第七章擬腎上腺素藥和抗腎上腺素

第七章擬腎上腺素藥和抗腎上腺素腎上腺素受體按其對遞質(zhì)或?qū)M腎上腺素藥反應(yīng)性地不同,分為α與β兩種類型、1、α受體得亞型

α1受體α2受體得功能

2、β受體得亞型

β1受體:β2受體

受體分類α1受體α1受體:主要存在于突觸后膜,分布在大多數(shù)由神經(jīng)支配得血管平滑肌、擴(kuò)瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌與心臟得效應(yīng)細(xì)胞上。α1受體激動(dòng)時(shí)得表現(xiàn):皮膚粘膜與血管與內(nèi)臟血管收縮,外周阻力增大,血壓上升,瞳孔收縮,毛發(fā)豎立,心肌收縮力增強(qiáng)。α2受體α2受體:主要存在于突觸前膜,也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后膜,血小板,腎上腺素能與膽堿能神經(jīng)末梢,某些非神經(jīng)支配得血管平滑肌與脂肪細(xì)胞上。α2受體激動(dòng)時(shí)表現(xiàn):降低血壓、血小板聚集,抑制非神經(jīng)支配得血管平滑肌收縮,抑制脂肪分解等。β受體β1受體:分布在心臟與脂肪細(xì)胞上。興奮時(shí)心肌收縮力加強(qiáng),心率加快。Β2受體:存在于呼吸道、子宮、與血管平滑肌、骨骼肌與肝臟效應(yīng)細(xì)胞上。興奮時(shí)支氣管、子宮與血管平滑肌松弛,促進(jìn)骨骼肌對鉀離子得攝取與加強(qiáng)糖原分解。

具有興奮α1受體作用得到藥物,臨床用于升高血壓與抗休克;具有興奮中樞α2受體作用得藥物,臨床用于降低血壓;具有β1受體作用得藥物用于強(qiáng)心與抗休克;具有興奮β2受體作用得藥物,臨床上用于平喘與改善微循環(huán)。用途根據(jù)生理效應(yīng)得不同,腎上腺素能受體可分為:α受體β受體α1α2心臟效應(yīng)細(xì)胞血管平滑肌擴(kuò)瞳肌毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌激動(dòng)劑(擬似)升壓抗休克拮抗劑(腎上腺素作用得反轉(zhuǎn)adrenalineneversal)降壓改善微循環(huán)突觸前膜與后膜血管平滑肌血小板、脂肪細(xì)胞降血壓β1心臟、腎臟、腦干強(qiáng)心與抗休克心率失常高血壓,心絞痛β2子宮肌、氣管胃腸道、血管璧平喘與改善微循環(huán),可抑制組胺與慢反應(yīng)物質(zhì)得釋放,防止早產(chǎn)β3脂肪組織激動(dòng)時(shí)分解脂肪,增加氧耗,減肥與糖尿病R=CH3腎上腺兒茶酚胺類R=H 去甲腎上腺素,α激動(dòng)劑R=CH(CH3)2異丙腎上腺素,β激動(dòng)劑12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流兒茶酚胺得生物合成途徑一、擬腎上腺素藥物(AdrenergicAgents)二、選擇性α受體(Selectiveαagonists)三、選擇性β受體(Selectiveβagonists)四、腎上腺素受體激動(dòng)劑得構(gòu)校關(guān)系

(Structure－ActivityRelationshipsofAdrenergicReceptorAgonists)第一節(jié)擬腎上腺素藥物(AdrenergicAgents)腎上腺素能激動(dòng)劑

腎上腺素能激動(dòng)劑就是一類使腎上腺素能受體興奮,產(chǎn)生腎上腺素樣作用得藥物。NorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrine按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類:1、兒茶酚胺類 2、非兒茶酚胺類按作用得受體分類1、α腎上腺素能激動(dòng)劑2、β腎上腺素能激動(dòng) *(一)兒茶酚類易于氧化成去甲腎上腺素紅,進(jìn)而聚合成棕色,注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑,密閉保存易被單氨氧化酶(MAO)與兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活,口服無效兒茶酚胺極性大,中樞作用小α-位羥基通過氫鍵與受體結(jié)合,R(-)活性好,易于消旋側(cè)鏈氨基上取代基越大,β受體選擇性越好α-位無羥基時(shí),極性弱,擬交感作用也弱,易于進(jìn)入中樞產(chǎn)生興奮作用,部分為毒品,如冰毒(甲基苯丙胺)*α,βα,ββ1βα,β&腎上腺素:對α與β受體均有較強(qiáng)得激動(dòng)作用,主要用于治療過敏性休克、心臟驟停得急救、支氣管哮喘等去甲腎上腺素用于各種休克鹽酸異丙腎上腺素:為β受體激動(dòng)劑。用于支氣管哮喘,以及傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死后得心源性抗休克與敗血性休克等

