvents,n(%)130(47.4)161(59.2)MedianOS,months(95%CI)17.2(13.9,21.3)12.6(12.0,14.4)HR(95%CI)0.74(0.59,0.94)P-value0.0056a初步OS分析:基于地區(qū)（東亞vs其他地區(qū)）和腹膜轉(zhuǎn)移情況進行分層。?b116例(42.3%)接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療的受試者和147例(54.0%)接受安慰劑聯(lián)合化療的受試者接受了后續(xù)的抗腫瘤治療。其中，兩組受試者中分別由19例(6.9%)和38例(14.0%)接受了免疫治療。

中位OS提高4.6個月降低死亡風險26%OS曲線分離逐漸增大Moehleretal.,RATIONALE305，2023ASCOGI，Abstract

286RATIONALE305所有患者全面OS獲益

——不論地域、基線、化療方案，所有亞組患者全面OS獲益Subgroup替雷+化療事件數(shù)/總數(shù)安慰劑+化療事件數(shù)/總數(shù)替雷+化療中位(95%CI)安慰劑+化療中位(95%CI)HR(95%CI)年齡<6581/17598/15719.3(13.9,24.2)12.3(11.5,14.6)0.67(0.50,0.89)≥6549/9963/11514.1(11.4,23.2)13.3(11.9,16.4)0.89(0.61,1.30)性別男性87/193121/20118.0(13.4,NE)12.7(11.8,14.6)0.70(0.53,0.92)女性43/8140/7115.3(10.4,22.5)12.5(11.5,17.0)0.88(0.57,1.35)地區(qū)東亞88/202113/20119.3(15.0,NE)13.9(12.3,17.7)0.70(0.53,0.93)其他地區(qū)42/7248/7110.2(7.5,15.0)10.7(7.9,12.3)0.84(0.56,1.27)種族亞洲88/202113/20119.3(15.0,NE)13.9(12.3,17.7)0.70(0.53,0.93)白人38/6445/6210.2(8.2,15.0)9.8()0.75(0.49,1.16)ECOGPS評分044/9844/8618.0(12.2,NE)14.0

(11.6,19.0)0.76(0.50,1.16)186/176117/18615.0(13.3,19.6)12.5(11.7,14.1)0.75(0.57,0.99)是否有腹膜轉(zhuǎn)移是68/11374/10911.7(9.6,14.1)11.5(9.8,12.3)0.81(0.58,1.13)否62/16187/16323.2(18.0,NE)14.0(12.5,19.0)0.67(0.48,0.93)研究者選擇的化療方案XELOX118/254149/25418.0(14.1,22.5)13.0(12.1,15.0)0.73(0.57,0.93)FP12/2012/189.8(6.1,NE)10.3(6.0,NE)0.87(0.39,1.93)既往是否接受過輔助/新輔助治療是15/3722/3821.3(11.4,NE)12.6(9.1,24.3)0.58(0.30,1.12)否115/237139/23416.4(13.3,19.6)12.7(12.1,15.0)0.77(0.60,0.99)是否有遠處轉(zhuǎn)移是130/270159/26816.4(13.8,19.6)12.6(12.0,14.4)0.76(0.60,0.95)原發(fā)灶部位胃食管結(jié)合部24/5135/5818.0(11.5,21.3)11.5(8.4,17.7)0.69(0.41,1.17)胃體106/223126/21417.2(13.8,24.2)13.0(12.2,15.2)0.75(0.58,0.97)0123FavorsTIS+chemo

FavorsPlacebo+chemo亞洲人群、非腹膜轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間分別達到19.3個月，23.2個月，令人鼓舞Moehleretal.,RATIONALE305，2023ASCOGI，Abstract

