《流行病學(xué)》課件第三章 病因與病因推斷

前言識(shí)別和了解疾病的病因是流行病學(xué)研究的中心內(nèi)容之一。流行病學(xué)作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一門方法學(xué)科，它的研究方法以及邏輯思維方式在探討疾病病因與因果推斷方面有著非常獨(dú)到之處。

一、病因的定義二、病因模型三、因果聯(lián)接的形式第一節(jié)病因一、病因的定義

上帝或鬼神對(duì)人的懲罰陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)特異性病因?qū)W說(shuō)Koch法則單病因?qū)W說(shuō)多病因?qū)W說(shuō)（一）病因觀及其發(fā)展歷程

病因觀即人們對(duì)病因的總的看法和觀點(diǎn)。不同時(shí)期的人們由于認(rèn)識(shí)水平及科學(xué)發(fā)展水平不同，對(duì)病因的認(rèn)識(shí)也有著很大的差別，形成不同的病因觀。德國(guó)著名醫(yī)生、細(xì)菌學(xué)家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核菌1905年獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

RobertKoch(1852-1885）該病原體在每個(gè)病例均存在，在其他疾病的病人和健康人體中不存在；此病原體必須能夠被分離并生長(zhǎng)出純培養(yǎng)；將此病原體接種于易感動(dòng)物，應(yīng)當(dāng)引起此種特異疾病；由被接種的動(dòng)物能夠分離出此病原體并加以鑒定。

Koch法則LilienfeldAM（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)教授病因（causationofdisease）那些能使人群發(fā)病概率增加的因素，就可以認(rèn)為是疾病的病因，當(dāng)它們中的一個(gè)或多個(gè)不存在時(shí)，疾病頻率就會(huì)下降。（二）流行病學(xué)的病因定義在病因復(fù)雜或未明確病因時(shí)，流行病學(xué)中相關(guān)致病因素常被稱為危險(xiǎn)因素。

危險(xiǎn)因素（risk

factor）：流行病學(xué)對(duì)病因的認(rèn)識(shí)在疾病防控上的重要意義既然大多數(shù)疾病都是由多種因素導(dǎo)致的，針對(duì)這些因素中薄弱環(huán)節(jié)及關(guān)鍵環(huán)節(jié)采取措施就可能降低疾病發(fā)生的概率，而不必僅限于對(duì)具體的致病機(jī)制采取措施。比如，在霍亂弧菌被發(fā)現(xiàn)前30年，JohnSnow即提出采取改善飲水供應(yīng)措施以控制霍亂流行。（三）充分病因和必要病因充分病因(sufficientcause)：是指最低限度導(dǎo)致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件。即有該病因存在，必定導(dǎo)致疾病發(fā)生。必要病因(necessarycause)：是指某種疾病的發(fā)生必須具有的某種因素，這種因素缺乏，疾病就不可能發(fā)生。即有相應(yīng)疾病發(fā)生，以前必定有該病因存在。但是有該病因存在卻并不一定導(dǎo)致該病發(fā)生。充分和必要病因的局限性

傳染病的特定病原體常常是其必要病因卻不是充分病因。對(duì)于一般的慢性病，常常既找不到充分病因，又沒(méi)發(fā)現(xiàn)必要病因。流行病學(xué)的病因研究不可能也不需要追求充分病因，只要能發(fā)現(xiàn)其中的組分病因并采取有效措施，同樣可以降低疾病的發(fā)病概率。

二、病因模型

病因模型就是用簡(jiǎn)潔的概念關(guān)系圖來(lái)表達(dá)病因與疾病之間的關(guān)系。它能提供因果關(guān)系的思維框架及分析路徑。有代表性的病因模型有：（一）三角模型（二）輪狀模型（三）病因網(wǎng)模型疾病的發(fā)生是宿主、環(huán)境、病因三要素共同作用的結(jié)果。正常情況下，三者通過(guò)相互作用保持動(dòng)態(tài)平衡，人體呈健康狀態(tài)。一旦三者中的一個(gè)因素發(fā)生變化，且超過(guò)了該三角平衡所能維持的最高限度時(shí)，平衡即被破壞，人體將發(fā)生疾病。圖3-1流行病學(xué)三角（一）三角模型病因環(huán)境宿主（二）輪狀模型核心是宿主，其中的遺傳物質(zhì)有重要作用；外圍的輪子表示環(huán)境，包括生物、理化和社會(huì)環(huán)境。強(qiáng)調(diào)環(huán)境與機(jī)體的密切關(guān)系以遺傳為主的疾病，遺傳核可大些；與環(huán)境密切的疾病，外圍的環(huán)境則大些。圖3-2輪狀模型

