新版GMP新理念介紹

上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心張華2021年11月13日新版GMP新理念介紹中國GMP的歷史1中國現(xiàn)行GMP介紹2中國GMP與國外GMP的差距3中國GMP修訂的思路和進(jìn)展4新版GMP新理念介紹5219981992198819841982中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門公布的GMP衛(wèi)生部公布了我國第一部法定的GMP衛(wèi)生部修訂了GMP國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了GMP1.中國GMP的歷史32、中國現(xiàn)行GMP介紹98版GMP框架GMP通則GMP通則附錄總則附錄總則非無菌藥品非無菌藥品無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥生物制品生物制品中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品醫(yī)用氣體醫(yī)用氣體43、中國GMP與國外GMP的差距中外GMP篇幅比較通則中文字?jǐn)?shù)無菌藥品小計WHOGMP2.6萬1.3萬3.9萬EUGMP1.77萬1.3萬~3.1萬FDACGMP1.99萬7萬~9萬中國GMP0.74萬0.15萬~1萬上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國GMP在管理各個方面的要求闡述不夠詳細(xì)，軟件缺乏，顯而易見53、中國GMP與國外GMP的差距與藥品注冊和上市后監(jiān)管聯(lián)系不緊密過于原則缺乏系統(tǒng)性要求對于如何確保藥品生產(chǎn)持續(xù)穩(wěn)定考慮不足對于國際GMP的理解不夠無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低98版GMP不足之處63、中國GMP與國外GMP的差距無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低我國與WHO或歐美存在級別上的差異國際上要求動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，而我國實施靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)歐美新標(biāo)準(zhǔn)要求對層流操作臺的微粒進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控；灌裝間采用全層流或隔離操作箱我國用B級作為單向流/層流的標(biāo)準(zhǔn)98GMP還不如WHO92標(biāo)準(zhǔn)74、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展美國FDA在華設(shè)立辦事處提示我們，藥品監(jiān)管的國際化已然成為我國藥品監(jiān)管的現(xiàn)實需要與現(xiàn)實存在，滿足于自我認(rèn)可的封閉式監(jiān)管已落后于時代要求近些年來藥害事件接連的發(fā)生和藥品生產(chǎn)安全隱患都暴露出了我國現(xiàn)行藥品GMP已不能有效保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量GMP修訂的必要性我國藥品生產(chǎn)安全現(xiàn)狀184、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展2隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化的推進(jìn)，藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也必然會日趨全球統(tǒng)一，藥品GMP也不例外4提升GMP標(biāo)準(zhǔn)有助于提升我國制藥行業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平，是改變我國制藥行業(yè)落后面貌的一個切入點，有助于推動我國醫(yī)藥行業(yè)更快發(fā)展和長遠(yuǎn)發(fā)展3加入國際藥品監(jiān)管組織也需要我們提升GMP標(biāo)準(zhǔn)GMP修訂的必要性94、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展(1)邵明立局長:把建立最嚴(yán)格的質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全整治的基礎(chǔ)性、戰(zhàn)略性工程(2)力求貫徹科學(xué)監(jiān)管理念(3)注意把握

在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依在先進(jìn)性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴(yán)密在經(jīng)濟(jì)上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益GMP修訂的指導(dǎo)思想104、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展盡量到達(dá)國際標(biāo)準(zhǔn)滿足我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的現(xiàn)實需要適應(yīng)國家藥品開展戰(zhàn)略提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的國際競爭力確保公眾用藥平安結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)責(zé)權(quán)清楚概念定義清晰語言平實易懂注重科學(xué)性強調(diào)指導(dǎo)性GMP修訂的原那么114、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展GMP修訂采取的具體措施124、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展注重法規(guī)的協(xié)調(diào)匹配如GMP與?藥品注冊管理方法?、?藥品召回管理方法?、藥典、血漿檢疫期管理規(guī)定等的協(xié)調(diào)匹配吸納國際標(biāo)準(zhǔn)原那么是確保藥品生產(chǎn)平安國際先進(jìn)GMP標(biāo)準(zhǔn)中，凡不采納將危及藥品生產(chǎn)平安的，就予以采納，否那么，就依國情決定是否采納或采納時加以變通GMP修訂采取的具體措施134、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展2005年國內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)比照調(diào)研回憶了我國實施GMP的情況詳細(xì)闡述了世界主要國家和國際組織的GMP現(xiàn)狀與特點對我國GMP修訂的指導(dǎo)思想、參照體系、GMP的框架和具體內(nèi)容提出了建議GMP修訂的準(zhǔn)備144、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展日本歐盟美國FDAWHO參照體系的選擇法規(guī)體系與我國不同仿效歐盟與我國類似154、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體計算機(jī)系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣確認(rèn)與驗證參數(shù)放行藥用輔料擬定的新版GMP框架164、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展GMP根本要求五個附錄無菌藥品 生物制品 中藥制劑原料藥 血液制品〔新增〕修訂重點GMP根本要求、無菌藥品附錄三個附錄不修訂中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體主要修訂內(nèi)容17123454、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性強調(diào)了執(zhí)行GMP的根底是老實守信強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系重點細(xì)化了軟件要求，彌補了98版GMP的缺乏強化了文件管理，增大了違規(guī)難度新版GMP主要特點186789104、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展繼承了98版GMP，吸納了當(dāng)前監(jiān)管經(jīng)驗突出了GMP把握的根本原那么，注重科學(xué)評估復(fù)雜多變的情況吸納了國際GMP先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)，同時兼顧國情引入或明確了一些概念新版GMP主要特點194、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展既表達(dá)了我國藥品生產(chǎn)特色與監(jiān)管特色，也到達(dá)了目前國際水準(zhǔn)

