《抗癲癇藥物》課件

抗癲癇藥物癲癇治療藥物綜合介紹癲癇的定義和流行病學(xué)定義腦神經(jīng)元過(guò)度放電反復(fù)發(fā)作性短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙發(fā)病率全球近5000萬(wàn)患者中國(guó)患病率約7‰特點(diǎn)不分年齡發(fā)病癲癇的病因和發(fā)病機(jī)制遺傳因素離子通道基因突變結(jié)構(gòu)異常腦外傷、腫瘤、血管畸形代謝/感染腦炎、腦膜炎、代謝紊亂特發(fā)性癲癇的分類全面性發(fā)作大發(fā)作（強(qiáng)直-陣攣）失神發(fā)作（小發(fā)作）1部分性發(fā)作簡(jiǎn)單部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作2癲癇綜合征嬰兒痙攣癥Lennox-Gastaut綜合征3特殊類型反射性癲癇癲癇持續(xù)狀態(tài)抗癲癇藥物治療的目標(biāo)控制發(fā)作完全控制或減少發(fā)作頻率最小不良反應(yīng)平衡療效與安全性維持認(rèn)知功能避免藥物引起智力損害提高生活質(zhì)量恢復(fù)正常社會(huì)功能抗癲癇藥物的作用機(jī)制鈉通道阻斷減少神經(jīng)元重復(fù)放電代表藥：苯妥英、卡馬西平鈣通道調(diào)節(jié)減少鈣離子內(nèi)流代表藥：乙琥胺GABA系統(tǒng)增強(qiáng)增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)代表藥：丙戊酸、苯二氮卓類谷氨酸系統(tǒng)抑制減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)代表藥：拉莫三嗪抗癲癇藥物的分類1第一代傳統(tǒng)抗癲癇藥苯巴比妥(1912年)苯妥英(1938年)2第二代經(jīng)典抗癲癇藥卡馬西平(1960年代)丙戊酸(1970年代)3第三代新型抗癲癇藥拉莫三嗪(1990年代)左乙拉西坦(2000年代)傳統(tǒng)抗癲癇藥物概覽藥物名稱主要機(jī)制適應(yīng)癥特點(diǎn)苯妥英鈉鈉通道阻斷全面性、部分性發(fā)作不良反應(yīng)多卡馬西平鈉通道阻斷部分性發(fā)作肝酶誘導(dǎo)作用強(qiáng)丙戊酸鈉GABA增效廣譜抗癲癇作用肝毒性風(fēng)險(xiǎn)苯巴比妥GABA受體調(diào)節(jié)全面性發(fā)作成癮性、嗜睡新型抗癲癇藥物概覽拉莫三嗪鈉通道阻斷/谷氨酸釋放抑制情緒穩(wěn)定作用左乙拉西坦突觸囊泡蛋白2A藥物相互作用少托吡酯多重機(jī)制具有減肥作用加巴噴丁鈣通道調(diào)節(jié)神經(jīng)痛治療作用苯妥英鈉：作用機(jī)制電壓門控鈉通道阻斷減少鈉離子內(nèi)流高頻放電抑制選擇性抑制高頻神經(jīng)放電興奮性抑制維持神經(jīng)元興奮閾值苯妥英鈉：臨床應(yīng)用首選適應(yīng)癥全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作其他適應(yīng)癥部分性發(fā)作、三叉神經(jīng)痛用藥特點(diǎn)非線性藥代動(dòng)力學(xué)、窄治療窗苯妥英鈉：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)牙齦增生長(zhǎng)期使用常見(jiàn)皮膚反應(yīng)皮疹、Stevens-Johnson綜合征神經(jīng)系統(tǒng)眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)致畸風(fēng)險(xiǎn)口面裂、心臟畸形卡馬西平：作用機(jī)制鈉通道調(diào)節(jié)減少快速鈉通道開(kāi)放神經(jīng)元膜穩(wěn)定提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性突觸傳遞抑制減少突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放興奮傳播阻斷防止異常放電擴(kuò)散卡馬西平：臨床應(yīng)用70%部分性發(fā)作控制率高65%強(qiáng)直-陣攣發(fā)作有效率4-