第九章緩釋制劑控釋

第九章緩釋制劑控釋每4小時(shí)服藥得血藥濃度示意圖A、最適宜治療濃度B、可能發(fā)生中毒得區(qū)域血藥濃度高時(shí)(峰),可能產(chǎn)生副作用,甚至中毒;低時(shí)(谷)在治療濃度下,不能顯現(xiàn)療效。緩釋、控釋制劑可持久地釋放藥物,減少用藥頻率,降低血濃峰谷現(xiàn)象,提高藥效和安全度。

1、緩釋制劑(sustained-releasepreparations)用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物,以達(dá)到長效作用得制劑。藥物釋放主要就是一級速度過程。注射型緩釋制劑,藥物釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月;口服劑型緩釋制劑得持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道得滯留時(shí)間,一般以小時(shí)計(jì)。2、控釋制劑(controlled-releasepreparations)

藥物能在預(yù)定得時(shí)間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放,使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍得制劑。廣義得控釋制劑包括控制釋藥得速度、方向和時(shí)間。如靶向制劑、透皮吸收制劑等。狹義得控釋制劑指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物得制劑。緩釋、控釋制劑與常規(guī)制劑比較3、《中國藥典》中控釋、緩釋制劑得定義緩釋制劑口服藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩慢地非恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔有所延長得制劑。控釋制劑口服藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時(shí)間有所延長得制劑。

4、緩釋、控釋制劑得特點(diǎn)⑴對半衰期短得或需要頻繁給藥得藥物,可以減少給藥次數(shù)。⑵使血藥濃度平穩(wěn),避免峰谷現(xiàn)象,有利于降低藥物得毒副作用,特別對于治療指數(shù)較窄得藥物。⑶減少用藥得總劑量可用最小劑量達(dá)到最大藥效。

5、不宜制成緩釋、控釋制劑得藥物⑴劑量很大(＞1g)、半衰期很短(1小時(shí))、半衰期很長(＞24小時(shí)),不能在小腸下端有效吸收得藥物。⑵口服緩釋制劑,一般要求藥物在整個消化道都能吸收。因此,具有特定吸收部位得藥物,制成口服緩釋制劑得效果不佳。⑶本身溶解度極差得藥物,吸收受其溶出限制,制成緩釋制劑也不一定有利。

9大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流6、緩釋、控釋制劑得缺點(diǎn)臨床應(yīng)用緩釋制劑治療疾病,劑量調(diào)節(jié)得靈活性降低,如果遇到某種特殊情況(如出現(xiàn)較大副反應(yīng)),往往不能立刻停止治療。有些國家增加緩釋制劑得品種規(guī)格,可緩解這種缺點(diǎn),如硝苯地平有20、30、40、60mg等品種。6、緩釋、控釋制劑得缺點(diǎn)緩釋制劑得設(shè)計(jì)往往就是基于健康機(jī)體得平均動力學(xué)參數(shù),當(dāng)疾病狀態(tài),藥物體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時(shí),不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。制備緩釋、控釋制劑所涉及得設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。第二節(jié)緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法

一、溶出原理二、擴(kuò)散原理三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合四、滲透壓原理五、離子交換作用

一、溶出原理由于藥物得釋放受其溶出速度得限制,溶出速度慢得藥物顯示出緩釋得性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式:dc/dt=KSCs式中dc/dt為溶出速度;S為固體藥物得表面積;Cs為在固體表面層形成得飽和溶液得濃度,即固體藥物得溶解度;k為溶出速度常數(shù)。藥物得吸收速度與k、S、Cs成正比。通過減小藥物得溶解度,降低藥物得溶出速度,可使藥物緩慢釋放,達(dá)到長效作用。一、溶出原理利用溶出原理達(dá)到緩釋作用得方法1、制成溶解度小得鹽或酯2、與高分子化合生成難溶性鹽3、控制粒子大小4、將藥物包藏于溶蝕性骨架中5、將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中