在高度上與國際通行的GMP水準(zhǔn)相當(dāng)大致相當(dāng)于WHO和歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn)在廣度上滿足了當(dāng)前我國監(jiān)管需要能夠反映我國對化學(xué)藥品、生物制品、血液制品、中藥制劑、原料藥等藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平204、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展12345新版GMP的影響評估能夠滿足藥品生產(chǎn)平安的現(xiàn)實需要能夠滿足藥品出口國際認(rèn)可的需要有利于參加PIC/S等國際組織無菌藥品生產(chǎn)涉及硬件改造

非無菌藥品生產(chǎn)根本不涉及硬件改造214、中國GMP修訂的思路和進(jìn)展新版GMP修訂進(jìn)展情況2006.92021.?正式啟動正式頒布第二次征求意見第一次征求意見225、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的質(zhì)量管理體系質(zhì)量風(fēng)險管理持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)改進(jìn)與無菌藥品相關(guān)的新要求實施GMP應(yīng)基于科學(xué)和風(fēng)險235、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品適用于預(yù)定用途符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險污染交叉污染混淆和過失245、新版GMP新理念介紹質(zhì)量管理體系質(zhì)量責(zé)任明確具體企業(yè)負(fù)責(zé)人生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量管理的要求全面細(xì)與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將平安性、有效性和質(zhì)量可控的監(jiān)管要求貫徹始終255、新版GMP新理念介紹質(zhì)量風(fēng)險管理定義在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品質(zhì)量風(fēng)險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質(zhì)量風(fēng)險管理的原那么應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，評估應(yīng)與最終保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)質(zhì)量風(fēng)險管理過程的深入程度、形式和文件，應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)265、新版GMP新理念介紹27可能性高中低風(fēng)險嚴(yán)重性風(fēng)險=可能性x

嚴(yán)重性5、新版GMP新理念介紹風(fēng)險要素28風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性風(fēng)險=可能性X嚴(yán)重性R=PXS低可檢測性高風(fēng)險高可檢測性低風(fēng)險5、新版GMP新理念介紹295、新版GMP新理念介紹啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評估風(fēng)險減小風(fēng)險接受質(zhì)量風(fēng)險過程結(jié)果/輸出審核事件風(fēng)險溝通風(fēng)險管理工具

