細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤正常細(xì)胞癌細(xì)胞腫瘤？基因?qū)W說1902年Boveri提出:癌細(xì)胞起源于一個染色體含量不平衡得細(xì)胞Genetheory基因?qū)W說1928年Bauer系統(tǒng)地提出:正常細(xì)胞基因突變引起癌變Genetheory致癌因素DNA結(jié)構(gòu)改變（突變）細(xì)胞癌變依據(jù)癌細(xì)胞有染色體畸變和異常許多化學(xué)致癌物可損傷DNA物理因素可損傷DNA致癌變多數(shù)化學(xué)致癌物為致突變劑許多惡性腫瘤為單克隆起源基因?qū)W說Genetheory基因外學(xué)說Epigenetictheory致癌因素基因表達(dá)調(diào)控失常異常表型（癌變）認(rèn)為基因調(diào)控失常致細(xì)胞癌變*表現(xiàn)型癌變基因外學(xué)說Epigenetictheory突變與癌變不一樣一些惡性腫瘤可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞癌變就是一個反分化過程蛙腎癌細(xì)胞核移入去核正常蛙卵可得到正常蝌蚪依據(jù)啟動子表觀遺傳學(xué)修飾/基因調(diào)控主要類型:TW03-EBV:EBNA1(+)butLMP1(-)甲基化methylation乙酰基化acetylation微小RNA作用Theputative3p21TSGBLUisepigeneticallyregulatedinNPC、ExpressionofBLUDetectedbyRTPCRPromotermethylationExaminedbyMSP、TumorsuppressorBLUinhibitsclonogenicgrowthbydownregulatingJNKZhangetal、,2012癌基因-抑癌基因?qū)W說HuebnerandTodaro(1969)提出癌基因?qū)W說細(xì)胞癌基因抑癌基因激活失活細(xì)胞癌變大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點協(xié)同統(tǒng)一學(xué)說理化性致癌物病毒性致癌物癌基因激活抑癌基因失活細(xì)胞癌變Toetal、,2004鼻咽癌發(fā)病得分子模型II、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤正常細(xì)胞主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白效應(yīng)器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM、PKPKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞質(zhì)受體(TF)NORas途徑P、TF生理效應(yīng)激素等生長因子細(xì)胞因子甾激素細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)得基本成份細(xì)胞外因子細(xì)胞膜受體聯(lián)結(jié)蛋白G蛋白細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)得基本成份效應(yīng)分子第二信使得下游分子第二信使分子生長因子以刺激細(xì)胞生長為特征得多肽受體都具有酪氨酸激酶活性特異性:每一種生長因子都有與之對應(yīng)得受體多義性:與受體結(jié)合后能激多種不同得轉(zhuǎn)導(dǎo)通路家族性:交叉性細(xì)胞外因子細(xì)胞因子最主要得家族有白介素,血細(xì)胞刺激因子,干擾素、受體不具有激酶活性腫瘤壞死因子TNFRI,p55TNFRII,p75細(xì)胞外因子激素,神經(jīng)遞質(zhì)其她分子細(xì)胞外因子細(xì)胞膜受體G蛋白偶聯(lián)受體與G蛋白偶聯(lián),從而觸發(fā)胞內(nèi)信使系統(tǒng)配體與受體結(jié)合暴露結(jié)合位點結(jié)合G蛋白G蛋白與GTP形成Ga-GTP復(fù)合物胞內(nèi)效應(yīng)器跨膜區(qū)為7次跨膜得a螺旋結(jié)構(gòu)酪氨酸激酶受體蛋白酪氨酸激酶聯(lián)系得受體細(xì)胞因子受體粘附因子受體細(xì)胞膜受體聯(lián)結(jié)蛋白SH2domainSH3domainDeathdomain含有特殊結(jié)構(gòu),不同功能得蛋白質(zhì)形成復(fù)合體特異性結(jié)合酪氨酸識別和結(jié)合脯氨酸富集區(qū)PH區(qū)從Pleckstrin蛋白結(jié)構(gòu)G蛋白功能,PIP2G蛋白G蛋白就是指能結(jié)合GTP或GDP,并具有內(nèi)在GTP酶活性得蛋白質(zhì)。G蛋白分類包括Ras家族等GGDP異三聚體G蛋白小分子G蛋白G