生物環(huán)境遺傳內(nèi)核

社會(huì)環(huán)境

理化環(huán)境宿主（三）病因網(wǎng)模型病因鏈(chainofcausation)：疾病的發(fā)生往往是多種因素綜合作用的結(jié)果。這些因素之間可以相互聯(lián)系，相互作用，互為因果。按時(shí)間先后順序?qū)⑾嚓P(guān)病因連接起來(lái)就構(gòu)成一條病因鏈。病因網(wǎng)(webofcausation)：多個(gè)病因鏈交錯(cuò)連接起來(lái)就形成病因網(wǎng)。圖3-3糙皮病病因網(wǎng)模型玉米傳入貧困玉米單一種植冬藏食物量少質(zhì)差春末夏初食物匱乏玉米主食、偏食植物蛋白匱乏動(dòng)物蛋白少或無(wú)農(nóng)活增多戶外勞動(dòng)過(guò)度勞累尼克酸需求增加日曬增加局部摩擦糙皮病皮炎非食物（酒精中毒）其他營(yíng)養(yǎng)缺乏尼克酸、色氨酸缺乏糙皮病因果聯(lián)系的方式多因多果多種因素引起多種疾病的發(fā)生單因單果一種因素僅引起一種疾病的發(fā)生多因多果多種因素導(dǎo)致一種疾病的發(fā)生單因多果一種因素可以引起幾種疾病的發(fā)生三、因果聯(lián)接的形式第二節(jié)病因推斷一、病因推斷的研究方法二、統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)與因果關(guān)聯(lián)三、判斷因果關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)一、病因推斷的研究方法分析性研究收集證據(jù)，驗(yàn)證病因假設(shè)。描述性研究實(shí)驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)線索，建立病因假設(shè)。對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行病因推斷。因果關(guān)聯(lián)判定標(biāo)準(zhǔn)一、通過(guò)描述性研究發(fā)現(xiàn)線索，建立病因假設(shè)描述性研究是發(fā)現(xiàn)病因線索，提出病因假設(shè)的主要方法。常用的描述性研究有現(xiàn)況調(diào)查、生態(tài)學(xué)研究及歷史常規(guī)資料的分析等。通過(guò)描述性研究可以了解目標(biāo)群體中疾病三間分布，通過(guò)比較分析，結(jié)合可能利用的臨床資料和一些背景資料，發(fā)現(xiàn)疾病分布的規(guī)律性，再由此應(yīng)用Mill準(zhǔn)則等邏輯推理方法，提出一些新的病因線索或假設(shè)。