鹽酸多巴胺:為α與β受體激動(dòng)劑;多巴胺受體激動(dòng)劑。用于各種類型休克鹽酸多巴酚丁胺:心源性抗休克硫酸沙丁胺醇(salbutamol)用途:β2－受體激動(dòng)劑,平喘12(二)非兒茶酚類1、苯乙胺類1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽1、避光保存2、O-葡萄糖醛酸化與硫酸化代謝不易被酯酶與T破壞,口服有效硫酸特布她林(terbutaline)為β2受體激動(dòng)劑,主要用于支氣管哮喘非兒茶酚胺結(jié)構(gòu):體內(nèi)代謝不發(fā)生3位酚羥基得甲基化重酒石酸間羥胺2個(gè)手性碳主要激動(dòng)α受體,適用于各種休克及手術(shù)時(shí)低血壓。2、苯異丙胺類鹽酸麻黃堿(ephedrine)(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

性質(zhì):

(1)游離堿堿性較強(qiáng)

(2)分子中不含兒茶酚結(jié)構(gòu),性質(zhì)較穩(wěn)定

(3)冰毒原料,《麻黃素管理辦法》

(4)四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體12(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途:混合作用型藥物,對α與β受體均有激動(dòng)作用,用于支氣管哮喘,過敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。

一、擬腎上腺素藥物(AdrenergicAgents)1234二、選擇性α受體激動(dòng)劑選擇性α受體激動(dòng)劑分為α1,α2與缺乏選擇性得α受體激動(dòng)劑三類。

去甲腎上腺素:對α1,α2受體均有激動(dòng)作用,臨床上用其重酒石酸鹽,它得收縮血管與升高血壓作用較腎上腺素強(qiáng),而興奮心臟、擴(kuò)張支氣管作用較弱,用于各種原因引起周圍循環(huán)衰竭。苯福林與甲氧明

(PhenylephirineandMethoxamine)·HCl苯福林·HCl甲氧明苯福林與甲氧明就是選擇性得直接作用于α1受體得擬腎上腺素藥,具有收縮血管,升高血壓得作用。它們得升壓作用中等,并不增加心輸血量,用于抗休克無突出特點(diǎn)。甲氧明可引起有迷走神經(jīng)介導(dǎo)得心動(dòng)過緩,臨床上限用于低血壓患者升壓。苯福林可興奮虹膜瞳孔擴(kuò)大肌引起散瞳,不松弛睫狀肌,不會(huì)影響晶體凸度,用于散瞳檢查眼底,具有恢復(fù)快,不引起視物模糊等特點(diǎn)。間羥胺

(Metaraminol)可直接作用α與β受體,但主要作用于α受體,它可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取,進(jìn)入突觸前膜附近囊泡,通過置換作用促使囊泡中存儲(chǔ)得去甲腎上腺素釋放,間接地發(fā)揮擬交感作用。間羥胺

(Metaraminol)

本品有較強(qiáng)得收縮周圍血管與中等度增強(qiáng)心肌收縮力作用。臨床上用于防治低血壓與作為心源性或感染性休克得輔助治療。作用持久。臨床上應(yīng)用得就是其重酒石酸鹽。甲基多巴

(Methyldopa)本品除降低外周阻力外,亦可減少心輸出量。常見副反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、嗜誰、立位。低血壓等。鹽酸可樂定

(ClonidineHydrochloride)化學(xué)名為2-[(2,6-二氯苯基)亞氨基]-咪唑烷鹽酸鹽。白色結(jié)晶性粉末,無臭略有甜味。在水中溶解,在氯仿中極微溶解,在乙醚中幾乎不溶。mp、305℃,游離堿mp、130℃·HCl鹽酸可樂定得合成NH4SCNHClCH3IHCl·HCl三、選擇性β受體激動(dòng)劑

(Selectiveβagonists)