1、制成溶解度小得鹽或酯青霉素得普魯卡因鹽或二芐基乙胺鹽,藥效比青霉素鉀(鈉)鹽顯著延長。醇類藥物經(jīng)酯化后水溶性減小,藥效延長,如睪丸素丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯等,一般以油注射液供內(nèi)注射,藥物由油相擴(kuò)散至水相(液體),然后水解為母體藥物而產(chǎn)生治療作用,藥效約延長2～3倍。

2、

與高分子化合生成難溶性鹽鞣酸為高分子化合物,與生物堿類藥物可形成難溶性鹽,其藥效比母體藥物延長,例如N-甲基阿托品鞣酸鹽、丙咪嗪鞣酸鹽。鞣酸與增壓素形成得復(fù)合物得油注射液(混懸液),治療尿崩癥得藥效長達(dá)36～48小時(shí)。鞣酸與維生素B12形成得復(fù)合物,B12得作用也延長。聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖類化合物、多糖醛酸等與鏈霉素、新霉素、紫霉素均可結(jié)合成鹽,對淋巴系統(tǒng)具有親和力。由于淋巴循環(huán)緩慢,故這些鹽在體內(nèi)得藥效持續(xù)較久。2、

與高分子化合生成難溶性鹽海藻酸與毛果蕓香堿結(jié)合成得鹽在眼用膜劑中得藥效比毛果蕓香堿鹽酸鹽顯著延長。胰島素注射液,在人體有效時(shí)間極短,一般皮下注射,每日需注射四次。與魚精蛋白、鋅鹽結(jié)合成溶解度小得魚精蛋白鋅胰島素,藥效可維持18～24小時(shí)或更長。3、控制粒子大小當(dāng)藥物粒徑處于微粒狀態(tài)時(shí),根據(jù)Ostwaid-Freundlich式:

S1、S2分別就是半徑為r1、r2得藥物溶解度,σ為表面張力,ρ為固體藥物得密度,M為分子量,R為氣體常數(shù),T為絕對溫度。藥物溶解度隨粒徑減少而增加,故難溶性藥物得顆粒直徑增加可使其吸收減慢。3、控制粒子大小超慢性胰島素中所含胰島素鋅晶粒甚粗(大部分超過10μm),故其作用可長達(dá)30余小時(shí);含晶粒較小(不超過2μm)得半慢性胰島素鋅,作用時(shí)間則為12～14小時(shí)。4、將藥物包藏于溶蝕性骨架中用脂肪、蠟類等物質(zhì)為主要基質(zhì)制成得緩釋片。藥物溶于或混合于這些基質(zhì)中,其釋放速度與脂肪酸酯被水解得難易有關(guān)。棕櫚酸甘油酯對磺胺釋放速度得影響,按單、雙、三酯得順序而遞降,因三棕櫚酸甘油酯最不易被消化液水解。5、將藥物包藏于親水性膠體物質(zhì)中以親水膠體為骨架制成片劑,在體液中逐漸吸水膨脹,藥物逐漸擴(kuò)散到表面而溶于體液中。常用得親水膠體甲基纖維素、羧甲基纖維鈉、羥丙基淀粉、PVP、卡普波等。

二、擴(kuò)散原理藥物釋放以擴(kuò)散作用為主得類型⒈水不溶性膜材包衣得制劑⒉包衣膜中含有部分水溶性聚合物⒊水不溶性骨架片

1、水不溶性膜材包衣得制劑乙基纖維素包制得微囊或小丸就屬這類制劑。其釋放速度符合Fick’s第一定律:

dM/dt=ADKΔC/LdM/dt為釋放速度,A為面積,D為擴(kuò)散系數(shù),K為藥物在膜與囊心之間得分配系數(shù),L為包衣層厚度,ΔC為膜內(nèi)外藥物濃度差。若A、L、D、K與C保持恒定,則釋放速度就就是常數(shù),系零級釋放過程。若其中一個或多個參數(shù)改變,就就是非零級過程。2、包衣膜中含有部分水溶性聚合物乙基纖維素與甲基纖維素混合組成得膜材,就具有這種性質(zhì),其中甲基纖維素屬于水溶性聚合物。其釋放速度可用下式表示:

dM/dt=ADΔC/L式中各項(xiàng)參數(shù)得意義同前,與上式比較,少了K,這類藥物制劑釋放接近零級過程。膜控型緩釋、控釋制劑上述二種應(yīng)用擴(kuò)散作用得膜控型緩釋、控釋制劑?？色@零級釋藥,釋藥速度可通過改變聚合物得性質(zhì)以符合各種藥物及其臨床治療得需要。缺點(diǎn)貯庫型制劑中所含藥量比常規(guī)制劑大得多,因此,任何制備過程得差錯或損傷可因藥物貯庫得暴露而導(dǎo)致毒副作用。此外,對于植入型得給藥系統(tǒng),藥物釋放完后,必須將不溶性聚合物從體內(nèi)除去或取出。

3、水不溶性骨架片水不溶性骨架片中藥物釋放就是通過骨架中許多彎彎曲曲得孔道擴(kuò)散進(jìn)行得。該過程符合Higuchi方程:Q=[DS(P/λ)(2A-SP)t]1/2Q為單位面積在t時(shí)間得釋放量,D為擴(kuò)散系數(shù),P為骨架中得孔隙率,S為藥物在釋放介質(zhì)中得溶解度,λ為骨架中得彎曲因素,A為單位體積骨架中得藥物含量。假設(shè)方程右邊除t外都保持恒定,則可簡化為:Q=kHt1/2kH為常數(shù),即藥物釋放量與t1/2呈正比。骨架型緩釋、控釋制劑外層骨架中得藥物首先接觸介質(zhì),溶解,然后從骨架中擴(kuò)散出來,顯然,這類擴(kuò)散型緩釋制劑,骨架中藥物粒子溶出速率必須大于溶解藥物得擴(kuò)散速度。優(yōu)點(diǎn)制備容易,可用于釋放大分子量得藥物;缺點(diǎn)藥物不呈零級釋放。同時(shí),對植入劑型,藥物釋放后得空骨架必須從體內(nèi)取出。

二、擴(kuò)散原理利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用得方法1、包衣2、制成微囊3、制成不溶性骨架片劑4、增加粘度以減少擴(kuò)散速度5、制成植入劑6、制成藥樹脂7、制成乳劑

1、包衣將藥物小丸或片劑用阻滯材料包衣?？梢砸徊糠中⊥璨话?另部分小丸分別包厚度不等得衣層,包衣小丸得衣層崩解或溶解后,其釋藥特性與不包衣小丸相同,結(jié)果延長藥效。阻滯材料有腸溶材料和阻滯劑。2、制成微囊微囊膜為半透膜,在胃腸道中,水分可滲透進(jìn)入囊內(nèi),溶解囊內(nèi)藥物,形成飽和溶液,然后擴(kuò)散到囊外得消化液中而被機(jī)體吸收。囊膜得厚度、微孔得孔徑、微孔得彎曲度等決定藥物得釋放速度。3、制成不溶性骨架片劑以不溶性塑料,如無毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡膠等為骨架。影響釋藥速度得主要因素藥物得溶解度、骨架得孔率、孔徑和孔得彎曲程度。水溶性藥物較適于制備這類片劑,因?yàn)殡y溶性藥物釋放太慢。藥物釋放完后,骨架隨糞便排出體外。

3、制成不溶性骨架片劑不溶性骨架片劑得制備方法大致有三種①藥物與塑料混合;②將藥物粉末與塑料混勻,加入塑料得有機(jī)溶劑潤濕、拌勻,制成軟材,制粒;③將藥物溶于含塑料得有機(jī)溶劑溶液中,溶劑蒸發(fā)后成為藥物在塑料得固體溶液或藥物顆粒外層留一層塑料層,再制粒,壓片。