Mill準(zhǔn)則（Millcannon）

求同法求異法共變法類推法排除法（一）求同法（methodofagreement）

指在發(fā)生相同事件的不同人群中尋找他們的相同點(diǎn)，這個(gè)相同點(diǎn)就很可能是該病的病因。例如在1988年上海甲型肝炎流行中，許多年齡、性別、職業(yè)、飲用水水源都不完全相同的病人，都有一個(gè)共同特點(diǎn)，即生食毛蚶，提示生食毛蚶可能是甲肝病毒感染的危險(xiǎn)因素。（二）求異法（methodofdifference）指在某事件發(fā)生情況不同的人群中尋找他們的不同點(diǎn)。如果某病的發(fā)病率在A人群顯著高于在B人群，在A人群中有某因素，在B人群沒(méi)有該因素，則該因素很可能是該病的病因。如乙肝病毒感染者的肝癌發(fā)病率顯著高于非乙肝病毒感染者，說(shuō)明乙肝病毒感染可能是肝癌的病因。（三）共變法（methodofconcomitantvariation）當(dāng)某個(gè)因素出現(xiàn)的頻度或強(qiáng)度發(fā)生變化時(shí)，該病發(fā)生的頻率與強(qiáng)度也變化，則該因素很可能是該病的病因。如Doll和Hill在對(duì)吸煙和肺癌的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，隨著吸煙劑量的增加，肺癌的死亡率升高，提示吸煙可能為肺癌的病因。（四）類推法（methodofanalogy）當(dāng)一種疾病的分布與另外一種病因已清楚的疾病的分布相似時(shí)，則這兩種病可能有共同的病因。如河北省1963年流行的“不明熱”被判斷為鉤端螺旋體病，就是根據(jù)兩者有共同分布特點(diǎn)而做出的病因假設(shè)。（五）排除法（methodofexclusion）又稱為“剩余法”，如果一種疾病有多種可疑的病因，而其中多種已被排除，僅余一種可能時(shí)，則此因素是該病的病因的可能性就大大增加。這種方法適用于危險(xiǎn)因素較少而且已知的疾病，即除了已知的危險(xiǎn)因素外很少有特例。例如，在1988年甲肝暴發(fā)的例子中，已知甲型肝炎是經(jīng)飲水和食物傳播為主的腸道傳染病，所以在排除了飲水污染和其他共同的飲食因素后，只有生食毛蚶沒(méi)有被排除，因此它就可能是病因了。（二）通過(guò)分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究收集證據(jù)，驗(yàn)證病因假設(shè)在描述性研究的基礎(chǔ)上，可以用分析性研究進(jìn)一步探索和檢驗(yàn)病因假設(shè)。分析性研究常用的研究方法有兩種：病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究。用病例對(duì)照研究的方法可以初步檢驗(yàn)病因假設(shè)。隊(duì)列研究可以進(jìn)一步檢驗(yàn)病因假設(shè)。在分析性研究的基礎(chǔ)上，可以采用實(shí)驗(yàn)性研究進(jìn)一步驗(yàn)證病因假設(shè)。實(shí)驗(yàn)性研究因?yàn)榭梢栽O(shè)立嚴(yán)格意義上的對(duì)照組、隨機(jī)化分組、人為地施加干預(yù)措施，前瞻性地觀察結(jié)果，其控制干擾因素的能力更強(qiáng)，因此驗(yàn)證病因假設(shè)的論證強(qiáng)度更高。常用的實(shí)驗(yàn)性研究方法有臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)和社區(qū)試驗(yàn)，其中隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)對(duì)因果關(guān)系的論證強(qiáng)度最高。表3-1不同研究方法的因果關(guān)系論證強(qiáng)度研究類型論證強(qiáng)度

現(xiàn)場(chǎng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)強(qiáng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)強(qiáng)隊(duì)列研究次強(qiáng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中病例對(duì)照研究中現(xiàn)況研究弱生態(tài)學(xué)研究弱病例報(bào)告弱（三）對(duì)比因果關(guān)聯(lián)判定標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行病因推斷

根據(jù)上述各種研究結(jié)果，對(duì)比因果關(guān)聯(lián)的判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)病因是否成立進(jìn)行綜合性的邏輯判斷，即完成了病因推斷的整個(gè)過(guò)程。三、統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)與因果關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)虛假關(guān)聯(lián)（選擇偏倚、測(cè)量偏倚）統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)間接關(guān)聯(lián)（混雜偏倚）機(jī)遇關(guān)聯(lián)因果關(guān)聯(lián)（需進(jìn)行病因推斷）圖3-5因果關(guān)聯(lián)的推論步驟（一）統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)是判定因果關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)和前提。做統(tǒng)計(jì)學(xué)的假設(shè)檢驗(yàn)可排除由隨機(jī)抽樣誤差導(dǎo)致的偶然關(guān)聯(lián)。當(dāng)經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)達(dá)到顯著性水平后，可認(rèn)為暴露因素與疾病間有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。但是有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)時(shí)還有三種可能，即：虛假的聯(lián)系、間接的聯(lián)系及因果關(guān)聯(lián)。在判斷是否因果聯(lián)系前必須排除虛假的聯(lián)系及間接的聯(lián)系的可能，然后進(jìn)行病因推導(dǎo)。（二）虛假聯(lián)系虛假聯(lián)系（spuriousassociation）是由于研究過(guò)程中產(chǎn)生的偏倚（bias）導(dǎo)致本來(lái)沒(méi)有聯(lián)系的某個(gè)因素和疾病之間表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系。如研究對(duì)象選擇不當(dāng)、測(cè)量方法有錯(cuò)誤、研究的設(shè)計(jì)存在問(wèn)題都可導(dǎo)致虛假的聯(lián)系。

