藥理學教學（汕頭大學）妊娠和哺乳期婦女用藥-ydniu

妊娠和哺乳期婦女用藥背景孕婦用藥的普遍性：

醫(yī)師處方用藥---82%

自行購藥服用---65%

至少用過1種以上的藥物---92%

用過10種以上的藥物---4%焦慮、煩燥---鎮(zhèn)靜、安眠藥環(huán)境污染、流產(chǎn)先兆---保胎藥感染、感冒---抗生素妊娠高血壓---降壓、利尿藥妊娠糖尿病---降糖藥背景1949年---己烯雌酚〔DES〕，預(yù)防“妊娠毒血癥，早產(chǎn)、過期妊娠、死產(chǎn)及不明原因的新生兒死亡〞。60年代，發(fā)現(xiàn)曾服己烯雌酚的孕婦所生的女兒青春期發(fā)生陰道腺病，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)殛幍劳该骷毎?。用藥平安的重要?0年代鏈霉素---導致新生兒聽神經(jīng)損害抗甲狀腺藥物---導致新生兒甲狀腺腫大60年代前人們普遍認為，胎盤屏障作用可保護胎兒不受藥物的影響?！胺错懲（暩淖兞诉@一觀點，喚醒大家重視孕期用藥問題。方舟子：“反響停〞悲喜劇Frances

Oldham

KelseyFrancesO.KelseyreceivesthePresident'sAwardforDistinguishedFederalCivilianServicefromPresidentJohnF.Kennedy,1962“反響停〞Distaval事件1957年，“鎮(zhèn)靜催眠劑〞德國上市；風行歐洲各國和加拿大〔聯(lián)邦德國一個月賣出了1噸〕；一美國小公司〔梅里爾公司〕獲得“反響停〞的經(jīng)銷權(quán)，1960年向FDA提出上市銷售的申請；剛到FDA工作一個月的Frances

Oldham

Kelsey負責審批。她發(fā)現(xiàn)：“反響停〞對人有非常好的催眠作用，但動物催眠效果不明顯；Frances

Oldham

Kelsey堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司非常不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國?柳葉刀?上報告“反響停〞能導致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反響停〞在世界各國陸續(xù)被強制撤回；梅里爾公司也撤回了申請；研發(fā)“反響停〞的德國公司ChemieGrünenthal被迫倒閉〔1.1億西德馬克〕〔三鹿奶粉事件---“三鹿重出江湖〞〕；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。合計：12，000---16，000妊娠和哺乳期合理用藥---保證母嬰平安妊娠期母體生理性改變

一、妊娠期藥動學特點（一）藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學（二）藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運（三）藥物在胎兒體內(nèi)過程〔一〕藥物在妊娠母體內(nèi)藥動學1、吸收胃酸分泌減少---弱酸性藥物胃排空時間延長，胃腸道平滑肌張力減退，蠕動減慢減弱---口服藥：吸收延緩，tmax延長，Cmax下降早孕頻吐，口服吸收易受影響2、分布：藥物分布容積增加妊娠期血容量增加35-50%，血漿比紅細胞增加多，血液稀釋，無其他藥代動力學變化時，血藥濃度↓，那么需要↑藥量 游離型藥物比例↑---血漿白蛋白相對↓，蛋白結(jié)合位點↓，而很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素占據(jù)，故游離藥物濃度↑。體外試驗游離型增加的常用藥3、代謝〔生物轉(zhuǎn)化〕：肝藥酶活性↑，藥量那么須加大。如：苯妥英鈉，苯巴比妥，卡馬西平等4、排泄---經(jīng)腎排除的藥物消除加快心搏出量和腎血流量增加，腎小球濾過率增加。妊娠高血壓癥：腎功能受影響，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積?！捕乘幬镌谔ケP的轉(zhuǎn)運在妊娠的整個過程中，母體-胎盤-胎兒“生物學和藥代動力學〞一體化胎盤---是將母體血和胎兒血隔開的屏障

1.轉(zhuǎn)運部位：血管合體膜合體滋養(yǎng)細胞基底層+絨毛間質(zhì)+毛細血管內(nèi)皮藥物轉(zhuǎn)運與膜面積呈正相關(guān)，與厚度呈負相關(guān)隨妊娠進展，面積增加，膜變薄，轉(zhuǎn)運加快。簡單擴散:如CO2、O2、水、鈉、鉀等易化擴散:如葡萄糖等主動轉(zhuǎn)運:如氨基酸、水溶性Vit、鈣、鐵等胞飲作用:如蛋白質(zhì)類、病毒、抗體等膜孔/細胞間隙：少，分子量小于100可通過