286RATIONALE305——22.3%的患者可持續(xù)緩解超過2年替雷利珠單抗聯(lián)合化療組中22.3%的患者可持續(xù)緩解超過2年。020406080100024681012141618202224262830Time(Months)Number

at

RiskTIS

+

chemo274236199130106745740312119128720Placebo

+

chemo272219176114895035251511542100Progression-freeSurvivalProbability(%)12-m

rate33.8%18.9%18-m

rate26.0%12.7%24-m

rate22.3%8.7%TIS

+

chemoPlacebo

+

chemoEvents,n(%)169(61.7)206(75.7)MedianPFS,months(95%CI)7.2(5.8,8.4)5.9(5.6,7.0)HR(95%CI)0.67(0.55,0.83)Moehleretal.,RATIONALE305，2023ASCOGI，Abstract

286RATIONALE-305——發(fā)生率≥20%的TEAEs替雷利珠單抗聯(lián)合化療與已知的安全譜一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。受試者多次發(fā)生一個不同級別的AE，將按照最嚴重的級別記錄。AE級別評估基于國家癌癥研究所-不良事件的通用術(shù)語標準NCI-CTCAE(5.0版)進行評估。AE術(shù)語使用藥物監(jiān)管事務(wù)醫(yī)學(xué)詞典24.0版進行編碼。簡寫:ALT,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;AST,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶;TEAE,治療期間發(fā)生的不良事件;WBC,白細胞Moehleretal.,RATIONALE305，2023ASCOGI，Abstract

286RATIONALE-305研究小結(jié)RATIONALE-305研究是一項全球、多中心、雙盲、隨機對照、III期臨床研究；化療方案與維持治療模式靈活，為胃癌患者制訂個體化治療策略提供保障；替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于胃癌一線PD-L1+患者：顯著改善OS,PFS,ORR，中位OS達17.2個月，顯著降低死亡風險26%；不論基線、地域、治療策略，所有亞組患者均從替雷利珠單抗治療獲益；長生存：東亞亞組患者刷新胃癌一線生存記錄，達最長OS19.3個月*；長緩解：22%的患者超過2年未出現(xiàn)疾病進展；臨床緩解患者中，約40%的患者持續(xù)緩解時間達到28個月。RATIONALE-305研究結(jié)果顯示：替雷利珠抗聯(lián)合化療有望為PD-L1陽性不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者的一線治療帶來更多希望。Moehleretal.,RATIONALE305，2023ASCOGI，Abstract

286納武利尤單抗CheckMate649研究信迪利單抗ORIENT16研究替雷利珠單抗RATIONAL305研究雷莫西尤單抗RAINBOW-Asia研究目錄曲妥珠單抗ToGA研究阿帕替尼DS8201DESTINY-Gastric01研究RC48C008研究胃癌免疫治療研究進展胃癌抗血管生成治療研究進展胃癌抗HER2靶向治療研究進展1.LuDetal.JBiolChem2003;278:43496–43507.2.ClarkeJMandHurwitzHI.ExpertOpinBiolTher2013;13:1187–1196.3.ChioreanEG,etal.AnnOncol.2015Jun;26(6):1230-1237.4.JavleM,etal.ClinCancerRes.2014;20(23):5875-81.VEGF-A，血管內(nèi)皮生長因子A；VEGFR，血管內(nèi)皮生長因子受體雷莫西尤單抗與VEGFR2特異性結(jié)合從而阻斷配體與VEGFR2的結(jié)合1,2臨床前模型數(shù)據(jù)表明:雷莫西尤單抗是全人源IgG1單克隆抗體，與人類VEGFR2的結(jié)合具有高度的親和力及特異性(Kd~50pM)1雷莫西尤單抗亦能夠抑制VEGF-C及VEGF-D與VEGFR2的結(jié)合2，因此靶向VEGFR-2相較僅阻斷VEGF-A（i.e.貝伐珠單抗）可能獲得更廣的抗血管生成和抗腫瘤活性3雷莫西尤單抗1.與VEGFR2的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合2.阻斷與VEGF-A結(jié)合3.阻斷VEGFR2的磷酸化血管通透性4.阻斷下游信號通路祖細胞遷移+動員存活增殖內(nèi)皮細胞細胞膜VEGFAVEGFR2圖片引自JavleM,etal.ClinCancerRes.2014;20(23):5875-81.4引用內(nèi)容僅供會議與會人員探討使用，不得轉(zhuǎn)發(fā)、傳播或做其他任何目的使用雷莫西尤單抗靶向VEGFR2，比僅阻斷VEGF-A可能獲得更廣的抗血管生成和抗腫瘤活性3RAINBOW-Asia研究

雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇二線治療亞洲晚期G/GEJ腺癌作為全球關(guān)鍵注冊臨床試驗RAINBOW的橋接研究，本研究納入包含中國（占比89%）、泰國、菲律賓和馬來西亞的患者。聯(lián)合主要終點：PFS和OS次要終點：TTP、ORR、DoR、安全性、患者報告結(jié)局雷莫西尤單抗8mg/kg第1,15天+紫杉醇80mg/m2第1,8,15天每28天為一周期安慰劑第1,15天+紫杉醇80mg/m2第1,8,15天每28天為一周期N=294N=146主要入組標準患有經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診的胃或胃食管結(jié)合部腺癌局部進展期（不可切除）或轉(zhuǎn)移性疾病至少有一個可測量病灶一線使用鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類聯(lián)合或不聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療期間或末次用藥后4個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展ECOGPS≤1N=440分層因素ECOGPS(0vs.1)腹膜轉(zhuǎn)移（是vs.否）DoR，緩解持續(xù)時間；ECOGPS，東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；TTP，至疾病進展時間；G/GEJ，胃或胃食管結(jié)合部隨機2:1中國患者：87%中國患者：92%直至疾病進展、無法耐受毒性、違背方案或撤回知情同意XuRH,etal.LancetGastroenterolHepatol.2021;6(12):1015-1024.雷莫西尤單抗+紫杉醇在以中國為主的研究人群顯示出

與全球注冊試驗RAINBOW一致的有效性CI，置信區(qū)間；HR，風險比；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；CR，完全緩解；PR，部分緩解；SD，疾病穩(wěn)定

29415359249420000146702383211111XuRH,etal.LancetGastroenterolHepatol.2021;6(12):1015-1024.29425919612877482811532111461258759382615765210PFS希冉擇?

+紫杉醇N=294安慰劑+紫杉醇N=146中位值（月）(95%CI)4.14

(3.71,4.30)3.15(2.83,4.14)HR(95%CI)0.765(0.613,0.955)p值0.0184希冉擇?

+紫杉醇N=294安慰劑+紫杉醇N=146中位值（月）(95%CI)8.71

(7.98,9.49)7.92(6.31,9.10)HR(95%CI)0.963(0.771,1.203)p值0.7426OS無進展生存率（%）總生存率（%）風險患者數(shù)希冉擇?

+紫杉醇安慰劑+紫杉醇風險患者數(shù)希冉擇?

+紫杉醇安慰劑+紫杉醇希冉擇?+紫杉醇N=294

安慰劑+紫杉醇N=146

總體緩解率（CR/PR）,%(95%CI)26.5(21.6,32.0)21.9(15.5,29.5)

疾病控制率（CR/PR/SD）,%(95%CI)76.9(71.6,81.6)72.6(64.6,79.7)緩解持續(xù)時間，中位值（95%CI）4.34個月（3.12-5.22）2.83個月（2.56-4.14）兩組間任何級別的不良事件的發(fā)生率相似，無預(yù)期外的不良事件XuRH,etal.LancetGastroenterolHepatol.2021;6(12):1015-1024.兩組間任意級別的TEAE發(fā)生率相似，3/4級別TEAE和SAE在希冉擇?+紫杉醇組略高，但導(dǎo)致死亡的TEAE發(fā)生率和因AE導(dǎo)致研究終止的比例均很低最常見的3/4級TEAE為：中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血發(fā)生率（%）希冉擇?+紫杉醇（N=293）安慰劑+紫杉醇（N=145）TEAE，治療期出現(xiàn)的不良事件；SAE，嚴重不良事件；AE，不良事件RAINBOW-Asia的中國人群分析：