風(fēng)險評估

風(fēng)險控制

風(fēng)險審核不可接受典型質(zhì)量風(fēng)險管理程序圖305、新版GMP新理念介紹

開發(fā)生產(chǎn)發(fā)運患者好的風(fēng)險管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量識別并控制潛在的質(zhì)量問題風(fēng)險評估風(fēng)險控制通過:質(zhì)量風(fēng)險管理315、新版GMP新理念介紹質(zhì)量風(fēng)險管理風(fēng)險管理的方法根本風(fēng)險管理簡易方法〔流程圖，檢查表等〕失敗模式和影響分析〔FMEA：FailureModeEffectsAnalysis〕失敗模式、影響及危害性分析〔FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis〕故障樹形圖分析〔FTA：FaultTreeAnalysis〕危害分析和關(guān)鍵控制點〔HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints〕危害的可操作性分析〔HAZOP：HazardOperabilityAnalysis〕根底危害分析〔PHA：PreliminaryHazardAnalysis〕風(fēng)險排序和過濾輔助統(tǒng)計工具325、新版GMP新理念介紹質(zhì)量風(fēng)險管理風(fēng)險管理的方法根本的簡化風(fēng)險管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖〔又稱魚骨圖〕335、新版GMP新理念介紹質(zhì)量風(fēng)險管理風(fēng)險管理的方法失敗模式和影響分析評估工藝可能的失敗模式及其對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能可能的影響總結(jié)主要的失敗模式導(dǎo)致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式，就可以用降低風(fēng)險來消除、降低或控制潛在的失敗FMEA模式依賴于對產(chǎn)品和工藝的理解345、新版GMP新理念介紹質(zhì)量風(fēng)險管理風(fēng)險管理的方法失敗模式和影響分析可能的應(yīng)用領(lǐng)域可以用FMEA將風(fēng)險按優(yōu)先次序進(jìn)行排序，并用它監(jiān)督風(fēng)險控制活動的有效性FMEA可用于設(shè)備和設(shè)施，也可用于分析生產(chǎn)操作及其對產(chǎn)品和工藝的影響 -能識別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié)/操作 -FMEA的輸出/結(jié)果可作一個根底，指導(dǎo)設(shè)計、進(jìn)一步分析或資源的調(diào)配355、新版GMP新理念介紹持續(xù)穩(wěn)定目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其及生產(chǎn)商產(chǎn)品處方和工藝生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程檢驗方法確定是否持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析趨勢分析對變更、偏差、超標(biāo)結(jié)果的處理365、新版GMP新理念介紹確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略產(chǎn)品質(zhì)量與一致性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性實施GMP（適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和檢驗方法、原料檢驗、中控檢測、穩(wěn)定性考察等）參考ICHQ6A375、新版GMP新理念介紹偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗操作規(guī)程確認(rèn)和驗證方案穩(wěn)定性考察方案等385、新版GMP新理念介紹偏差處理常見方法根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險分類管理輕微偏差重大偏差進(jìn)行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預(yù)防措施395、新版GMP新理念介紹偏差處理偏差處理的流程405、新版GMP新理念介紹超標(biāo)結(jié)果處理調(diào)查儀器試液、對照品和標(biāo)準(zhǔn)品檢驗方法操作環(huán)境人員的操作取樣415、新版GMP新理念介紹持續(xù)改進(jìn)自檢產(chǎn)品質(zhì)量回憶分析糾正措施和預(yù)防措施企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)能增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝425、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關(guān)的新要求無菌藥品GMP管理的根本原那么潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計環(huán)境監(jiān)測無菌操作更衣無菌生產(chǎn)操作培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法435、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關(guān)的新要求無菌藥品GMP管理的根本原那么為降卑微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗445、新版GMP新理念介紹WHOGMP美國209E美國習(xí)慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)455、新版GMP新理念介紹潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)〔新版GMP〕A級區(qū) 高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺〔罩〕來維護(hù)該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為〔指導(dǎo)值〕。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)必須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級區(qū) 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級區(qū)所處的背景區(qū)域。C、D級區(qū) 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。465、新版GMP新理念介紹級別靜態(tài)動態(tài)空氣塵粒最大允許數(shù)/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)〔新版GMP〕各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)475、新版GMP新理念介紹潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)〔新版GMP〕級別浮游菌cfu/m3沉降碟(

90mm)cfu/4小時接觸碟(

55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)485、新版GMP新理念介紹MERCKMAS-100Millipore浮游菌采樣儀495、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關(guān)的新要求無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計最終目標(biāo)是批次中的每個產(chǎn)品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預(yù)或中斷都可能增加污染的風(fēng)險，用于無菌生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)限制人員對無菌過程干預(yù)的次數(shù)和復(fù)雜程度通常采用以下方法將人員與環(huán)境隔離限制人員接觸無菌物品使其完全離開〔操作〕環(huán)境上述方法結(jié)合使用無菌藥品各項生產(chǎn)操作所對應(yīng)的環(huán)境潔凈度等級應(yīng)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備綜合考慮后合理選擇505、新版GMP新理念介紹C級背景下的局部A級高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作例如〔新版GMP〕515、新版GMP新理念介紹非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作例如〔新版GMP〕B級背景下的A級處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝B級處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放C級灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過濾D級直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌525、新版GMP新理念介紹MMSCIP滅菌直接包材接觸部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”關(guān)鍵點操作者不能進(jìn)入Grade〞A〞區(qū)域。關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向例如535、新版GMP新理念介紹生產(chǎn)用隔離器545、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關(guān)的新要求環(huán)境監(jiān)測考慮以下方面潔凈度級別空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果風(fēng)險評估合理確定取樣點的位置污染風(fēng)險分析每個位置與工藝的關(guān)系對人流和物流有良好理解強調(diào)產(chǎn)品存在風(fēng)險的區(qū)域555、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關(guān)的新要求無菌操作更衣無菌生產(chǎn)操作當(dāng)無菌操