胎盤藥物轉(zhuǎn)運方式胎盤的有效膜面積、厚度、血流量影響藥物轉(zhuǎn)運早期：胎盤厚，藥物難擴散；晚期：胎盤薄疾病影響胎盤轉(zhuǎn)運，如合并子癇，糖尿病等全身性疾患，胎盤可能發(fā)生病理組改變，胎盤屏障受到破壞藥物的脂溶性；藥物分子的大??；藥物的解離程度；與蛋白的結(jié)合力。藥物通過胎盤時的影響因素

藥物在胎盤中的分布隨著妊娠時間的增加，臍血流量增加，藥物在胎盤內(nèi)分布量增加代謝胎盤可代謝某些藥物，藥物活性降低〔三〕藥物在胎兒體內(nèi)過程1、吸收：胎盤屏障〔大多數(shù)〕〔游離型藥物〕羊水腸道循環(huán)〔胎兒吞飲羊水，使羊水中藥物經(jīng)胎兒胃腸道吸收，由尿排出〕游離藥物為主大局部經(jīng)胎盤-臍靜脈血轉(zhuǎn)運的藥物，在未進入胎兒全身循環(huán)前須過肝臟，因此胎兒體內(nèi)也存在首過消除2、分布肝內(nèi)藥物分布較多〔60-80%血流入肝〕血腦屏障較差〔易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)〕血漿蛋白含量較低〔進入組織的游離型藥物增多〕脂肪少〔影響脂溶性藥物分布〕**臍靜脈血還經(jīng)門脈或靜脈導管進入下腔靜脈，到達右心房〔藥物肝內(nèi)代謝減少〕，藥物直達心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度增高。母體快速靜脈給藥時候應(yīng)予以重視。3、代謝〔生物轉(zhuǎn)化〕肝臟酶活僅為成人的30%-60%種類少，活性低生物轉(zhuǎn)化功能低，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏，對某些藥物解毒能力差。如：水楊酸鹽、氯霉素〔四〕藥物對胎兒的影響二、妊娠期臨床用藥〔一〕不同孕期的用藥特點〔二〕妊娠期用藥的臨床評價〔一〕不同孕期的用藥特點3．胎兒期妊娠3個月至足月，胎兒發(fā)育最后階段，器官形成大體完成。此期除中樞神經(jīng)系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)可因有害藥物致畸外，其他器官多不致畸；但致畸因素長期作用也可影響胎兒的生理功能和發(fā)育成長?！捕橙焉锲谟盟幍呐R床評價1.藥物對胎兒的危害---FDA根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗及藥物對妊娠婦女的治療獲益和胎兒的潛在危險進行評估，將藥物分為：〔一〕妊娠全期禁用的藥物3.孕激素

孕激素類d4.降糖藥

胰島素b氯磺丙脲d苯磺丁脲d5.甲狀腺激素

降鈣素b表1妊娠頭3個月用藥參考應(yīng)避免使用的藥物（肯定產(chǎn)生損害）僅在必需時使用的藥物（有潛在的損害）盡可能避免或減少使用的藥物（可能產(chǎn)生損害）沙立度胺孕激素雄激素雌激素口服避孕藥促進蛋白合成藥雄激素樣藥（用于增加食欲和體重）秋水仙堿環(huán)磷酰胺四環(huán)素類煙堿（尼古?。┍奖奉惪拱┧幬锟诜鼓幇捅韧姿猁}類卡馬西平氯霉素氯喹多粘菌素E可的松類氟哌啶醇卡那霉素甲硝唑萘啶酸去甲阿米替林苯妥英撲米酮丙基硫氧嘧啶奎尼丁利血平鏈霉素噻嗪類利尿藥萬古霉素紫霉素制酸藥阿司匹林呋噻米慶大霉素吲哚美辛鐵鹽鋰鹽煙酰胺口服降血糖藥磺胺甲基異惡唑弱安定類甲氧芐啶維生素C（大劑量）維生素D（大劑量）2.妊娠期用藥原那么：單藥有效那么不聯(lián)合用藥有老藥〔療效肯定〕不用新藥小劑量有效那么防止大劑量早孕期間防止使用C、D類藥物如病情急需用對胎兒有危害大的藥物，先終止妊娠再用藥有A不選B類；選A、B不選C、D；無藥可選才C、D

