《生長激素及臨床運用》課件

生長激素及臨床運用目錄生長激素概述定義、結(jié)構(gòu)、發(fā)現(xiàn)歷史生理作用骨骼生長、代謝調(diào)節(jié)、激素軸缺乏癥與臨床應(yīng)用診斷、治療方案、效果評估安全性與未來展望生長激素概述定義垂體前葉分泌的多肽激素分子結(jié)構(gòu)191個氨基酸組成的單鏈蛋白發(fā)現(xiàn)歷史1920年代首次從垂體中分離提純生長激素的合成與分泌合成部位垂體前葉的生長激素分泌細胞（促生長素細胞）約占垂體前葉細胞總數(shù)的50%分泌調(diào)節(jié)下丘腦促生長激素釋放激素（GHRH）促進合成與釋放生長抑素（SS）抑制生長激素釋放生長激素分泌的晝夜節(jié)律1脈沖式分泌24小時內(nèi)多次短暫釋放2夜間分泌高峰深睡期間最高濃度3年齡相關(guān)變化青春期達峰值4影響因素睡眠、運動、應(yīng)激、營養(yǎng)生長激素的生理作用（1）促進骨骼生長長骨兩端生長板延長刺激軟骨細胞增殖增加軟骨基質(zhì)合成促進骨礦化提高鈣、磷吸收利用生長激素的生理作用（2）促進蛋白質(zhì)合成增加氨基酸攝取和利用脂肪分解動員脂肪組織中儲存的脂肪細胞增殖刺激多種細胞類型生長分裂免疫調(diào)節(jié)增強免疫細胞功能生長激素的生理作用（3）拮抗胰島素作用降低胰島素敏感性促進肝糖原分解增加血糖水平維持血糖穩(wěn)態(tài)與胰島素形成平衡調(diào)節(jié)生長激素軸下丘腦釋放GHRH和生長抑素垂體前葉分泌生長激素肝臟產(chǎn)生IGF-1靶組織生長和代謝響應(yīng)生長激素缺乏癥概述1:4000發(fā)病率兒童中的估計發(fā)生率60%特發(fā)性無明確病因比例40%器質(zhì)性有明確解剖或基因異常生長激素缺乏癥的病因（1）基因突變GH1、GHRHR、POU1F1基因異常發(fā)育異常垂體發(fā)育不全家族遺傳常染色體顯性或隱性遺傳生長激素缺乏癥的病因（2）顱內(nèi)腫瘤顱咽管瘤、垂體腺瘤放射治療顱腦腫瘤放療后損傷顱腦外傷垂體莖斷裂炎癥垂體炎、肉芽腫病生長激素缺乏癥的臨床表現(xiàn)生長遲緩年生長速度低于同齡人體格特征娃娃臉、中央型肥胖、肌肉減少青春期延遲第二性征發(fā)育滯后心理問題自卑、社交障礙生長激素缺乏癥的診斷方法評估項目診斷意義生長速度低于同齡正常值2個標準差身高標準差SDS值≤-2骨齡測定通常落后于實際年齡IGF-1水平低于年齡參考范圍垂體MRI檢查解剖結(jié)構(gòu)生長激素激發(fā)試驗測試準備禁食、停用影響藥物給予激發(fā)劑胰島素、氯唑酮、精氨酸多次采血基線及給藥后多個時間點結(jié)果判斷峰值<10μg/L提示缺乏重組人生長激素（rhGH）定義基因工程技術(shù)生產(chǎn)的生長激素與人體內(nèi)源激素結(jié)構(gòu)相同生產(chǎn)工藝大腸桿菌或哺乳動物細胞表達純化、折疊、質(zhì)控優(yōu)勢避免人源污染大規(guī)模生產(chǎn)穩(wěn)定性好rhGH的臨床應(yīng)用概述兒童適應(yīng)癥GHD、特發(fā)性矮小、Turner綜合征成人適應(yīng)癥成人GHD、消耗性疾病治療目標促進生長、改善代謝、提高生活質(zhì)量治療周期數(shù)月至數(shù)年不等rhGH治療生長激素缺乏癥確診臨床表現(xiàn)+激發(fā)試驗制定方案25-50μg/kg·d治療實施每晚皮下注射效果評估生長速度提高rhGH治療特發(fā)性矮小癥定義身高低于-2SD無明確病因GH激發(fā)試驗正常治療指征嚴重矮小（<-2.25SD）生長速度減慢心理社會影響顯著劑量調(diào)整通常低于GHD劑量30-50μg/kg·d根據(jù)生長反應(yīng)調(diào)整rhGH治療Turner綜合征疾病特點女性X染色體異常典型表型特征顯著生長遲緩治療時機確診后盡早開始4-6歲啟動最佳青春期前和期間持續(xù)治療方案劑量：45-67μg/kg·d可能需聯(lián)合雌激素治療