PFS與OS達到預(yù)設(shè)終點，獲益與RAINBOW研究一致PTX，紫杉醇；RAM，雷莫西尤單抗；PBO，安慰劑；CI，置信區(qū)間；HR，風險比；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；CR，完全緩解；PR，部分緩解；SD，疾病穩(wěn)定張艷橋,等.RAINBOW-Asia的中國人群分析：一項ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療經(jīng)鉑類和氟尿嘧啶類藥物一線治療后疾病進展的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的3期研究.2021CSCO.雷莫西尤單抗

+紫杉醇N=257

安慰劑+紫杉醇N=135

總體緩解率（CR/PR）,%(95%CI)29.2

(23.7,35.2)23.0(16.2,31.0)

疾病控制率（CR/PR/SD）,%(95%CI)79.0

(73.5,83.8)74.1(65.8,81.2)無進展生存率（%）總生存率（%）PFSOS雷莫西尤單抗

+紫杉醇N=257安慰劑+紫杉醇N=135中位值，月4.173.15HR(95%CI)0.751(0.594,0.949)p值0.0169雷莫西尤單抗+紫杉醇N=257安慰劑+紫杉醇N=135中位值，月9.038.08HR(95%CI)0.942(0.746,1.190)p值0.6169RAINBOW-Asia研究小結(jié)RAINBOW-Asia是在以中國人群為主的東亞人群中進行的RAINBOW的橋接試驗，驗證了與全球注冊試驗RAINBOW一致的有效性，為首個在中國達到了其主要終點的晚期胃癌二線治療的3期研究1RAINBOW-Asia中國人群分析中，雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇治療顯示出與RAINBOW一致的有效性，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號2RAINBOW-Asia研究結(jié)果與全球研究RAINBOW共同證實了雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇在中國患者中的有效性和安全性，為中國晚期胃癌患者提供了二線治療新標準3-51.XuRH,etal.LancetGastroenterolHepatol.2021;6(12):1015-1024.2.張艷橋,等.RAINBOW-Asia的中國人群分析：一項ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療經(jīng)鉑類和氟尿嘧啶類藥物一線治療后疾病進展的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的3期研究.2021CSCO.3.WilkeH,etal.LancetOncol.2014;15(11):1224-35.4.中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）.胃癌診療指南2022. 5.中國腫瘤整合診治指南（CACA）2022——胃癌.

納武利尤單抗CheckMate649研究信迪利單抗ORIENT16研究替雷利珠單抗RATIONAL305研究雷莫西尤單抗RAINBOW-Asia研究目錄曲妥珠單抗ToGA研究阿帕替尼DS8201DESTINY-Gastric01研究RC48C008研究胃癌免疫治療研究進展胃癌抗血管生成治療研究進展胃癌抗HER2靶向治療研究進展晚期胃癌靶向治療：曲妥珠單抗開啟胃癌一線治療，ADC重塑HER陽性胃癌后線治療格局一線二線（無論HER2狀態(tài)）三線（無論HER2狀態(tài)）HER2陽性T-DXd/DS-8201RC48化療+曲妥珠單抗化療+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗阿帕替尼突破重圍——ToGA研究開啟胃癌治療靶向時代2010年5-FU或卡培他濱a+

順鉑

(n=290)584例符合所有入組條件的HER2-陽性晚期胃癌患者5-FU或卡培他濱a+

順鉑+

曲妥珠單抗(n=294)810例

HER2-陽性*(22.1%)3803例患者接受篩選Bang

JY,et

al.Lancet.2010,376:687-697.*IHC3+和

IHC2+且FISH陽性R延長主要研究終點OS2.7個月，HR=0.74，p=0.0046延長次要研究終點PFS1.2個月，HR=0.71，p=0.0002提高腫瘤緩解率12.8%OS數(shù)據(jù)PFS數(shù)據(jù)ORR數(shù)據(jù)

后線低迷——T-ACT研究證實曲妥珠跨線治療失??！一線接受曲妥珠單抗進展后

，

隨機分組

，紫杉醇

vs.