3.藥物對胎兒的不良影響5〕其他不良影響氨基糖苷類抗生素---胎兒永久性耳聾、腎臟損害四環(huán)素---妊娠5個月后用，嬰兒牙齒黃染，骨生長障礙噻嗪類利尿藥---死胎，胎兒電解質(zhì)紊亂，血小板減少氯喹---視神經(jīng)損害，智力障礙、驚厥氯丙嗪---長期應(yīng)用，視網(wǎng)膜病變過量Vit.D---新生兒血鈣過高，智障缺乏Vit.A---白內(nèi)障氯霉素---灰嬰綜合癥三、妊娠期常用藥物1、抗感染藥物〔2〕抗病毒藥病毒唑〔利巴韋林〕，不確定阿昔洛韋〔B〕、齊多夫定〔C〕，治療孕婦獲得性免疫系統(tǒng)缺陷癥〔AIDS〕效果明顯〔3〕抗真菌藥克霉唑〔B〕、咪康唑〔C〕、兩性霉素〔B〕、制霉菌素---白色念球菌感染〔4〕抗寄生蟲藥甲硝唑---有爭議氯喹優(yōu)于奎寧1〕抗高血壓藥：〔5%～10%并發(fā)高血壓或子癇癥〕β受體阻斷劑〔C〕：普萘洛爾、阿替洛爾〔半衰期長，對血壓控制穩(wěn)定〕α受體阻斷劑〔C〕：哌唑嗪；鈣拮抗劑〔C〕中樞作用降壓藥〔B〕：甲基多巴、可樂定禁用噻嗪類利尿藥〔C〕---可致畸，可致水電解質(zhì)平衡失調(diào)2、作用于心血管系統(tǒng)的藥物3〕抗凝血和溶血栓藥：妊娠是一種高凝狀態(tài)，靜脈血栓是一種主要并發(fā)癥；肺栓塞是孕婦死亡的常見原因香豆素類〔X〕---致畸、禁用肝素〔C〕---通不過胎盤屏障，對胎兒平安，但分娩時應(yīng)減少劑量，同時監(jiān)測凝血酶原時間，出血傾向可用魚精蛋白對抗1〕鎮(zhèn)痛藥嗎啡〔B〕能通過胎盤屏障，孕婦長期使用、嗎啡成癮者，新生兒可出現(xiàn)戒斷病癥哌替啶---對新生兒的影響與藥量及用藥至胎兒娩出時間的間隔有關(guān)，應(yīng)防止引起新生兒呼吸抑制2〕解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體類抗炎藥---多屬B、C類，后期〔28周后〕為D類，因干擾血小板血栓素A2合成，易引起產(chǎn)后出血3、作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物1〕糖皮質(zhì)激素類：哮喘、結(jié)締組織病、需要免疫抑制劑治療的患者，常需使用糖皮質(zhì)激素氫化可的松注射液---用于緊急狀態(tài)潑尼松---支氣管哮喘、膠原病治療地塞米松---早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合癥〔RDS〕4、影響內(nèi)分泌及代謝藥2〕性激素類藥物：性激素：雄性、雌性激素均不能用〔如乙烯雌酚〕因孕激素缺乏致流產(chǎn)者，可選擇天然孕激素(黃體酮)短期治療3〕降血糖：胰島素〔B〕磺酰脲類---致畸雙胍類---不良反響重，禁用5、其他藥物四、分娩期臨床用藥產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用：最常用：哌替啶〔局部麻醉或硬膜外麻醉〕不宜用：阿片類、嗎啡類〔中樞抑制，引起呼吸窘迫〕防止子癇抽搐藥物首選：硫酸鎂〔靜脈滴注〕解除痙攣、降低血壓毒性反響：膝反射消失---全身肌肉張力降低---呼吸、心肌抑制---死亡**定期檢查膝反射，呼吸≥16次/分，尿量>25ml/h，24h尿量>600ml，準備好鈣拮抗劑，做好解毒準備五、哺乳期臨床合理用藥1、藥物在乳汁中的排泄