至骨骺閉合rhGH治療Prader-Willi綜合征臨床特征15號染色體異常肌張力低下、肥胖、智力障礙治療獲益改善線性生長增加瘦體重降低體脂率安全性監(jiān)測睡眠呼吸暫停風(fēng)險脊柱側(cè)彎糖代謝異常rhGH治療小于胎齡兒（SGA）定義標準出生體重/身長<-2SD治療時機4歲仍未追趕生長治療方案35-70μg/kg·d長期預(yù)后60-80%可達正常身高rhGH治療慢性腎功能不全適應(yīng)證CKD導(dǎo)致的生長遲緩2劑量考慮需高劑量（50μg/kg·d）特殊監(jiān)測腎功能、電解質(zhì)、PTHrhGH在成人中的應(yīng)用適應(yīng)證兒童期起病持續(xù)至成人成人期獲得性GHD劑量特點低于兒童劑量按體重或體表面積計算治療獲益改善體成分增加骨密度改善生活質(zhì)量風(fēng)險關(guān)注水腫關(guān)節(jié)痛糖代謝影響rhGH治療其他適應(yīng)癥rhGH治療的給藥方式皮下注射使用專用注射筆或傳統(tǒng)注射器給藥頻率每日一次，睡前給藥注射部位腹部、大腿、臀部皮下脂肪處輪換注射避免脂肪萎縮rhGH劑量選擇rhGH治療的啟動時機確診后GHD確診越早治療效果越好骨齡評估骨齡落后表明生長潛力大3青春期前治療效果最顯著4青春期期間繼續(xù)治療至最終身高rhGH治療的療程短期vs長期通常需要長期治療至少2-3年才能評估效果最佳效果需持續(xù)治療停藥指征生長速度<2cm/年骨齡>16歲（男）或>14歲（女）骨骺線閉合達到目標身高重啟考慮成年GHD患者可持續(xù)治療青春期過渡期評估重啟需再次評估內(nèi)分泌狀態(tài)rhGH治療效果評估（1）>4cm首年生長速度良好反應(yīng)指標+1.0身高SDS改善治療1年的目標<+1.0骨齡/年齡比避免骨齡過快進展rhGH治療效果評估（2）IGF-1水平監(jiān)測維持在年齡正常范圍內(nèi)代謝指標變化體脂減少、瘦體重增加骨密度改善齡骨礦物質(zhì)含量增加生活質(zhì)量評估心理社會功能改善影響rhGH治療效果的因素2治療時機早期干預(yù)效果好治療依從性堅持日常注射合并疾病甲狀腺功能、營養(yǎng)不良遺傳因素靶身高、生長潛力rhGH治療的個體化策略1初始評估基因檢測、骨齡、生化指標2起始劑量按體重、體表面積或預(yù)測模型3治療監(jiān)測生長速度、IGF-1、副作用4劑量調(diào)整根據(jù)臨床反應(yīng)優(yōu)化rhGH治療的安全性考慮（1）注射部位反應(yīng)紅腫、疼痛脂肪萎縮或增生水鈉潴留外周水腫頭痛關(guān)節(jié)痛其他常見反應(yīng)甲狀腺功能變化胰島素敏感性下降血糖升高rhGH治療的安全性考慮（2）1糖代謝影響胰島素抵抗腫瘤風(fēng)險理論風(fēng)險骨骼問題股骨頭滑脫顱內(nèi)壓升高罕見并可逆特殊人群使用rhGH的安全性特殊人群特殊安全性考慮Turner綜合征心血管畸形、主動脈擴張Prader-Willi綜合征睡眠呼吸暫停、脊柱側(cè)彎癌癥幸存者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險評估慢性腎病腎功能監(jiān)測、鈣磷代謝糖尿病患者血糖控制、胰島素需求增加rhGH治療的監(jiān)測要求身高測量每3-6個月實驗室檢查IGF-1、血糖、甲功骨齡評估每6-12個月不良反應(yīng)監(jiān)測每次隨訪評估4rhGH治療中的糖代謝監(jiān)測治療時間(月)空腹血糖(mmol/L)糖化血紅蛋白(%)rhGH治療中的甲狀腺功能監(jiān)測監(jiān)測指標TSH和游離T4基線及每6個月檢查潛在變化顯現(xiàn)潛在甲減T4向T3轉(zhuǎn)化增加處理策略甲狀腺功能低下需補充治療甲功正?？