紫杉醇+曲妥珠Akitaka

Makiyama,et

al.JCO2020,38:1919-1927.阿帕替尼

N=176安慰劑N=91中位年齡(范圍),歲58(23–71)58(28–70)男性,n(%)132(75.0)69(75.8)ECOGPS評分,n(%)01

48(27.3)128(72.7)

15(16.5)76(83.5)原發(fā)病灶,n(%)胃胃食管結(jié)合部未知69(68.3)22(21.8)10(9.9)43(71.7)14(23.3)3(5.0)轉(zhuǎn)移器官數(shù)(>2),n(%)37(21.0)20(22.0)既往化療線數(shù),n(%)2≥3

116(65.9)60(34.1)

58(63.7)33(36.3)既往接受≥2線治療失敗的晚期胃癌患者ECOGPS0/1中國32個研究中心2011.1-2012.11(N=267)阿帕替尼850mgpo.QD,28天為1周期(N=176)安慰劑po.QD,28天為1周期(N=91)2:1交叉入組(N=14)共隨機入組273例患者，其中阿帕替尼組5例和安慰劑組1例因沒有啟動治療而被排除分層因素：轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量(≤2

vs.＞2)R阿帕替尼三線或后線治療晚期胃癌的中國隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床試驗入組患者中位年齡58歲阿帕替尼組ECOGPS0的患者比例相對高于安慰劑組，分別為27.3%v16.5%

(P=0.0674)主要終點：總生存(OS)和無進展生存(PFS)LiJ,etal.JClinOncol.2016;34(13):1448-1454.阿帕替尼關(guān)鍵臨床研究：中國NCT01512745研究阿帕替尼顯著延長OS和PFSn中位OS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑組914.7(3.6-5.4)OS阿帕替尼安慰劑P=0.01496.5月4.7月05101520250.20.40.60.81.0時間(月)30n中位PFS(95%CI),月P值HR(95%CI)阿帕替尼組1762.6(2.0-2.9)<0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑組911.8(1.4-1.9)PFS阿帕替尼安慰劑P<0.00012.6月1.8月05101520250.20.40.60.81.0時間(月)30基于該項研究結(jié)果，中國批準阿帕替尼用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，患者接受治療時應(yīng)一般狀況良好。2019CSCO胃癌診療指南I級推薦其用于ECOG體力狀態(tài)評分0~1分患者的三線治療LiJ,etal.JClinOncol.2016;34(13):1448-1454.然而,阿帕替尼的生存獲益隨著時間推移降低,且ORR無明顯改善;3/4級發(fā)生率超過50%阿帕替尼三線或后線治療晚期胃癌，不良反應(yīng)發(fā)生情況44OS阿帕替尼安慰劑P=0.01496.5月4.7月05101520250.20.40.60.81.0時間(月)30阿帕替尼ORR為2.8%，與安慰劑組(0%)相比無顯著差異(P=0.1695)ORR2.8%阿帕替尼的2年生存率接近安慰劑1.LiJ,etal.JClinOncol.2016;34(13):1448-1454.2.甲磺酸阿帕替尼片說明書不良反應(yīng)發(fā)生率(%)ANGEL：阿帕替尼的全球隨機III期研究篩選階段治療階段隨訪階段主要入組標準晚期/轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌既往≥2線標準化療失敗ECOGPS≤1阿帕替尼+BSC阿帕替尼700mgqd,po安慰劑+BSC匹配安慰劑qd,po主要終點OS(ITT人群)次要終點PFSORRDCRQoL安全性R2:1自基線起~28天28天為一個周期治療結(jié)束后患者分層因素：地區(qū)(亞洲vs.北美/歐洲)疾病可測量行既往雷莫蘆單抗使用治療線(3線或≥4線)治療直到疾病進展、毒性不耐受或撤銷同意允許患者在PD后繼續(xù)接受治療(基于研究者的決定)每2周期采用CT/MRI對腫瘤進行評估(RECIST1.1)RyuMH,KangYK,etal.ESMO2019.阿帕替尼組結(jié)果比預(yù)期差，安慰劑組結(jié)果比預(yù)期好中位隨訪出現(xiàn)事件的患者中位OSHR(95%CI)p值阿帕替(n=308)13.7月250(81.2%)5.8月0.93(0.74-1.15)0.4850安慰劑(n=152)12.1月119(78.3%)5.1月020406080100369121518212405.8月5.1月時間(月)生存概率阿帕替尼+BSC較安慰劑+BSC延長了患者的中位OS，但該結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，沒有到達主要終點ANGEL：未達到主要研究終點OSRyuMH,KangYK,etal.ESMO2019.阿帕替尼國內(nèi)研究主要終點陽性，但生存獲益隨著時間推移而降低；不良反應(yīng)發(fā)生率高，3/4級發(fā)生率超過50%國外研究ANGEL未達到主要終點OS，國內(nèi)國外研究結(jié)果未能體現(xiàn)一致性總體來看，雖然國內(nèi)指南推薦阿帕替尼用于晚期胃癌三線治療，但臨床仍需要新的治療方案阿帕替尼靶向治療小結(jié)DESTINY-Gastric01是一項開放標簽、多中心、隨機、II期研究，共納入187名患者，旨在評估T-DXd在亞洲患者中作為三線或后線治療的效果研究人群HER2表達的晚期胃癌或GEJ腺癌≥2種既往方案，必須包含氟嘧啶和鉑類藥物分期因素（主要隊列）地區(qū)（日本或韓國）ECOGPS（0或1）HER2狀態(tài)（IHC3+或IHC2+/ISH+）入組按照2：1隨機分配*治療直至出現(xiàn)疾病進展、不可耐受毒性或撤回同意伊立替康或紫杉醇化療N=62T-DXd