12μg/ml理想血藥濃度范圍200-400mg/次常用劑量卡馬西平：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)常見(jiàn)不良反應(yīng)眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)血液系統(tǒng)白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血皮膚反應(yīng)皮疹、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)丙戊酸鈉：作用機(jī)制GABA增強(qiáng)增加GABA合成和釋放谷氨酸抑制減少興奮性氨基酸鈉通道阻斷穩(wěn)定神經(jīng)元膜T型鈣通道調(diào)節(jié)抑制丘腦節(jié)律放電丙戊酸鈉：臨床應(yīng)用丙戊酸鈉：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)消化系統(tǒng)惡心嘔吐胃腸不適食欲減退肝毒性肝酶升高嚴(yán)重肝損傷兒童風(fēng)險(xiǎn)高催畸作用神經(jīng)管缺陷胎兒畸形率高孕婦禁用其他體重增加脫發(fā)血小板減少苯巴比妥：作用機(jī)制和應(yīng)用作用機(jī)制GABA受體激動(dòng)延長(zhǎng)氯離子通道開(kāi)放時(shí)間增強(qiáng)抑制性突觸傳遞臨床應(yīng)用全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作新生兒驚厥癲癇持續(xù)狀態(tài)開(kāi)發(fā)中國(guó)家首選藥物苯巴比妥：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)中樞抑制嗜睡、注意力不集中依賴性成癮風(fēng)險(xiǎn)、戒斷反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)皮疹、Stevens-Johnson綜合征藥物相互作用強(qiáng)效肝酶誘導(dǎo)劑乙琥胺：作用機(jī)制和應(yīng)用乙琥胺特異性阻斷T型鈣通道，抑制丘腦節(jié)律性放電，是失神發(fā)作(小發(fā)作)首選藥物乙琥胺：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、食欲減退神經(jīng)系統(tǒng)嗜睡、頭暈、注意力不集中過(guò)敏反應(yīng)皮疹、藥物疹氯硝西泮：作用機(jī)制和應(yīng)用作用機(jī)制GABA受體正向調(diào)節(jié)增強(qiáng)GABA抑制性作用提高氯離子通道開(kāi)放頻率臨床應(yīng)用難治性癲癇肌陣攣發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)急救Lennox-Gastaut綜合征氯硝西泮：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)中樞抑制嗜睡、注意力不集中、精神認(rèn)知障礙耐受性長(zhǎng)期使用療效下降成癮性心理依賴、戒斷癥狀注意事項(xiàng)不可突然停藥、逐漸減量拉莫三嗪：作用機(jī)制和應(yīng)用首選人群女性、青少年2適應(yīng)癥部分性發(fā)作、全面性發(fā)作、Lennox-Gastaut綜合征作用機(jī)制抑制電壓敏感鈉通道、減少谷氨酸釋放拉莫三嗪：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)皮疹風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)可能致命起始劑量低緩慢加量可減低皮疹風(fēng)險(xiǎn)藥物相互作用與丙戊酸合用需減量托吡酯：作用機(jī)制和應(yīng)用GABA增強(qiáng)增強(qiáng)GABA抑制性作用鈉通道阻斷限制神經(jīng)元反復(fù)放電谷氨酸受體拮抗減少興奮性遞質(zhì)作用碳酸酐酶抑制調(diào)節(jié)神經(jīng)元pH值托吡酯：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