藥物冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用和其影響因素課件

內(nèi)容提要冷凍干燥技術(shù)的歷史，概念冷凍干燥技術(shù)在藥物制劑中的作用影響凍干制劑質(zhì)量的因素結(jié)論及其發(fā)展方向

冷凍干燥技術(shù)的歷史

1911年，隨著真空泵和制冷劑的出現(xiàn)，有人將其兩者結(jié)合，用于生物脫水，初次提出了冷凍干燥技術(shù)的概念。

1919年，Shackell試驗(yàn)用此法保存細(xì)菌、病毒和血清，取得了理想的效果，此法得到實(shí)際的了應(yīng)用，第二次世界大戰(zhàn)期間，需要大量的人體血漿和抗生素，開(kāi)始出現(xiàn)了大型的凍干設(shè)備，以解決藥品的穩(wěn)定性及運(yùn)輸問(wèn)題。

從此，凍干技術(shù)迅速興起!!!冷凍干燥法的定義是什么？

冷凍干燥（freezedryinglyophilization）

是指先將濕物料凍結(jié)到其晶點(diǎn)溫度以下，使水分變成固態(tài)的冰，在低溫減壓條件下利用水的升華性能，使物料低溫脫水而達(dá)到干燥目的的一種干燥方法。因?yàn)槔蒙A達(dá)到去水的目的，因此又稱(chēng)為升華干燥（sublimation）。處方因素（主要因素）冷凍干燥過(guò)程凍干品復(fù)水化過(guò)程貯存條件影響凍干制品質(zhì)量的因素因素處方組成的影響（主要為凍干保護(hù)劑）凍干保護(hù)劑種類(lèi)代表藥物糖類(lèi)單糖（葡萄糖），多糖（海藻糖），寡糖糖醇類(lèi)甘露醇，山梨醇等氨基酸賴(lài)氨酸，甘氨酸表面活性劑聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇蛋白質(zhì)血清白蛋白多種保護(hù)劑合用果聚糖或羥乙基淀粉與葡萄糖合用凍干保護(hù)劑：糖類(lèi)常用的有海藻糖、麥芽糖、乳糖。若在凍干前分別在脂質(zhì)體的內(nèi)、外水相中加入，則凍干品復(fù)水后藥物的保留率較高。

二糖單糖二糖寡聚糖以葡萄糖為例，葡萄糖在脂質(zhì)體凍干中是一種較好的保護(hù)劑，但若單獨(dú)使用，凍干產(chǎn)品的藥物滲漏往往比較嚴(yán)重。

單糖單用時(shí)會(huì)引起一定程度的脂質(zhì)體聚集和融合。所以一般都會(huì)選擇與其他保護(hù)劑合用。寡聚糖以下為常見(jiàn)的糖類(lèi)代表保護(hù)劑:凍干保護(hù)劑：醇類(lèi)研究表明：山梨醇對(duì)脂質(zhì)體的凍干保護(hù)作用，但比二糖差，凍干品均有明顯的聚集現(xiàn)象。所以單獨(dú)用時(shí)，需謹(jǐn)慎。研究表明：甘露醇為保護(hù)劑時(shí)，凍干效果較好，且甘露醇用量越大，凍干后的再分散性越好；而合用甘氨酸可有效縮短凍干時(shí)間，制劑的外觀和重分散性能均保持完好。甘露醇山梨醇PVPPVP是一種多聚體,它對(duì)生物體或生物大分子具有非特異性保護(hù)作用;同時(shí)它也是一種非滲透性保護(hù)劑,在細(xì)胞凍干保存中常與糖類(lèi)一起,主要通過(guò)與糖類(lèi)間的氫鍵作用和改變糖類(lèi)的玻璃化溫度發(fā)揮作用,不同濃度和不同分子量的PVP的作用不一樣。聚乙烯醇PVA聚乙烯吡咯酮

PVA是在凍干中常用的一種穩(wěn)定劑。它可以使納米粒子的粒徑和多分散系數(shù)在凍干前后不發(fā)生變化。PVA的分子碎片可以與納米粒子表面結(jié)合，且在多次洗滌中也很難脫落，而這些包裹在粒子表面的聚合物層既可以穩(wěn)定納米粒，又可以提高后者在冷凍過(guò)程中的穩(wěn)定性。凍干保護(hù)劑：表面活性劑類(lèi)氨基酸做保護(hù)劑對(duì)凍干技術(shù)的影響非糖物質(zhì)做保護(hù)劑