大多藥物能從乳汁排出，并能在乳汁中測出一般藥物在乳汁中的濃度低，小于母親攝取量的1%-2%。紅霉素、卡馬西平、地西泮和巴比妥酸鹽等除外。

影響藥物經(jīng)乳汁進入嬰兒體內(nèi)的因素1〕母體的血漿藥物濃度；2〕藥物從母體的乳汁中轉(zhuǎn)運的能力；3〕嬰兒吸允的乳量一般，藥物分子量<200，脂溶性較高，蛋白結(jié)合率低〔游離型〕、弱堿性那么易于在乳汁中排泄。藥物在新生兒體內(nèi)蓄積的因素1、新生兒血漿蛋白含量低2、血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力低3、肝功能不健全4、腎小球濾過率低5、早產(chǎn)兒脂肪含量少2、哺乳期婦女用藥本卷須知1、選藥慎重，權(quán)衡利弊藥物對母親及嬰兒有危害和影響，藥權(quán)衡利弊假設(shè)用藥弊>利：停藥/選用其他藥物及治療措施利>弊：謹慎應(yīng)用，小劑量，短療程，注意不良反響3、乳母禁用或慎用的藥物1.抗感染藥物〔1〕青霉素(常用)：較少進入乳汁，偶爾造成嬰兒過敏〔2〕紅霉素〔禁用〕：乳汁中排泄量較大，靜脈滴注時乳汁濃度較血藥濃度高4-5倍〔2〕卡那霉素〔禁用〕：可致嬰兒中毒〔3〕四環(huán)素〔禁用或慎用〕：可致嬰兒永久性牙齒變色，進入乳汁的藥物濃度低，但長期使用應(yīng)停止哺乳〔4〕氯霉素〔禁用〕：灰嬰綜合癥、骨髓抑制〔5〕克林霉素/氯潔霉素〔禁用〕：致嬰兒血樣腹瀉，引起結(jié)腸炎鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮卓類---嬰幼兒極為敏感，在嬰幼兒體內(nèi)排泄較慢，在乳汁中含量較低，但對早產(chǎn)兒乳母應(yīng)慎用；可致新生兒呼吸抑制、體溫過低、進食不佳。如：地西泮〔安定〕、硝西泮〔硝基安定〕。大劑量應(yīng)用時，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)巴比妥類---乳汁中含量低，長期使用可致嬰兒嗜睡、鎮(zhèn)靜，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)3.神經(jīng)系統(tǒng)藥4.鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥5.心血管及血液系統(tǒng)用藥地高辛、普萘洛爾阿替洛爾---乳汁中含量高，慎用肝素---不進入乳汁〔分子量大〕華法林---乳汁中含量低6.其他藥物---禁用藥物3、乳母慎用的藥物異煙肼---經(jīng)常觀察嬰兒有無副作用，如維生素B6缺乏及肝炎等跡象水合氯醛---致嬰兒嗜睡抗高血壓藥---利血平的乳汁含量較高瀉藥---番瀉葉引起嬰兒腹瀉；酚酞、蘆薈對嬰兒無影響甾體激素類---孕激素及雌激素可使小兒乳腺脹大避孕藥---多含激素，嬰兒較為敏感，且影響母乳成分乙醇---大劑量有影響藥名乳汁中含量對乳兒影響哺乳期婦女青霉素類少無可用頭孢菌素類少無可用氨荃糖甙類少無可用大環(huán)丙酯類中可用（注意劑量）氯霉毒多灰嬰綜合癥禁用四環(huán)素多乳齡受損、琺瑯質(zhì)發(fā)育不全、黃齒禁用林可霉素多無有害報道慎用磺胺類品種不同濃度不同G-6PD缺乏可發(fā)生貧血、胎兒血型不合者增加核黃疸機會慎用、長效制劑禁用異煙肼多未肯定有害長期抗結(jié)核者停止哺乳酒精微鎮(zhèn)靜、假庫欣綜合癥偶可用少量甲硝唑多對乳兒安全尚未肯定慎用奎寧多偶見血小板減少慎用氯喹無可用I131非常明顯永久性甲狀腺功能喪失禁用藥名乳汁中含量對乳兒影響哺乳期婦女硫脲類嘧啶多甲狀腺功能低下禁用地西泮中鎮(zhèn)靜慎用碳酸鋰1/3~1/2血漿量肌無力、低溫紫紺禁用苯巴比妥多產(chǎn)生肝微粒體酶、鎮(zhèn)靜小量可用苯妥英鈉小