6.4mg/kg，q3wN

=

125主要隊列：HER2陽性（HC3+或IHC2+/ISH+）接受過曲妥珠單抗治療探索性隊列（HER2低表達）未接受過抗HER2治療隊列1：HER2（IHC2+/ISH-）T.DXd（N≈20）隊列2：HER2（IHC1+）T.DXd（N≈20）主要終點：由ICR評估的ORR(RECIST1.1)

次要終點：OS、DOR、PFS、DCR、ORR及安全性*根據(jù)國家（日本或韓國）、ECOG評分（0或1）和HER2狀態(tài)（得分為3+）對隨機化進行分層DESTINY-Gastric01：通過RCT證明抗HER2-ADC在胃癌中優(yōu)效OS數(shù)據(jù)的研究Shitaraetal.2020ASCO患者基線特征T-DXd組和化療組從年齡、性別、ECOG評分、原發(fā)部位和組織學(xué)分型等方面均相似，無顯著差異。T-DXd組（n=125）化療組（n=62）中位年齡（范圍）65.0（34.0

–

82.0）66.0（28.0

–

82.0）女性比例（%）24.024.2ECOG049.6%48.1%150.4%51.9%原發(fā)部位（%）胃86.4%88.7%胃食管結(jié)合部13.6%11.3%組織學(xué)分型（%）腸型71.261.3分散型22.429.0其它6.49.7與化療組相比，T-DXd組顯著提升3倍ORR，超過二線標準治療與化療組相比，T-DXd組ORR率顯著升高（51%vs14%，P<0.001），DOR顯著延長（11.3個月vs3.9個月）總生存期患者比例（%）患者比例（%）無疾病進展期死亡患者數(shù)/組例數(shù)中位OS，月（95%