衫^續(xù)GH治療rhGH治療中的骨代謝監(jiān)測骨密度測量雙能X線骨密度儀基線和治療后評估重點關(guān)注腰椎和股骨頸骨代謝標志物血清鈣磷水平堿性磷酸酶骨膠原代謝產(chǎn)物骨齡評估左手腕部X光片評估骨成熟度預(yù)測最終身高rhGH治療與青春期發(fā)育青春期前GH效果最佳階段青春期啟動監(jiān)測第二性征發(fā)育激素變化檢測性激素水平生長高峰GH與性激素協(xié)同rhGH治療的患者教育注射技術(shù)正確操作注射設(shè)備無菌技術(shù)藥物儲存需冷藏保存避免凍結(jié)不良反應(yīng)識別哪些癥狀需就醫(yī)常見副作用應(yīng)對隨訪要求保持定期復(fù)診記錄生長數(shù)據(jù)rhGH治療的依從性管理電子注射設(shè)備自動記錄注射情況移動應(yīng)用程序提醒注射時間記錄生長數(shù)據(jù)家庭支持系統(tǒng)父母參與治療建立規(guī)律注射習(xí)慣激勵機制表揚和獎勵良好依從性rhGH治療的心理社會影響自信心提升身高增長帶來積極自我感知社交改善同伴接納度增加學(xué)校表現(xiàn)減少身高相關(guān)歧視家庭關(guān)系減輕父母焦慮rhGH在抗衰老中的應(yīng)用爭議現(xiàn)有研究證據(jù)年齡相關(guān)GH分泌減少體成分改善可能性肌肉質(zhì)量增加潛力潛在風(fēng)險糖尿病風(fēng)險增加水腫、關(guān)節(jié)痛腫瘤促進理論風(fēng)險倫理考慮自然衰老vs病理狀態(tài)資源公平分配缺乏長期安全性數(shù)據(jù)rhGH在運動醫(yī)學(xué)中的濫用濫用背景非法用于增強運動表現(xiàn)預(yù)期效果增加肌肉、減少脂肪檢測方法血液檢測GH同工異構(gòu)體比例健康風(fēng)險心臟肥大、骨骼畸形rhGH治療的藥物經(jīng)濟學(xué)5萬年均費用(元)兒童每年治療成本70%醫(yī)保覆蓋部分城市醫(yī)保報銷比例8-10年平均療程完成治療所需時間rhGH治療的法律和倫理問題適應(yīng)癥外使用法律風(fēng)險與醫(yī)療責(zé)任知情同意益處風(fēng)險充分告知兒童權(quán)益誰來決定治療資源分配有限醫(yī)療資源優(yōu)先順序rhGH治療的質(zhì)量控制生產(chǎn)標準符合GMP要求冷鏈管理2-8℃儲存運輸批次檢測生物活性驗證臨床使用規(guī)范處方管理與用藥監(jiān)督rhGH治療的新型制劑長效制劑每周一次注射PEG修飾技術(shù)改善患者依從性給藥方式創(chuàng)新無針注射系統(tǒng)自動注射裝置減輕注射恐懼臨床應(yīng)用前景降低注射頻率改善藥代動力學(xué)提高治療依從性rhGH與其他激素治療的聯(lián)合應(yīng)用rhGH治療的國際指南比較指南來源推薦特點美國內(nèi)分泌學(xué)會強調(diào)個體化治療方案歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會詳細的療效監(jiān)測指標中國專家共識本土化劑量與適應(yīng)癥調(diào)整國際生長研究學(xué)會治療決策算法rhGH治療的臨床研究進展1新適應(yīng)癥探索纖維肌痛、創(chuàng)傷愈合2長期安全性研究歐洲SAGhE研究3個體化治療基于生物標志物調(diào)整4新型制劑研發(fā)長效制劑隨機對照試驗rhGH治療的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究基因組學(xué)應(yīng)用反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性代謝組學(xué)研究預(yù)測治療反應(yīng)代謝標志物人工智能預(yù)測機器學(xué)習(xí)優(yōu)化劑量方案rhGH替代治療的替代方案基因治療實驗階段研究2生長激素釋放肽刺激內(nèi)源性GH分泌3IGF-1治療GH不敏感患者選擇rhGH治療的遠期預(yù)后研究rhGH治療面臨的挑戰(zhàn)1個體化治療難題預(yù)測反應(yīng)困難長期安全性擔(dān)憂缺乏數(shù)