《藥物代謝動力學(xué)》課件

藥物代謝動力學(xué)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程系統(tǒng)講解藥代動力學(xué)基本概念及臨床應(yīng)用藥物代謝動力學(xué)簡介發(fā)展歷史20世紀(jì)50年代形成系統(tǒng)理論學(xué)科定義研究藥物在體內(nèi)時(shí)間-濃度變化規(guī)律臨床意義指導(dǎo)合理用藥和個(gè)體化治療藥代動力學(xué)的四大過程吸收藥物進(jìn)入血循環(huán)分布藥物在體內(nèi)各組織分配代謝藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化排泄藥物從體內(nèi)清除基本術(shù)語解釋半衰期(t1/2)藥物濃度降低一半所需時(shí)間清除率(CL)單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血容量表觀分布容積(Vd)藥物總量與血藥濃度比值生物利用度(F)藥物進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的比例藥物吸收機(jī)制被動擴(kuò)散脂溶性藥物順濃度梯度通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)需載體協(xié)助逆濃度梯度運(yùn)輸易化擴(kuò)散通過膜蛋白順梯度加速通過內(nèi)吞作用細(xì)胞膜凹陷吞入藥物影響吸收的因素分子結(jié)構(gòu)分子量大小影響膜通透性溶解性水溶性影響溶出速率pH值影響藥物離子化程度胃腸動力影響與腸壁接觸時(shí)間給藥途徑直接決定吸收部位和速率口服給藥及首過效應(yīng)1口服吸收主要在小腸吸收肝臟代謝經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟首過效應(yīng)生物利用度降低其他給藥途徑與吸收注射給藥靜脈:100%生物利用度肌肉:快速吸收入血皮下:吸收緩慢持久局部給藥皮膚:透皮吸收緩慢吸入:肺部大表面積快速吸收黏膜:避免首過效應(yīng)吸收動力學(xué)模型零級動力學(xué)單位時(shí)間吸收量恒定一級動力學(xué)吸收率與藥物濃度成正比米氏動力學(xué)高濃度時(shí)趨于飽和藥物分布基本概念血液循環(huán)初始分布在血漿中組織轉(zhuǎn)運(yùn)通過血-組織屏障細(xì)胞分布進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)外液平衡建立達(dá)到動態(tài)平衡狀態(tài)4分布容積（Vd）的意義血漿蛋白結(jié)合與分布結(jié)合蛋白白蛋白結(jié)合酸性藥物結(jié)合特性可逆性、飽和性、選擇性藥效影響僅游離型發(fā)揮藥效藥物相互作用競爭結(jié)合位點(diǎn)引起置換影響分布的因素藥物理化性質(zhì)脂溶性增加穿透能力離子化程度降低膜通透性組織特性血流量決定分布速率組織親和力影響濃度病理狀態(tài)炎癥增加血管通透性肝腎疾病改變清除能力血腦屏障與胎盤屏障血腦屏障緊密連接阻止藥物通過脂溶性藥物較易穿透特殊轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主動轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤屏障保護(hù)胎兒免受藥物傷害小分子脂溶性藥物可通過妊娠晚期屏障功能減弱組織儲存與再分布初始分布藥物首先分布至血流豐富組織儲存積累脂溶性藥物在脂肪組織儲存緩慢釋放儲存藥物逐漸釋放回血液再分布濃度梯度變化導(dǎo)致分布模式改變藥物代謝概述藥物代謝是體內(nèi)將外源物質(zhì)轉(zhuǎn)化為更易排泄形式的過程主要目的是減少藥物脂溶性，增加水溶性便于排泄一期反應(yīng)（功能化反應(yīng)）1氧化反應(yīng)CYP450介導(dǎo)羥基化、脫烷基化還原反應(yīng)羰基、偶氮鍵等被還原3水解反應(yīng)酯鍵、酰胺鍵斷裂二期反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）葡萄糖醛酸化最常見結(jié)合反應(yīng)硫酸化高親和低容量反應(yīng)乙?；嬖诳炻x表型甲基化增加脂溶性的結(jié)合反應(yīng)CYP450酶家族CYP3A4代謝50%以上臨床藥物1CYP2D6多態(tài)性顯著，精神類藥物CYP2C9華法林等抗凝藥代謝CYP1A2咖啡因、茶堿代謝代謝影響因素遺傳因素基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性差異民族種族間存在差異環(huán)境因素酶誘導(dǎo)劑加速代謝酶抑制劑減慢代謝生理病理因素年齡影響酶表達(dá)水平肝病降低代謝能力藥物代謝表型差異快代謝型中間代謝型正常代謝型慢代謝型肝臟與主要代謝器官75%肝臟藥物代謝主要器官20%腸道首過效應(yīng)重要部位5%其他組織腎臟、肺、皮膚等首過效應(yīng)與肝首過清除1腸道代謝CYP3A4在腸壁中表達(dá)門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)藥物經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟肝臟代謝大量藥物被肝酶降解4生物利用度降低口服劑量遠(yuǎn)大于靜脈劑量藥物排泄途徑腎臟排泄主要排泄途徑，水溶性藥物膽汁排泄分子量大于300Da藥物其他途徑肺、汗液、乳汁、唾液腎臟排泄機(jī)制腎小球?yàn)V過非蛋白結(jié)合型藥物通過1腎小管分泌主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入小管腔腎小管重吸收脂溶性藥物被重吸收3排泄影響因素尿液pH值影響離子型藥物重吸收腎功能狀態(tài)腎小球?yàn)V過率決定清除速度競爭性轉(zhuǎn)運(yùn)藥物間爭奪轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主動分泌有機(jī)陰離子/陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體藥代動力學(xué)參數(shù)時(shí)間(小時(shí))血藥濃度半衰期的定義與意義定義血藥濃度降至50%所需時(shí)間計(jì)算方法t1/2=0.693×Vd/CL臨床意義指導(dǎo)給藥間隔時(shí)間設(shè)定穩(wěn)態(tài)達(dá)成需要4-5個(gè)半衰期清除率（CL）4-8肝臟CL正常肝臟血流量范圍(L/min)1-2腎臟CL正常腎小球?yàn)V過率范圍(L/min)80-120總CL健康成人值(mL/min)藥物蓄積與穩(wěn)定狀態(tài)首次給藥達(dá)峰值后逐漸消除重復(fù)給藥波動范圍逐漸變窄3達(dá)到穩(wěn)態(tài)4-5個(gè)半衰期后穩(wěn)定維持穩(wěn)態(tài)吸收量=消除量藥動學(xué)模型單室模型將人體視為均一分布空間一級消除動力學(xué)適用于分布迅速完成藥物多室模型中心室與外周室藥物交換考慮組織分布差異更準(zhǔn)確描述復(fù)雜藥物動態(tài)藥時(shí)曲線及AUC時(shí)間(小時(shí))口服給藥靜脈給藥藥動學(xué)線性與非線性線性藥動學(xué)劑量增加，AUC等比例增加非線性藥動學(xué)消除能力飽和，清除率降低米氏動力學(xué)高劑量時(shí)遵循零級動力學(xué)臨床風(fēng)險(xiǎn)小劑量增加可能毒性顯著增加生物利用度（F）定義藥物進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)比例靜脈注射F=100%口服藥物F通常<100%計(jì)算方法F=(AUC口服×D靜脈)/(AUC靜脈×D口服)AUC:血藥濃度-時(shí)間曲線下面積D:給藥劑量生物等效性研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)交叉試驗(yàn)，健康志愿者參數(shù)比較Cmax、AUC、Tmax等指標(biāo)對比等效標(biāo)準(zhǔn)測試/參比制劑比值在80-125%范圍內(nèi)臨床意義支持仿制藥替代原研藥藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法血漿/尿液樣本收集，特定時(shí)間點(diǎn)采樣策略高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）是藥物濃度分析金標(biāo)準(zhǔn)血藥濃度監(jiān)測（TDM）血樣采集峰谷濃度測定濃度分析特異性檢測方法結(jié)果判讀與治療窗比較劑量調(diào)整優(yōu)化用藥方案藥代動力學(xué)的個(gè)體差異年齡老年人清除率下降性別激素水平影響代謝酶體重肥胖改變分布容積基因型代謝酶多態(tài)性4疾病狀態(tài)肝腎功能影響清除妊娠與哺乳對藥動學(xué)影響妊娠期變化血容量增加,蛋白結(jié)合降低肝代謝活性增強(qiáng)腎小球?yàn)V過率升高哺乳期考量脂溶性藥物易進(jìn)入乳汁酸性藥物乳汁濃度低高分子量藥物轉(zhuǎn)運(yùn)少特殊人群的藥動學(xué)考量兒童藥物代謝能力不成熟分布容積與成人不同需按體重/體表面積調(diào)整老年人肝腎功能下降蛋白結(jié)合率降低多藥聯(lián)用風(fēng)險(xiǎn)高肝腎功能不全清除率顯著降低半衰期延長需減量或延長給藥間隔臨床劑量調(diào)整原則個(gè)體化用藥根據(jù)患者特點(diǎn)調(diào)整劑量器官功能評估肝腎功能決定清除能力負(fù)荷量與維持量根據(jù)分布容積與清除率計(jì)算給藥間隔基于半衰期與最低有效濃度治療藥物監(jiān)測窄治療指數(shù)藥物必要藥物-藥物相互作用（DDI）代謝相互作用CYP450酶抑制或誘導(dǎo)蛋白結(jié)合相互作用競爭性置換增加游離藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用P-糖蛋白抑制改變吸收排泄藥動學(xué)與藥效學(xué)的關(guān)系血藥濃度藥效反應(yīng)%個(gè)體化用藥原則患者評估年齡、體重、肝腎功能劑量計(jì)算根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)調(diào)整3治療監(jiān)測血藥濃度與療效評估方案優(yōu)化根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量華法林案例分析藥動學(xué)特點(diǎn)口服吸收良好，高蛋白結(jié)合率>99%代謝特性CYP2C9多態(tài)性影響代謝速率監(jiān)測要點(diǎn)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)指導(dǎo)劑量相互作用蛋白結(jié)合和CYP酶途徑多種相互作用苯妥英鈉案例分析1吸收特點(diǎn)溶解度低，吸收緩慢不完全2分布特性血漿蛋白結(jié)合率90%，游離型有效3代謝特點(diǎn)非線性藥動學(xué)，高濃度時(shí)飽和4治療監(jiān)測治療窗窄，需監(jiān)測血藥濃度藥動學(xué)前沿與新技術(shù)微型劑量研究亞治療劑量預(yù)測藥動學(xué)特性藥物基因組學(xué)基因檢測預(yù)測代謝表型生理藥動學(xué)模型基于器官生理參數(shù)的模擬人工智能應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測藥物相互作用藥代動力學(xué)常見誤區(qū)半衰期與作用持續(xù)時(shí)間兩者不完全等同受藥效學(xué)特性影響生物利用度與吸收率吸收率高不等于生物利用度高首過效應(yīng)可顯著降低