（三）間接聯(lián)系間接聯(lián)系（indirectassociation）也叫繼發(fā)聯(lián)系。當(dāng)兩種疾?。ɑ蚴录┍旧聿淮嬖诼?lián)系，但是它們都與某因素有聯(lián)系，導(dǎo)致這兩種疾病存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的聯(lián)系，但是這兩種疾病（或事件）的聯(lián)系是間接的聯(lián)系。

例如，白發(fā)與年齡有關(guān)，腫瘤的患病率也隨年齡而增加，但是事實(shí)上白發(fā)并不是腫瘤的病因。這種間接聯(lián)系的出現(xiàn)，是因?yàn)槟挲g與兩種疾病都有關(guān)，它是一個(gè)混雜因素。（四）因果關(guān)聯(lián)排除了虛假的聯(lián)系和間接的聯(lián)系之后，兩事件間的聯(lián)系才有可能是因果關(guān)聯(lián)(causalassociation)。因果聯(lián)系還要滿足一些其它條件，例如原因一定要發(fā)生在結(jié)果之前，兩者要空間上相伴隨等?？傊?，還需要根據(jù)因果關(guān)聯(lián)的判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行因果關(guān)系的推斷。三、判斷因果關(guān)聯(lián)的標(biāo)準(zhǔn)（一）關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序（temporalityofassociation）“因”一定要在“果”之前，即接觸致病因素在前，疾病發(fā)生在后，此條件在判定病因中是必需的。對(duì)于慢性病，“因”與“果”之間還要有一定的時(shí)間間隔。（二）關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度(strengthofassociation)流行病學(xué)中評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)主要有相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和比值比（OR）。某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（RR或OR值）越大，說(shuō)明該因素與該病存在因果聯(lián)系的可能性越大，而存在虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系的可能性越小。（三）關(guān)聯(lián)的一致性(consistencyofassociation)多次研究得到同樣結(jié)果叫一致性或可重復(fù)性。例如同一暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)，在不同時(shí)間、不同地區(qū)以及不同的人群中由不同的研究者獲得同樣的或類似的結(jié)果，則說(shuō)明該關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性好，更支持其為因果聯(lián)系的可能。（四）關(guān)聯(lián)的特異性(specificityofassociation)指病因與疾病有嚴(yán)格的對(duì)應(yīng)關(guān)系，某因素只引起某種特定的疾病，某種疾病只能由某個(gè)因素引起。特異性在傳染病中比較常見(jiàn)，但是對(duì)于多病因的非傳染性疾病，則是非必須的條件之一。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)關(guān)聯(lián)具有特異性時(shí)，可加強(qiáng)病因推斷的說(shuō)服力；但是當(dāng)不存在特異性時(shí)，也不能因此排除因果關(guān)聯(lián)的可能性。

（五）劑量反應(yīng)關(guān)系(dose-responserelationship)

隨著某因素暴露劑量增高（或減低）或時(shí)間延長(zhǎng)（或縮短）而聯(lián)系強(qiáng)度（或者人群某病發(fā)病率、患病率）也隨之升高（或降低），叫做有劑量反應(yīng)關(guān)系。在無(wú)偏倚的研究中發(fā)現(xiàn)明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，則強(qiáng)有力地支持因果聯(lián)系。(六)關(guān)聯(lián)的合理性（biologicplausibil