氨基酸可以作為凍干制劑的保護(hù)劑。與海藻糖相似，使用后能阻止脂質(zhì)體聚集和藥物的滲漏。最重要的是：以非糖類(lèi)物質(zhì)作為凍干保護(hù)劑，將為糖尿病患者使用此類(lèi)制劑提供可能。常用的氨基酸類(lèi)蛋白質(zhì)保護(hù)劑有脯氨酸、色氨酸、谷氨酸鈉、精氨酸、肌氨酸、苯丙氨酸等。氨基酸冷凍干燥過(guò)程的影響預(yù)凍時(shí)間干燥條件凍結(jié)方法和速率冷凍干燥過(guò)程的影響預(yù)凍時(shí)間干燥條件凍結(jié)方法和速率

預(yù)凍時(shí)間對(duì)脂質(zhì)體穩(wěn)定性的影響與預(yù)凍溫度有關(guān)。在－20～0℃間預(yù)凍時(shí)，藥物滲漏隨預(yù)凍時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，但在－45℃預(yù)凍時(shí)，藥物的滲漏幾乎不隨時(shí)間而改變。初步干燥過(guò)程中的溫度和壓力對(duì)復(fù)水后脂質(zhì)體的粒徑分布和藥物保留率有較大影響。凍干條件不同，所得凍干品的含水量、密度、總表面積及物理形態(tài)等性質(zhì)也不同。不同凍結(jié)方法產(chǎn)生不同效果。預(yù)凍溫度低，冰核形成快，冰晶小，比表面積大，聚集減少。反之，較高預(yù)凍溫度下，較長(zhǎng)的凍結(jié)過(guò)程，冰晶生長(zhǎng)變大，容易聚集。脂質(zhì)體的性質(zhì)膜材組成

脂質(zhì)體荷電性質(zhì)脂質(zhì)體粒徑影響凍干制劑的因素

凍干品復(fù)水化過(guò)程

凍干品復(fù)水化時(shí)，大量的水透過(guò)脂質(zhì)雙層，可引起藥物的滲漏。凍干脂質(zhì)體復(fù)水化時(shí)，振動(dòng)或攪拌的強(qiáng)度、溶媒種類(lèi)等也可影響水化脂質(zhì)體的粒徑及藥物保留率通過(guò)優(yōu)化復(fù)水化條件可改善水化脂質(zhì)體的粒徑和包封率。貯存條件的影響

在貯存已凍干樣品時(shí)，相對(duì)濕度是影響其吸濕性和其它理化性質(zhì)的重要因素。當(dāng)相對(duì)濕度較低時(shí)，已凍干樣品的穩(wěn)定性會(huì)較好。貯存溫度對(duì)已凍干樣品的穩(wěn)定性也有重要影響。部分參考文獻(xiàn)[1]陳永法,龔明濤,張鈞壽等.紫杉醇凍干納米乳的制備及理化性質(zhì)[J].中國(guó)天然藥物,2005,3(4):235-237.[2]VncourtV,NguyenL,ChaumeilJC,etal.Freeze-dryingofATPentrappedinonic,lowlipidliposomes[J].Cryobiology2010,60(3):262-270.[3]任迪峰,毛志懷,和麗.真空冷凍干燥在中草藥加工中的應(yīng)用[J].中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),2001,6(6):38-39.[4]姚靜,張自強(qiáng).藥物凍干制劑技術(shù)的設(shè)計(jì)及應(yīng)用[M].北京中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2007,2(3)12.[5]ReinerV,GiarratanaN.MontiNC,etal.Rapidfilm:Aninnovativeharmaceuticalformdesignedtoimprovepatientcompliance[J].Intharm,2010,393(1/2):55-60.[6]RahmanZ,ZidanAS,KhanMA.RisperidonesoliddispersionfororallydisiNtegratingtablet:Itsformulationdesignandnon-destructivemethodsofevaluaion[J].IntJPharm,2010,400(1/2):49-58.[7]PatilVV,DandekarPP,PatravaleVB,etal.Freezedrying:potentialforpowderednanoparticulateproduct[J].DryingTechnol,2010,28(50):624-635.[8]史偉勤.新一代實(shí)驗(yàn)型真