Cl）T-DXd組62/12512.5（9.6～14.3）化療組39/628.4（6.9～10.7）HR

0.59（95%

Cl

0.39-0.88），P=0.01事件發(fā)生數(shù)/患者人數(shù)中位PFS，月（95%

Cl）T-DXd組73/1255.6（4.3-6.9）化療組36/623.5（2.0-4.3）HR

0.47（95%

Cl

0.31-0.71）T-DXd顯著提升總生存期至12.5個月，是首個OS超過1年的后線藥物研究顯示，與化療組相比，T-DXd組的總生存期顯著提升（12.5個月

vs.8.4個月）；且降低了41%死亡風險（95%CI0.39-0.88；P=0.01），12個月時OS率仍有52%；T-DXd組的PFS更高（5.6個月vs.3.5個月），降低了53%疾病進展風險（95%CI0.31-0.71），12個月時PFS率仍有30%T-DXd治療不良反應(yīng)發(fā)生率≥20%不良事件不良反應(yīng)，%T-DXdn=125化療n=62任何3級4級任何3級4級惡心63%5%0%47%2%0%中心粒細胞減少63%38%13%35%16%8%食欲下降60%17%0%45%13%0%貧血58%38%0%31%21%2%血小板減少39%10%2%6%2%2%白細胞減少38%21%0%35%8%3%精神萎靡34%1%0%16%0%0%腹瀉32%2%0%32%2%0%嘔吐26%0%0%8%0%0%便秘24%0%0%23%0%0%發(fā)熱24%0%0%16%0%0%脫發(fā)22%0%0%15%0%0%乏力22%7%0%24%3%0%淋巴細胞下降22%6%5%3%0%2%最常見的不良事件是中性粒細胞計數(shù)減少（T-DXd

vs化療組，51.2%

vs24.2%）、貧血（37.6%

vs22.6%)、白細胞計數(shù)減少（20.8%vs11.3%）和食欲下降（17%

vs13%）,T-DXd組中又12名患者(9.6%)出現(xiàn)相關(guān)間質(zhì)性肺病，T-DXd組發(fā)生了1例與藥物相關(guān)的死亡（非ILD）。T-DXd治療不良反應(yīng)在主要隊列陽性RCT研究中，T-DXd在HER2陽性人群（IHC3+，IHC2+/FISH+)：ORR51%，OS12.5m已在美國及日本獲批二線及以上HER2陽性胃癌適應(yīng)癥T-DXd的安全譜總體可管理，最常見AEs是胃腸道或者血液學(xué)不良事件ILD/非感染性肺炎大多為grade1-2，未出現(xiàn)ILD引起的死亡。應(yīng)根據(jù)試驗方案積極監(jiān)測，并通過劑量調(diào)整或停藥，糖皮質(zhì)激素，以及支持治療等方法管理DESTINY-Gastric01HER2+隊列小結(jié)抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)

RC48-C008研究維迪西妥單抗治療HER2過表達(IHC2+或3+)且既往接受過≥2種系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)的II期研究主要終點:?ORR(IRC評價)次要終點:?ORR(研究者評價),DOR,DCR,TTP,PFS,OS?不良事件統(tǒng)計假設(shè)：?零假設(shè)10%，目標ORR雙側(cè)95%CI下限10%，單側(cè)α=0.025，脫落率=10%關(guān)鍵入組標準:?中心實驗室確診的HER2過表達(IHC2+或3+)?經(jīng)組織學(xué)和/或細胞學(xué)確診的、無法經(jīng)手術(shù)切除的局部進展或轉(zhuǎn)移性胃癌(包括胃食管結(jié)合部腺癌)?既往≥2線全身化療后維迪西妥單抗?jié)M足了既往≥2種系統(tǒng)化療的HER2

IHC

2+或3+局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者迫切的臨床需求

，

提供了有效的治療選擇RC48-C008研究：RC48三線治療HER2

(2+/3

+)

胃癌篩選期28天RC48-ADC2.5

mg/kg

Q2W疾病進展、無法耐受研究藥物、主

動退出或死亡生存隨訪按RECIST1.1進行腫瘤評估每6周一次NCT03556345.總?cè)巳?/p>

(n=127)

IHC

2+

(n=61)

IHC

3+

(n=64)ORR,%(95%CI)24.4(17.2,32.8)23(13.2,35.5)26.6(16.3,39.1)?RC48-C008研究證實維迪西妥單抗對HER2IHC2+(無需FISH檢測)患者與IHC3+患者療效一致維迪西妥單抗拓展HER2陽性適應(yīng)人群26.6%24.4%23.0%30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%

0.0%aC008研究*：

接受RC48-ADC治療患者的ORRIHC3+IHC2+NCT03556345總?cè)巳篘=1