1、多巴酚丁胺2、普瑞特羅3、硫酸沙丁胺醇

尋找具有正性肌力作用而無異丙腎上腺素加快心率副作用得選擇性β1受體激動(dòng)劑也就是強(qiáng)心藥物研究得一個(gè)方面。多巴酚丁胺

(Dobutamine)多巴酚丁胺嗜選擇性興奮心臟得β1受體激動(dòng)劑。它可增加心肌收縮力與心搏量,而不影響動(dòng)脈壓與心率?！Cl普瑞特羅

(Prenalterol)普瑞特羅化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β受體阻斷劑得側(cè)鏈,但就是它就是β1受體激動(dòng)劑。能直接興奮心肌,正性肌力作用強(qiáng),對心率影響不明顯。本品口服耐受性良好,作用持久,不增加心肌耗氧量,適用于急慢性心力衰竭患者得治療硫酸沙丁胺醇

(SulbutamolSulfate)化學(xué)名為1－(4－羥基－3－羥甲基苯基)－2－(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽。白色或近白色結(jié)晶性粉末。水中易溶,乙醇中極微溶解,氯仿或乙醚中幾乎不溶?！?/2H2SO4四、腎上腺素受體激動(dòng)劑得構(gòu)效關(guān)系

直接作用于受體得擬腎上腺素藥得化學(xué)結(jié)構(gòu)必須與受體活性部位相適應(yīng),使之能形成藥物－受體復(fù)合物,繼而發(fā)生特定得信息傳導(dǎo)作用。(1)具有苯乙胺得母體結(jié)構(gòu)(任何碳鏈得延長與縮短都會(huì)使活性降低。)βα(2)苯環(huán)上羥基可顯著地增強(qiáng)擬腎上腺素作用。3,4－二羥基化合物比一個(gè)羥基得化合物活性大,麻黃堿得作用強(qiáng)度位腎上腺素1/100,但就是此類藥物口服后,3位羥基迅速被兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(T)甲基化而失活,因此腎上腺素、去甲腎上腺素不能口服。如改變?yōu)?,5-二羥基(例如特布她林),或?qū)?-羥基用氯取代(例如克侖特羅)口服均有效。

分子結(jié)構(gòu)中間位酚羥基與側(cè)鏈得β羥基就是與受體復(fù)合時(shí)形成氫鍵得有力條件。(3)α激動(dòng)劑有一定得構(gòu)象與立體化學(xué)要求,去甲腎上腺素以及苯乙胺類光學(xué)異構(gòu)體得活性也就是R(－)>S(+)相當(dāng)于β位去氫。苯乙胺類側(cè)鏈氨基得β位有羥基取代,有一個(gè)手性碳原子(多巴胺除外),存在旋光異構(gòu)體,以R-構(gòu)型異構(gòu)體具有較大得活性。例如去甲腎上腺素R-構(gòu)型左旋異構(gòu)體活性比S-構(gòu)型右旋體強(qiáng)約27倍(4)側(cè)鏈氨基上被非極性烷基取代時(shí),基團(tuán)得大小對受體得選擇性有密切關(guān)系。在一定范圍內(nèi),N-取代基越大,例如為異丙基或叔丁基時(shí),對β受體得親與力越強(qiáng)。例如異丙腎上腺素、克侖特羅等,臨床主要用于支氣管哮喘。(5)在乙醇胺側(cè)鏈得α碳原子上引入甲基,有利于β2受體激動(dòng)劑得外周血管擴(kuò)張作用,并且中樞興奮作用增強(qiáng)。側(cè)鏈氨基α位碳原子上引入甲基,為苯異丙胺類,由于甲基得位阻效應(yīng)可阻礙單胺氧化酶(MAO)脫氨氧化得失活作用,使藥物作用時(shí)間延長。(6)側(cè)鏈氨基氮原子可構(gòu)成雜環(huán)得一部分。總結(jié)擬腎上腺素藥腎上腺素受體激動(dòng)劑

adrenergicreceptoragonists結(jié)構(gòu):①胺

②鄰苯二酚通常稱為:兒茶酚胺類

擬交感胺類a1受體激動(dòng)劑:升高血壓與抗休克外周a2受體激動(dòng)劑:治療鼻粘膜充血、止血與降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑:降血壓b1受體激動(dòng)劑:強(qiáng)心與抗休克b2受體激動(dòng)劑:平喘與改善微循環(huán),及防止早產(chǎn)b3受體激動(dòng)劑:尚在研究中,臨床有望用于治療糖尿病與肥胖癥臨床用途根據(jù)作用方式得分類:直接作用藥:激動(dòng)受體間接作用藥:影響腎上腺素得釋放混合作用藥

-受體激動(dòng)劑b-受體激動(dòng)劑根據(jù)受體選擇性得分類:

-與b-受體激動(dòng)劑

1-與

2-受體激動(dòng)劑選擇性1-受體激動(dòng)劑外周2-受體激動(dòng)劑中樞2-受體激動(dòng)劑具有苯乙醇胺或其類似物苯基咪唑啉得基本結(jié)構(gòu)。

-受體激動(dòng)劑β1-與β2-受體激動(dòng)劑:副反應(yīng)大β1-受體激動(dòng)劑:強(qiáng)心藥β2-受體激動(dòng)劑:舒張支氣管平滑肌,臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng),臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。氨基上得取代基為異丙基、叔丁基與環(huán)戊基。β-受體激動(dòng)劑一、天然擬交感胺去甲腎上腺素α,用于治療休克時(shí)得低血壓腎上腺素α,β,用于過敏性休克、心臟驟停多巴胺多巴胺受體,β1,強(qiáng)心利尿,抗休克結(jié)構(gòu):兒茶酚胺缺點(diǎn):不穩(wěn)定,不宜口服,作用時(shí)間短α,β,用于防治低血壓,哮喘、鼻塞性質(zhì)相對穩(wěn)定,口服有效,時(shí)效較長非兒茶酚胺結(jié)構(gòu)麻黃堿二、構(gòu)效關(guān)系研究1、β-苯乙胺得結(jié)構(gòu),苯環(huán)與胺基相隔2個(gè)碳原子,活性最強(qiáng)。作用最強(qiáng)→2、苯環(huán)上酚羥基得存在一般使作用增強(qiáng),作用時(shí)間縮短,且:3,4-二羥基﹥3-酚羥基﹥

4-酚羥基﹥無羥基腎上腺素麻黃堿間羥胺3、羥基得數(shù)目影響中樞選擇性。腎上腺素麻黃堿間羥胺極性↑

外周作用↑極性↓

外周作用↓極性↓↓

外周作用↓↓

中樞副作用甲基苯丙胺

甲基安非她命

冰毒極性↓↓↓

擬交感胺作用↓↓

中樞興奮作用↑↑4、氨基得β-C上得羥基帶來藥物得光學(xué)活性,

R﹥S5、氨基上得取代基體積大小與受體選擇性有關(guān)

a、N-雙取代活性↓,毒性↑

b、取代基體積↑,α↓,β↑,β2受體選擇性↑α,βαβ腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素6、苯乙醇胺得α-C上引入甲基→苯丙醇胺類穩(wěn)定性↑,作用時(shí)間↑更大得取代基,作用↓↓,毒性↑↑擬交感胺↓,中樞作用↑7、用其她環(huán)代替苯環(huán),外周作用保持,中樞副作用減低三、擬腎上腺素藥得穩(wěn)定性兒茶酚胺類非兒茶酚胺類苯乙（醇）胺類苯丙（醇）胺類穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高穩(wěn)定性低穩(wěn)定性高COMTMAO①體內(nèi)穩(wěn)定性②體外穩(wěn)定性消旋化自動(dòng)氧化四、典型藥物一)腎上腺素ephedrine(R)-4-［2-(甲氧基)-1-羥基乙基］-1,2-苯二酚穩(wěn)定性分子結(jié)構(gòu)中具有兒茶酚(鄰苯二酚)結(jié)構(gòu),性質(zhì)不穩(wěn)定,接觸空氣或受日光照射,極易被氧化變質(zhì),生成紅色得腎上腺素紅,進(jìn)一步聚合成棕色多聚物。

制備注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑,避免與空氣接觸并避光保存。

去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也具有兒茶酚結(jié)構(gòu),也易被氧化變質(zhì)。

易氧化性消旋化反應(yīng)腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后,易發(fā)生消旋化反應(yīng),使活性降低。pH4以下消旋化反應(yīng)速度較快。代謝

合成:手性拆分用途腎上腺素對α與β受體均有較強(qiáng)得激動(dòng)作用,主要用于治療過敏性休克、心臟驟停得急救、支氣管哮喘等。腎上腺素口服無效,常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。地匹福林Dipivefrin:穩(wěn)定性增強(qiáng)透膜吸收改善作用時(shí)間延長治療開角型青光眼腎上腺素得前藥化二)鹽酸麻黃堿ephedrinehydrochloride(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