三種不同骨架片得釋藥示意圖

4、增加粘度以減少擴(kuò)散速度增加溶液粘度以延長藥物作用得方法主要用于注射液或其她液體制劑。如明膠用于肝素和維生素B12,PVP用于胰島素、腎上腺素、皮質(zhì)激素、垂體后葉激素、青霉素、局部麻醉劑、安眠藥、水楊酸鈉和抗組胺類藥物。CMC(1%)用于鹽酸普魯卡因注射液(3%)可使作用延長至約24小時(shí)。5、制成植入劑植入劑為固體滅菌制劑。系將不溶性藥物熔融后倒入模型中形成,一般不加賦形劑,用外科手術(shù)埋藏于皮下,藥效可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。例如孕激素得植入劑。6、制成藥樹脂陽離子交換樹脂與有機(jī)胺類藥物得鹽交換,或陰離子交換樹脂與有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽交換,即成藥樹脂。干燥得藥樹脂制成膠囊劑或片劑供口服用,在胃腸液中,藥物再被交換而釋放于消化液中。維生素B1、B2、B6、B12、C、煙酸、泛酸、葉酸和麻黃堿、阿托品、苯丙胺、異丙嗪等。只有解離型得藥物才適用于制藥樹脂。離子交換樹脂得交換容量甚少,故劑量大得藥物不適于制藥樹脂。藥樹脂外面,還可包衣,最后可制成混懸型緩釋制劑。7、制成乳劑對于水溶性得藥物,可將其溶液制成水/油型乳劑。以精制羊毛醇和植物油為油相。臨用時(shí)加入注射液,猛力振搖,即成水/油乳劑型注射劑。在體內(nèi)(肌內(nèi)),水相中得藥物向油相擴(kuò)散,再由油相分配到體液,因此有長效作用。

三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合生物溶蝕型給藥系統(tǒng)得釋藥特性則很復(fù)雜。某些骨架系統(tǒng),不僅藥物可從骨架中擴(kuò)散出來,而且骨架本身也處于溶解得過程。當(dāng)聚合物溶解時(shí),藥物擴(kuò)散得路徑長度改變,這一復(fù)雜性則形成移動界面擴(kuò)散系統(tǒng)。三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合優(yōu)點(diǎn)材料得生物溶蝕性能不會最后形成空骨架。缺點(diǎn)影響因素多,此類骨架系統(tǒng)釋藥動力學(xué)很難控制。

三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合制備生物溶蝕型緩釋制劑得另一種方法就是通過化學(xué)鍵將藥物和聚合物直接結(jié)合。藥物通過水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來。此類系統(tǒng)載藥量很高,而且釋藥速率較易控制。三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合結(jié)合擴(kuò)散和溶蝕得第三種方法就是采用膨脹型控釋骨架。這種類型系統(tǒng),藥物溶于聚合物中,聚合物為膨脹型得。首先水進(jìn)入骨架,藥物溶解,從膨脹得骨架中擴(kuò)散出來,其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分得大小。由于藥物釋放前,聚合物必須先膨脹,這種系統(tǒng)通?？蓽p小突釋效應(yīng)。四、滲透壓原理利用滲透壓原理制成得控釋制劑,能均勻恒速地釋放藥物,比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。滲透泵型片劑得構(gòu)造片心為水溶性藥物和水溶性聚合物或其她輔料制成,外面用水不溶性得聚合物例如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯醋酸乙烯共聚物等包衣,成為半滲透膜殼,水可滲進(jìn)此膜,但藥物不能。一端殼頂用適當(dāng)方法(例如激光)開一細(xì)孔。滲透泵型片劑得原理滲透泵型片劑當(dāng)與水接觸后,水即通過半滲透膜進(jìn)入片心,使藥物溶解成為飽和溶液,滲透壓約4053～5