)左乙拉西坦：作用機(jī)制和應(yīng)用獨(dú)特作用機(jī)制結(jié)合突觸囊泡蛋白SV2A調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放不影響正常神經(jīng)傳遞臨床優(yōu)勢(shì)廣譜抗癲癇作用低藥物相互作用肝腎功能不全可用老年患者安全性好左乙拉西坦：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)精神行為反應(yīng)易激惹情緒不穩(wěn)攻擊行為神經(jīng)系統(tǒng)嗜睡頭暈協(xié)調(diào)障礙其他反應(yīng)惡心嘔吐疲乏白細(xì)胞減少加巴噴?。鹤饔脵C(jī)制和應(yīng)用作用機(jī)制結(jié)合α2δ鈣通道亞基減少鈣內(nèi)流減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放適應(yīng)癥部分性發(fā)作、神經(jīng)病理性疼痛優(yōu)勢(shì)安全性高、不經(jīng)肝臟代謝加巴噴丁：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)主要不良反應(yīng)：嗜睡(20%)、頭暈(17%)、乏力(11%)、外周水腫(8%)、體重增加(6%)，高齡患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙奧卡西平：作用機(jī)制和應(yīng)用1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)卡馬西平衍生物作用機(jī)制鈉通道阻斷適應(yīng)癥部分性發(fā)作、繼發(fā)性全面性發(fā)作優(yōu)勢(shì)較卡馬西平不良反應(yīng)少、藥物相互作用弱奧卡西平：不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)25%頭暈發(fā)生率最常見(jiàn)不良反應(yīng)20%嗜睡發(fā)生率影響注意力2.5%低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)老年患者風(fēng)險(xiǎn)更高8%皮疹發(fā)生率低于卡馬西平其他新型抗癲癇藥物簡(jiǎn)介藥物名作用機(jī)制主要適應(yīng)癥特點(diǎn)拉考沙胺選擇性增強(qiáng)鈉通道慢失活部分性發(fā)作有靜脈制劑佐尼沙胺鈉通道和T型鈣通道阻斷部分性發(fā)作半衰期長(zhǎng)培非酮GABA受體調(diào)節(jié)部分性發(fā)作安全性好吡侖帕奈AMPA受體拮抗難治性癲癇新機(jī)制抗癲癇藥物的選擇原則發(fā)作類型不同發(fā)作類型對(duì)藥物敏感性不同個(gè)體因素年齡、性別、合并癥不良反應(yīng)選擇不良反應(yīng)少的藥物藥物相互作用考慮合并用藥經(jīng)濟(jì)因素費(fèi)用、獲取途徑單藥治療vs多藥聯(lián)合治療單藥治療首選方案不良反應(yīng)少60-70%患者有效依從性好費(fèi)用低多藥聯(lián)合單藥無(wú)效時(shí)選擇不良反應(yīng)增加相互作用復(fù)雜依從性差費(fèi)用高大發(fā)作癲癇的藥物選擇第三線藥物托吡酯、左乙拉西坦第二線藥物拉莫三嗪、卡馬西平首選藥物丙戊酸鈉、苯妥英鈉小發(fā)作癲癇的藥物選擇第一選擇乙琥胺第二選擇丙戊酸鈉第三選擇拉莫三嗪避免使用卡馬西平、苯妥英(可加重發(fā)作)部分性發(fā)作的藥物選擇癲癇持續(xù)狀態(tài)的急救用藥10-5分鐘確認(rèn)診斷維持呼吸道通暢25-20分鐘苯二氮卓類靜脈注射地西泮或勞拉西泮320-40分鐘苯妥英/磷苯妥英鈉或丙戊酸鈉靜脈給藥440-60分鐘全麻劑量苯巴比妥或丙泊酚全身麻醉特殊人群的抗癲癇藥物治療：兒童發(fā)育影響避免影響認(rèn)知發(fā)育的藥物劑量調(diào)整按體重計(jì)算，考慮代謝差異特殊風(fēng)險(xiǎn)丙戊酸肝毒性風(fēng)險(xiǎn)高劑型選擇糖漿或混懸液便于給藥特殊人群的抗癲癇藥物治療：老年人生理變化肝腎功能下降蛋白結(jié)合率變化體內(nèi)分布容積減少原則低劑量起始緩慢加量避免認(rèn)知影響首選藥物拉莫三嗪左乙拉西坦加巴噴丁特殊人群的抗癲癇藥物治療：孕婦抗癲癇藥物的劑量調(diào)整原則低劑量起始降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)緩慢加量逐步增加至有效劑量個(gè)體化調(diào)整根據(jù)療效和不良反應(yīng)維持量確定達(dá)到發(fā)作控制的最低劑量抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)藥物治療窗范圍(μg/ml)檢測(cè)時(shí)機(jī)特殊情況苯妥英鈉10-20給藥前谷濃度非線性藥代動(dòng)力學(xué)卡馬西平4-12給藥前谷濃度自身誘導(dǎo)代謝丙戊酸鈉50-100給藥前谷濃度蛋白結(jié)合率高苯巴比妥15-40穩(wěn)態(tài)濃度半衰期長(zhǎng)抗癲癇藥物相互作用酶誘導(dǎo)作用苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥增加肝酶活性酶抑制作用丙戊酸抑制肝酶代謝蛋白結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)高蛋白結(jié)合藥物間相互置換抗癲癇藥物與其他藥物的相互作用抗生素降低某些抗癲癇藥物血藥濃度口服避孕藥酶誘導(dǎo)抗癲癇藥物降低避孕效果華法林抗凝效果受抗癲癇藥物影響精神類藥物可能降低癇閾值抗癲癇藥物的不良反應(yīng)概述1234共同不良反應(yīng)嗜睡、頭暈、共濟(jì)失調(diào)認(rèn)知障礙、胃腸不適特異性反應(yīng)皮疹、過(guò)敏反應(yīng)牙齦增生、骨質(zhì)疏松長(zhǎng)期反應(yīng)肝腎損害、血液系統(tǒng)內(nèi)分泌影響、生育能力致命性反應(yīng)Stevens-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥抗癲癇藥物引起的認(rèn)知功能障礙抗癲癇藥物引起的皮疹和過(guò)敏反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)藥物拉莫三嗪、卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥表現(xiàn)形式輕度皮疹至重度過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素女性、快速加量、HLA基因型緊急處理立即停藥、激素治療、支持治療抗癲癇藥物引起的肝毒性監(jiān)測(cè)定期檢查肝功能風(fēng)險(xiǎn)因素年齡、合并用藥、遺傳因素高風(fēng)險(xiǎn)藥物丙戊酸鈉、苯妥英、卡馬西平抗癲癇藥物引起的骨質(zhì)疏松致病機(jī)制維生素D代謝改變鈣吸收減少骨代謝異常高風(fēng)險(xiǎn)藥物酶誘導(dǎo)類藥物苯妥英苯巴比妥卡馬西平預(yù)防措施補(bǔ)充鈣劑維生素D定期骨密度檢測(cè)抗癲癇藥物對(duì)生育能力的影響抗癲癇藥物可影響男性精子數(shù)量/質(zhì)量，女性月經(jīng)紊亂/卵巢功能。以酶誘導(dǎo)藥物(卡馬西平、苯妥英)風(fēng)險(xiǎn)最高，性激素水平變化可導(dǎo)致性功能障礙抗癲癇藥物的致畸性高風(fēng)險(xiǎn)藥物丙戊酸鈉：10%畸形率中等風(fēng)險(xiǎn)苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平相對(duì)安全拉莫三嗪、左乙拉西坦抗癲癇藥物治療的依從性問(wèn)題復(fù)雜用藥方案多次給藥、多藥聯(lián)用不良反應(yīng)影響生活質(zhì)量經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)長(zhǎng)期用藥高費(fèi)用社會(huì)歧視疾病標(biāo)簽擔(dān)憂難治性癲癇的處理策略藥物治療合理聯(lián)合用藥新型抗癲癇藥物藥物濃度優(yōu)化外科治療致癇灶切除胼胝體切開(kāi)多灶切除神經(jīng)調(diào)控迷走神經(jīng)刺激深部腦刺激經(jīng)顱磁刺激飲食治療生酮飲食改良阿特金斯飲食低血糖指數(shù)飲食抗癲癇藥物的減