特點(diǎn)屬于混合作用型藥物苯環(huán)上不帶有酚羥基,不受T得影響,雖作用強(qiáng)度較腎上腺素為低,但作用時(shí)間比后者大大延長,且具有較強(qiáng)得中樞興奮作用。a-碳上帶有一個(gè)甲基,空間位阻不易被MAO代謝脫胺,也使穩(wěn)定性增加,作用時(shí)間延長。但a-碳上烷基亦使活性降低,中樞毒性增大。有2個(gè)手性中心,4個(gè)光學(xué)異構(gòu)體麻黃堿得絕對構(gòu)型為1R2S,就是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)得,為臨床主要藥用異構(gòu)體。偽麻黃堿得絕對構(gòu)型為1S2S,沒有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用,只有間接作用,但中樞副作用也較小,有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。冰毒原料,《麻黃素管理辦法》混合作用型藥物,對α與β受體均有激動(dòng)作用,用于支氣管哮喘,過敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。用途解釋外周作用中樞作用第二節(jié)抗腎上腺素藥

(AdrenergicAntagonists)

抗腎上腺素藥就是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合,而無內(nèi)在活性或極少有內(nèi)在活性,不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用,卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性擬腎上腺素藥與受體作用得藥物。這類藥物對α與β兩種腎上腺素受體得選擇性不同,分為α型抗腎上腺素藥(α受體阻斷藥)與β型抗腎上腺素藥(β受體阻斷藥)一、α受體阻斷藥

α受體阻斷藥按對受體亞型得選擇性不同分為α1受體阻斷劑、α2受體阻斷劑與非選擇性阻斷劑。鹽酸酚芐明

(PheonoxybenzamineHydrochloride)化學(xué)名位N-(2-氯乙基)-N-(1-甲基-2-苯氧乙基)-苯甲胺鹽酸鹽。白色結(jié)晶性粉末。在乙醇與氯仿中易溶,在水中微溶,在乙醚中不溶。HCl·鹽酸酚芐明得應(yīng)用本品因擴(kuò)張周圍血管,臨床上用于治療心源性休克,嗜鉻細(xì)胞癌患者控制高血壓,改善外周血管痙攣性疾病:雷諾氏綜合癥,手足發(fā)紺及凍瘡后遺癥等。它就是最早被發(fā)現(xiàn)得β-鹵代烷胺類α受體阻斷劑。鹽酸哌唑嗪

(PrazosinHydrochloride)

化學(xué)名為1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃)甲酰哌嗪鹽酸鹽。白色或類白色結(jié)晶性粉末;無臭、無味,在乙醇中微溶,在水中幾乎不溶。·HCl二、β受體阻斷劑Β受體阻斷藥就是60年代發(fā)展起來得一類治療心血管疾病得藥物。它能對抗腎上腺素興奮心臟得作用,降低自動(dòng)性、延長有效不應(yīng)期、降低傳導(dǎo)性與興奮性,故可減慢心率,減弱心肌收縮力,降低心肌耗氧量。臨床上主要用于治療心率失常、心絞痛、高血壓、心肌梗塞等心血管疾病;也用治療甲狀腺功能亢進(jìn),肥厚型心疾病,嗜鉻細(xì)胞癌,偏頭痛與青光眼等

β受體阻斷劑

能同時(shí)阻斷β1與β2受體得藥物稱為一般β受體阻斷劑。由于它對β1受體沒有選擇性,在治療心血管疾病時(shí),因β2受體同時(shí)被阻斷,可引起支氣管痙攣與哮喘得副作用。另一類稱為β1受體阻斷劑,它對β1受體具有較高得選擇性,故在心血管疾病治療上有其優(yōu)越性。β受體阻斷藥得兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)類型與常用藥物改變側(cè)鏈氨基醇:(加入-OCH2-)β受體阻斷劑絕大多數(shù)都具有β受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素分子得基本骨架。苯乙醇胺類n＝0芳氧丙醇胺類n＝1鹽酸普萘洛爾

(PropranololHydrochloride)化學(xué)名為1-異丙胺基-3-(-1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽。白色或類白色結(jié)晶性粉末;無臭,味微甜后苦。在水或乙醇中溶解在氯仿中微溶。mp、161~165℃。本品在稀酸中易分解,堿性時(shí)比較穩(wěn)定。1％水溶液得pH值為5、0~6、5、鹽酸普萘洛爾本品可使心率減慢,心肌收縮力減弱,心輸出量減少,心肌耗氧量減少,能降低心肌自律性,臨床用于預(yù)防心絞痛,治療心律失常,一般對室上性心律失常療效較好?！Cl合成H2NCH(CH3)2HCl·HCl