GDP

G蛋白家族等G

GDPG

GTPGi

GTPGs

GTPGq

GTPG12

GTP抑制AC活性激活A(yù)C活性活化PLC?激活RhoG-Protein活性得調(diào)控GTPinactivationactivationG蛋白效應(yīng)蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATP環(huán)化為cAMP第二信使磷脂酶C:phospholipaseC水解膜磷脂產(chǎn)生第二信使甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3)第二信使分子環(huán)核苷酸肌醇磷脂衍生物Ca2+及鈣調(diào)蛋白ATPcAMPACPKA{III增殖,轉(zhuǎn)化生長抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC第二信使得下游分子主要為蛋白激酶:如PKA,PKC,TPK,MAPK,JAK功能:ProteinProtein-PNTPNDP效應(yīng)底物分子構(gòu)象改變,活化/抑制其她激酶,代謝酶,轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)幾條主要得信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路環(huán)核苷酸類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由受體,G蛋白,腺苷酸環(huán)化酶等組成G蛋白腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP磷酸肌醇信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)鈣和鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)側(cè)鏈帶有Ca++結(jié)合部位活化得CaM可激活多種酶PIP2PLCIP3DAGCa++釋放PKCPI-3-K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑ThedifferentisoformsoftheClassIPI3Ksareactivatedbydifferentreceptors,tyrosinekinase,antigen,andintegrinreceptorsfortheClassIAfamily,andGproteincouplereceptors(GPCR)fortheClassIBfamily、ThePI3KsphosphorylatethePIP2lipidtogeneratethesecondmessenger,PIP3,whichisinvolvedinthesignaltransductiondrivingseveralcellprocesses、酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)受體型TPK介導(dǎo)得CST途徑TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶蛋白磷酸化靶基因轉(zhuǎn)錄PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受體TPK途徑非受體型:JAK激酶

致癌物致癌與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)理化性致癌物DNA損傷基因突變細(xì)胞癌變直接作用腫瘤形成致癌物致癌與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)致癌物DNA損傷非DNA損傷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活基因表達(dá)改變DNA復(fù)制保真度降低遺傳不穩(wěn)定基因突變形成輻射、化學(xué)性DNA損傷劑rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK轉(zhuǎn)錄因子癌細(xì)胞增殖與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcrasrafmos生長因子TPK靶基因轉(zhuǎn)錄-Grb2-SosRasRafMAPK血小板源生長因子PDGF表達(dá)過度PDGF由A,B兩條多肽組成得二聚體B鏈與癌基因v-sis具有93%得同源性腫瘤細(xì)胞大量產(chǎn)生PDGF,表達(dá)其受體,導(dǎo)致惡性增殖

生長因子表達(dá)異常癌細(xì)胞增殖與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常

生長因子表達(dá)異常Int-2表達(dá)成纖維細(xì)胞生長因子癌基因INT-2編碼成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)相關(guān)多肽FGF大量產(chǎn)生具有癌蛋白得細(xì)胞效應(yīng)人神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、纖維肉瘤等腫瘤sis異常表達(dá)

生長因子表達(dá)異常生長因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長轉(zhuǎn)錄因子磷酸化

生長因子受體類表達(dá)erb-B表達(dá)變異型得EGF受體生長因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶基因轉(zhuǎn)錄腫瘤失控性生長轉(zhuǎn)錄因子磷酸化

生長因子受體類表達(dá)異常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤過度表達(dá)EGF受體卵巢癌過度表